CN105311638A - 一种载药前体囊泡及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种载药前体囊泡及其制备方法和应用。所述的载药前体囊泡是由非离子表面活性剂、胆固醇、聚乙二醇维生素E琥珀酸酯、难溶性药物、有机溶剂及水按一定比例组成。所述的载药前体囊泡可经分散介质的水化形成囊泡分散液,以用于制备注射液、口服液、滴眼液或外用涂抹液;也可直接进行冻干处理,制成冻干制剂;或者,先经分散介质的水化形成囊泡分散液,然后加入冻干保护剂,再进行冻干处理,制成冻干制剂。实验表明:本发明提供的载药前体囊泡,在水化后可形成均匀、单分散的囊泡,具有良好的稳定性,可显著促进难溶性药物的口服吸收和提高生物利用度,并具有明显的缓释作用和适合规模化生产等有益效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种载药前体囊泡及其制备方法和应用,属于药物制剂技术领域。
背景技术
全球每年有40%的有效化合物由于溶解性差不能作为药品上市,650亿美元的药物因生物利用度低而造成治疗费用与疗效比例的严重失调,因此,如何促进难溶性药物的口服吸收,提高其生物利用度,是亟待解决的重要课题。
纳米递药系统作为药物载体在提高药物口服生物利用度方面发挥了巨大的作用,其中囊泡(Niosome)以其能克服脂质体化学稳定性差、成本高等缺点得到了关注。囊泡是由非离子表面活性剂在水溶液中自组装成的具有类脂质体闭合双层结构的一种分子聚集形式,囊泡的中空亲水区域能够包封水溶性药物,壳层疏水区域可以包载疏水性药物。作为药物载体,囊泡具有类似脂质体的诸多优点,如良好的载药性能、缓释性、可修饰性、生物可降解及生物相容性,能够提高药物的稳定性和生物利用度等。与脂质体不同的是,囊泡具有更好的化学稳定性,不易水解和氧化,口服给药不会受到胆汁盐和磷脂酶的影响,灭菌方便,制备过程无须低温通氮操作,因此更适合于工业生产。
根据形成后其分散状态的不同,囊泡又分为囊泡分散液和前体囊泡(Proniosome,简称PN),前者是囊泡结构的纳米粒子分散在水性介质时形成的液体状态,后者是囊泡未分散或未经完全分散时的状态,呈现固体(颗粒状)或半固体(凝胶状)状。颗粒状囊泡临用前需分散,凝胶状大多用于经透皮吸收或黏膜吸收给药。由于囊泡分散液存在运输不便,在贮存过程中容易发生聚集、融合、药物泄露及水解等缺陷,因此,研究将其制成前体囊泡,已成为一项新的药物载体研究重要课题。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题,本发明的目的是提供一种载药能力优良和物理稳定性好的载药前体囊泡及其制备方法和其在药物制剂领域中的应用,以解决难溶性药物的口服吸收难和生物利用度低的难题。
为实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
一种载药前体囊泡,由如下组分按如下质量百分比组成:
上述各组分的质量百分比之和为100%。
所述的非离子表面活性剂优选为司盘或吐温中的至少一种。
本发明中所述的难溶性药物是指在水中的溶解度低于1mg/mL的药物,可以为抗肿瘤药、抗生素、抗真菌药、抗病毒药、抗感染药、抗炎药、解酸剂、抗肾上腺素能药、抗胆碱能药、抗凝药、解酒药、抗过敏药、镇痛药、抗心律不齐药、抗霉菌药、抗精神病药、止痒剂、抗抑郁药、抗高血压药、麻醉剂、抗糖尿病药、抗激素剂、激素类、脂质代谢病症药物、免疫系统病症药物、代谢病症药物或血液疾病药物中的任意一种难溶性药物。
所述的抗肿瘤药可以为多烯紫杉醇、紫杉醇等难溶性抗肿瘤药物。
所述的有机溶剂优选为无水乙醇或乙酸乙酯。
一种制备本发明所述的载药前体囊泡的方法,包括如下步骤:
a)将非离子表面活性剂或非离子表面活性剂和胆固醇、及难溶性药物按比例加入有机溶剂中,在密闭下搅拌加热至固体溶解,得到油相体系,保温待用;
b)将聚乙二醇维生素E琥珀酸酯按比例加入水中,在搅拌下加热至固体溶解,得到水相体系,保温待用;
