CN105310974A - 罗替戈汀及其衍生物或其药用盐的植入剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种罗替戈汀、其衍生物或罗替戈汀、其衍生物药用盐的植入剂，包含罗替戈汀、其衍生物或罗替戈汀、其衍生物药用盐、至少二种聚丙交酯乙交酯(PLGA)，其丙交酯和乙交酯的聚合比为95:5-5:95，可以加入至少一种水溶性的药用辅料。根据本发明制备的植入剂适合病人长期给药，释药期间释放更加稳定，没有药物释放初期停滞现象。

Description

罗替戈汀及其衍生物或其药用盐的植入剂

技术领域

本发明涉及一种罗替戈汀、其衍生物，或罗替戈汀、其衍生物的药用盐组合物的药物植入剂。

背景技术

帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)又名震颤麻痹，是最常见的神经退行性疾病之一，近年来发病率较高，并常伴有多种并发症，严重影响人们的生活质量，威胁患者的生命安全。左旋多巴曾是治疗PD的金标准，但是长期应用后易导致运动并发症，研究表明，这可能与纹状体多巴胺受体长期受到非生理性脉冲样刺激有关[1]，从而提出了PD治疗的新理念—连续多巴胺能刺激(continuousdopaminergicstimulation,CDS)。CDS主要通过连续给予左旋多巴或多巴胺受体激动剂来实现。

罗替戈汀(Rotigotine)是一种新型的非麦角类选择性D3/D2/D1多巴胺受体激动剂，用于早期继发性帕金森病和晚期帕金森病的辅助治疗。罗替戈汀由于肝首过效应，其口服生物利用度很低(1％-5％)，所以不适合于口服剂型。目前已上市的德国Schwarz公司研制的罗替戈汀透皮贴剂，商品名为，是首个用于治疗帕金森综合症的透皮贴片，该透皮贴剂已在美国、德国、英国、澳大利亚等国上市。但是该产品在使用过程中出现罗替戈汀结晶，为了解决该问题，后来采用冷链贮存和配送(温度2～8℃)，每次处方不超过1个月的措施，来避免出现结晶，但是这明显给患者的使用增加了困难。而为实现CDS治疗PD，必须持续稳定的给予罗替戈汀，避免血药浓度中的“峰-谷”现象而造成的脉冲样刺激，因而需要开发一种罗替戈汀长效缓释制剂，实现持续平稳释药，提高患者依从性。

植入剂是由药物和赋形剂藉熔融，热压，辐射等方法制成的一类经手术植入或经针头导入皮下或其它靶向部位的无菌固体制剂，具有长效、缓释、生物利用度高等优点。相对于植入剂制剂、乳剂等长效制剂的药物释放周期，植入剂可以达到更长时间持续释药；将制备药物植入剂长效释药系统，使药物在几周或几个月时间内持续稳定释放，减少给药次数，提高治疗效果，旨在实现对多巴胺受体的持续刺激，有效降低运动并发症的发生。

发明内容

本发明提供了一种罗替戈汀、其衍生物或罗替戈汀、其衍生物药用盐植入剂，至少二种聚丙交酯乙交酯(PLGA)；可以加入至少一种水溶性的药用辅料，药物释放在前期没有迟滞期，整个释药周期药物释放平稳。

本发明提供的植入剂，所述至少二种聚丙交酯乙交酯(PLGA)，为至少二种丙交酯和乙交酯的聚合比为95:5-5:95的聚丙交酯乙交酯(PLGA)；其中，相对于植入剂总重量，所述罗替戈汀及其衍生物或其药用盐的含量为20-40％，优选25-35％，最优选30％。

所述植入剂可以加入至少一种水溶性的药用辅料，植入剂中相对于植入剂总重量，所述聚丙交酯乙交酯(PLGA)的含量为45-79％，优选55-73％，最优选65％，；所述水溶性的药用辅料的含量为1-15％，优选2％-10％，最优选5％。

本发明所述技术方案中，罗替戈汀、其衍生物药用盐，是罗替戈汀、其衍生物与无机酸或有机酸形成的盐。无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸和硝酸；有机酸选自柠檬酸、延胡索酸、马来酸、乙酸、苯甲酸、乳酸、甲磺酸、萘磺酸或对苯甲磺酸；有机酸可以是酸性氨基酸，如谷氨酸和天门冬氨酸。

本发明所述技术方案中，所述至少二种PLGA的分子量为5000-100000道尔顿。优选为5000-90000道尔顿，更优选为5000-80000道尔顿。。所述分子量指“重均分子量”，简称为“分子量”。

本发明所述技术方案中，丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)的特性粘度为0.05-0.90dL/g，优选范围0.05-0.80dL/g，更优选范围0.10-0.60dL/g。PLGA的特性粘度(inherentviscosity)测定方法：将PLGA用氯仿配制成约0.5％(w/v)的溶液，于30℃采用Cannon-Fenske玻璃毛细管粘度计测定其特性粘度。

本发明所述技术方案中，所述至少二种PLGA中丙交酯和乙交酯的聚合比为95:5-5:95。优选为丙交酯和乙交酯的聚合比85:15-15:85，更优选为75:25-25:75。