c)将制备的水相体系加入油相体系中,保温3~5分钟后,冷却至室温,即得所述的载药前体囊泡。
作为优选方案,步骤a)与步骤b)中的加热温度均为60~70℃。
本发明所述的载药前体囊泡可用于制备药物制剂,具体应用如下:
将所述的载药前体囊泡加入分散介质中,进行水化处理,制成囊泡分散液,以用于制备注射液、口服液、滴眼液、外用涂抹液等药物制剂;或者,
将所述的载药前体囊泡直接进行冻干处理,制成冻干制剂;或者,
先将所述的载药前体囊泡加入分散介质中,进行水化处理,制成囊泡分散液,然后加入冻干保护剂,再进行冻干处理,制成冻干制剂。
上述的分散介质优选为pH为7.0~7.4的Sorensen’s缓冲液、水、pH为7.0~7.4的HBS缓冲液、pH为7.0~7.4的磷酸盐缓冲液、0.9%生理盐水或5%葡萄糖水溶液。
上述的冻干保护剂优选为蔗糖、甘露醇、海藻糖、氯化钠、葡萄糖、乳糖、甘油、山梨醇、右旋糖苷、甘氨酸中的至少一种。
作为优选方案,在水化处理所述的载药前体囊泡时,使用含有聚乙二醇维生素E琥珀酸酯的分散介质溶液。
作为进一步优选方案,所述的分散介质溶液中含有聚乙二醇维生素E琥珀酸酯的浓度为0.075~0.12mg/mL。
实验表明,本发明提供的载药前体囊泡,在水化后可形成均匀、单分散的囊泡,在水性介质中具有-10mV至-100mV之间的ζ电位,具有良好的稳定性,能够改变难溶性药物的生物利用度和药代动力学性质,可促进吸收和提高生物利用度;并且还可以在更长时间内维持有效血药浓度,具有明显的缓释作用。另外,本发明提供的载药前体囊泡还具有制备方法简单,贮藏、运输方便,适合规模化生产等有益效果,具有良好的临床应用前景和社会效益。
附图说明
图1为实施例2制备的载药前体囊泡在水化后的透射电镜照片。
图2为实施例2和对比例制备的载药前体囊泡经水化后在人工胃液中的释放曲线比较;
图3为实施例2和对比例制备的载药前体囊泡经水化后在人工肠液中的释放曲线比较。
具体实施方式
下面结合实施例及对比例对本发明作进一步详细、完整地说明。
实施例1:不含胆固醇的载药前体囊泡的制备及其应用
一、制备:
a)将1mmol司盘-40、4mg多烯紫杉醇加入800mg无水乙醇中,在密闭下搅拌加热至70℃,保温搅拌至固体溶解,得到油相体系,保温待用;
b)将0.96mg聚乙二醇维生素E琥珀酸酯加入0.32mL双蒸水中,在搅拌下加热至70℃,保温搅拌至固体溶解,得到水相体系,保温待用;
c)将制备的水相体系加入油相体系中,在70℃保温3分钟后,冷却至室温,即得凝胶状包载多烯紫杉醇的前体囊泡。
二、应用:
将14mLSorensen’s缓冲液(pH=7.0)加入上述制备的凝胶状包载多烯紫杉醇的前体囊泡中,于60℃水浴10分钟,其间漩涡3次,然后用Sorensen’s缓冲液(pH=7.0)定容至20mL,即得包载多烯紫杉醇的囊泡分散液。
包载率测定:取适量上述包载多烯紫杉醇的囊泡分散液,于12000转/分钟离心3次,每次40分钟,收集上清液,用HPLC法测定上清液中多烯紫杉醇的含量,计算得包封率为(86.91±5.49)%。
实施例2:包含胆固醇的载药前体囊泡的制备及其应用
一、制备:
a)将按表1所示处方中的非离子表面活性剂和胆固醇、及4mg多烯紫杉醇加入800mg无水乙醇中,在密闭下搅拌加热至70℃,保温搅拌至固体溶解,得到油相体系,保温待用;
b)将0.96mg聚乙二醇维生素E琥珀酸酯加入0.32mL双蒸水中,在搅拌下加热至70℃,保温搅拌至固体溶解,得到水相体系,保温待用;
c)将制备的水相体系加入油相体系中,在70℃保温3分钟后,冷却至室温,即得凝胶状包载多烯紫杉醇的前体囊泡。
二、应用:
将14mL水加入上述制备的凝胶状包载多烯紫杉醇的前体囊泡中,于60℃水浴10分钟,其间漩涡3次,然后用水定容至20mL,即得包载多烯紫杉醇的囊泡分散液。
所得包载多烯紫杉醇的囊泡的包封率见表1所示。
表1
由表1结果可见:当处方中的司盘-40与胆固醇的摩尔比为3:1时,所制备的包载多烯紫杉醇的囊泡的包封率最高。
对比例:不含TPGS的载药前体囊泡的制备及其应用
一、制备:
a)将0.75mmol司盘-40、0.25mmol胆固醇、及4mg多烯紫杉醇加入800mg无水乙醇中,在密闭下搅拌加热至70℃,保温搅拌至固体溶解,得到油相体系,保温待用;
b)将0.32mL双蒸水预热至70℃,保温待用;
c)将制备的水相体系加入油相体系中,在70℃保温3分钟后,冷却至室温,即得凝胶状不含TPGS的包载多烯紫杉醇的前体囊泡。
二、应用:
制备5批上述凝胶状不含TPGS的包载多烯紫杉醇的前体囊泡,将14mL表2所列的不同分散介质分别加入上述凝胶状不含TPGS的包载多烯紫杉醇的前体囊泡中,于60℃水浴10分钟,其间漩涡3次,然后分别用相应的分散介质定容至20mL,即得经不同分散介质水化后的包载多烯紫杉醇的囊泡分散液。
所得经不同分散介质水化后的包载多烯紫杉醇的囊泡的包载率见表2所示。
表2
分散介质 | 包载率(%) |
水 | 68.51±1.32 |
HBS缓冲液(pH=7.0) | 73.74±3.55 |
磷酸盐缓冲液(pH=7.4) | 75.15±1.22 |
0.9%生理盐水 | 70.88±4.41 |
Sorensen’s缓冲液(pH=7.0) | 79.64±3.34 |
由表2结果可见:对相同处方制备的载药前体囊泡,选用不同的分散介质进行水化,对包载率会有一些影响,相对而言,选用Sorensen’s缓冲液(pH=7.0)作为分散介质进行水化,效果最好。另外,与实施例2处方1制备的载药前体囊泡相比较(均用水作为分散介质进行水化)可见:当处方中含有TPGS的包载率可达(88.22±2.71)%,而当处方中不含有TPGS的包载率只有(68.51±1.32)%,进一步说明,本发明处方中的TPGS的添加使所制备的囊泡的包载率得到了显著性提高。
效果实施例1:口服生物利用度的测定
取SD大鼠5只,实验前禁食18小时,自由饮水。将注射用多西他赛注射液用13%(体积百分比)的乙醇水溶液稀释至多烯紫杉醇的浓度为2.0mg/mL,按每只大鼠多烯紫杉醇给药量为20mg/kg计,用尾静脉给药方式给每只大鼠注射相应剂量的多西他赛注射液,然后分别于给药后2、5、15、30分钟和1、2、4小时后自大鼠眼眶静脉丛穿刺取血0.5mL,置于肝素化的塑料离心管中,于10000(转/分钟)离心3分钟,取上清部分,采用高效液相-二级质谱联用方法测定生物介质中多烯紫杉醇的浓度。
另取雄性SD大鼠15只,随机分为三组,每组5只大鼠,实验前禁食18小时,自由饮水。按以下方式配制大鼠给药:
第一组,将多烯紫杉醇用含有25%(重量/体积百分比)吐温-80和9.75%(体积百分比)乙醇的水溶液溶解并稀释成多烯紫杉醇的浓度为3mg/mL,所得样品简记为:Doce-S。
第二组,取实施例2处方1制得的包载多烯紫杉醇的囊泡分散液,用蒸馏水稀释成多烯紫杉醇的浓度为3mg/mL,所得样品简记为:Doce-TPGS-N。
第三组,取对比例制得的凝胶状不含TPGS的包载多烯紫杉醇的前体囊泡1批,加入14mLSorensen’s缓冲液(pH=7.0)中,于60℃水浴10分钟,其间漩涡3次,然后用Sorensen’s缓冲液(pH=7.0)定容至20mL,再用蒸馏水稀释成多烯紫杉醇的浓度为3mg/mL,所得样品简记为:Doce-N。
按每只大鼠以多烯紫杉醇计给药量为20mg/kg,给每只大鼠通过灌胃给药,然后分别在给药15、30分钟和1、2、4、8、12小时后,自大鼠眼眶静脉丛穿刺取血0.5mL,置于肝素化的塑料离心管中,于10000转/分钟离心3分钟,取上清部分,采用高效液相-二级质谱联用方法测定生物介质中多烯紫杉醇的浓度。药动学参数测试结果见表3所示。
表3
注:p<0.05*。
由表3结果可见:本发明提供的载药前体囊泡(含有维生素E聚乙二醇琥珀酸酯)可使难溶药物(实施例中为多烯紫杉醇)的口服生物利用度提高为口服多烯紫杉醇溶液(Doce-S)的7.3倍,为不含有维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的载药前体囊泡(Doce-N)的4.3倍,说明本发明提供的载药前体囊泡能显著促进难溶性药物的口服吸收和生物利用度。
效果实施例2:缓释性实验
分别取1mL水化后的实施例2处方1制备的Doce-TPGS-N溶液和对比例制备的Doce-N(含0.2mgDoce),于4℃、12000rpm离心40min后弃上清,将沉淀转移至100mL人工胃液(含0.1%Tween-80,PH=1.2),混匀后分别量取1mL至1.5mL离心管中,立即置37℃,100rpm恒温水浴摇床中,并于0,0.25,0.5,1,2,4,8,12,24h取出同一时间点的6份样品。其中3份立即于4℃,12000rpm离心20min,取上清液,用乙腈稀释3倍后HPLC测定,计算Doce的释放量;剩余3份加入三倍体积的乙腈,混匀后于4℃,12000rpm离心20min,取上清液进行HPLC测定该时间点药物总量。根据不同时间Doce释放量占Doce药物总量的比例,计算Doce在人工胃液中的累计释放百分率。
Doce在人工肠液中的释放百分率测定方法同上,释放介质为人工肠液(含0.1%Tween-80,PH=7.4)。
图2为实施例2处方1和对比例制备的载药前体囊泡经水化后在人工胃液中的释放曲线比较;图3为实施例2处方1和对比例制备的载药前体囊泡经水化后在人工肠液中的释放曲线比较;由图2和图3所示可见:本发明提供的载药前体囊泡经水化后仍然具有一定的缓释效应。
最后有必要在此说明的是:以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细地说明,不能理解为对本发明保护范围的限制,本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种载药前体囊泡,其特征在于,由如下组分按如下质量百分比组成:
上述各组分的质量百分比之和为100%。
2.如权利要求1所述的载药前体囊泡,其特征在于:所述的非离子表面活性剂为司盘或吐温中的至少一种。
3.如权利要求1所述的载药前体囊泡,其特征在于:所述的难溶性药物是指在水中的溶解度低于1mg/mL的药物。
4.如权利要求1所述的载药前体囊泡,其特征在于:所述的有机溶剂为无水乙醇或乙酸乙酯。
5.一种制备权利要求1所述的载药前体囊泡的方法,其特征在于,包括如下步骤:
a)将非离子表面活性剂或非离子表面活性剂和胆固醇、及难溶性药物按比例加入有机溶剂中,在密闭下搅拌加热至固体溶解,得到油相体系,保温待用;
b)将聚乙二醇维生素E琥珀酸酯按比例加入水中,在搅拌下加热至固体溶解,得到水相体系,保温待用;
c)将制备的水相体系加入油相体系中,保温3~5分钟后,冷却至室温,即得所述的载药前体囊泡。
6.权利要求1所述的载药前体囊泡在制备药物制剂中的应用。
7.如权利要求6所述的应用,其特征在于:将所述的载药前体囊泡加入分散介质中,进行水化处理,制成囊泡分散液,以用于制备注射液、口服液、滴眼液或外用涂抹液;或者,将所述的载药前体囊泡直接进行冻干处理,制成冻干制剂;或者,先将所述的载药前体囊泡加入分散介质中,进行水化处理,制成囊泡分散液,然后加入冻干保护剂,再进行冻干处理,制成冻干制剂。
8.如权利要求7所述的应用,其特征在于:所述的分散介质选用pH为7.0~7.4的Sorensen’s缓冲液、水、pH为7.0~7.4的HBS缓冲液、pH为7.0~7.4的磷酸盐缓冲液、0.9%生理盐水或5%葡萄糖水溶液。
9.如权利要求7所述的应用,其特征在于:所述的冻干保护剂选用蔗糖、甘露醇、海藻糖、氯化钠、葡萄糖、乳糖、甘油、山梨醇、右旋糖苷、甘氨酸中的至少一种。
10.如权利要求7所述的应用,其特征在于:在水化处理所述的载药前体囊泡时,使用含有聚乙二醇维生素E琥珀酸酯的分散介质溶液。
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