本发明所述技术方案中，相对于植入剂总重量，罗替戈汀及其衍生物或其药用盐含量为20-40％，所述至少二种PLGA的重量含量为45-80％，所述至少一种水溶性药用辅料含量为0-15％。

本发明所述技术方案中，相对于植入剂总重量，罗替戈汀及其衍生物或其药用盐重量含量为30％，所述至少二种PLGA的重量含量为65％，至少一种水溶性药用辅料重量含量为5％。

本发明所述技术方案中，所述至少二种PLGA中含有第一种PLGA和第二种PLGA，其中第一种PLGA的分子量为30000-100000道尔顿，优选50000-90000道尔顿，最优选70000道尔顿；第二种PLGA的分子量为5000-35000道尔顿，优选5000-15000道尔顿，最优选6000道尔顿；第一种PLGA和第二种PLGA的重量比为95：5-5：95,优选80：20-20：80，最优选75:25-25:75。

本发明所述技术方案中，所述第一种PLGA的特性粘度为0.30-0.90dL/g，优选范围0.30-0.70dL/g，更优选为0.50dL/g,第二种PLGA的特性粘度为0.05-0.30dL/g，优选范围0.05-0.20dL/g，更优选为0.10dL/g。

为方便描述，在下文中，PLGA中丙交酯相对于乙交酯的摩尔比、PLGA的特性粘度以及PLGA的分子量在PLGA之后的括号中表示。例如，“PLGA(75/25，0.50,70000)”表示丙交酯与乙交酯的摩尔比为75:25、特性粘度为0.5dl/g和分子量为70000道尔顿的丙交酯-乙交酯共聚物。

本发明所述技术方案中，第一种PLGA是PLGA(75/25，0.50，70000)，第二种PLGA是PLGA(50/50，0.10，6000)。

本发明所述技术方案中，所述至少一种水溶性药用辅料选自葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、β-环糊精，优选甘露醇、葡萄糖，更优选甘露醇。

本发明所述技术方案中，相对于植入剂总重量，罗替戈汀及其衍生物或其药用盐含量为20-40％，第一种PLGA和第二种PLGA的含量为45-80％，水溶性药用辅料重量含量为0-15％。

本发明所述技术方案中，相对于植入剂总重量，罗替戈汀及其衍生物或其药用盐含量为25-35％，第一种PLGA和第二种PLGA的含量为55-73％，水溶性药用辅料重量含量为2-10％。

本发明所述技术方案中，相对于植入剂总重量，罗替戈汀及其衍生物或其药用盐含量为30％，第一种PLGA和第二种PLGA的含量为65％，水溶性药用辅料重量含量为5％。

本发明所述技术方案中，相对于植入剂总重量，其中所述第一种PLGA相对于植入剂总重量含量为45％，所述第二种PLGA相对于植入剂总重量含量为20％。

本发明所述植入剂中提供了一种罗替戈汀及其衍生物或其药用盐的植入剂，包含罗替戈汀及其衍生物或其药用盐，PLGA，可以加入水溶性药用辅料，该植入剂在释药周期内释放平稳，并且解决了植入剂在给药后1-4天释药量低的问题，减少药物初期释放停滞期。且动物体内血药浓度个体差异明显降低。

罗替戈汀及其衍生物或其药用盐相对于植入剂总重量的重量百分比在此也称为“载药量”。

本发明所述载药量为实际载药量，按照以下方式计算：载药量＝[微球中药物量/(微球中药物量+高分子量)]×100％。

本发明中所述PLGA又称乙交酯丙交酯共聚物，英文名称为Poly(lactide-co-glycolide)，乙交酯和丙交酯的聚合比可以是任意适当的比例，例如，乙交酯和丙交酯的聚合比为95:5-5:95，优选为75:25-25:75。

PLGA结构如下:

n为0或正整数，m为0或正整数，但n和m不同时为0。本发明中所述PLGA可以被进一步化学修饰。

本发明所述的植入剂是指:由药物均匀溶解和/或分散在聚合物基质中组成的骨架型植入剂。

本发明所述的植入剂可以采用本领域植入剂的常规制备方法制得，如采用熔融挤出法，但并不受限于本发明列举的方法。

所述熔融挤出法步骤如下：称取原料和辅料，置于研磨罐中，低温冷冻后用研磨仪粉碎。将其投入到预先升温的螺杆混合机中，搅拌循环，所得混合物于机头的模棒模具挤出于传送带上，待样品传送至传送带尾部时收集样品，量取并裁剪样品长度，即得植入剂。

采用熔融挤出法制备植入剂时，熔融温度可以选择75℃-85℃，优选80℃熔融温度制备植入剂。

在必要的情况下，也可以按照常规方法对植入剂进行清洗，灭菌，分级等后处理，然后分装。

本发明还提供了一种采用给予需要治疗的患者有效剂量的上述本发明的植入剂来治疗与多巴胺受体有关的疾病和/或治疗帕金森氏症的方法。优选的治疗方法可以是用一种植入剂给药，相对于植入剂总重量，含有20-40％的罗替戈汀及其衍生物或其药用盐，45-80％的至少二种PLGA，0-15％的至少一种水溶性药用辅料。更优选的治疗方法是用一种植入剂包埋给药，相对于植入剂总重量，其中含有30％的罗替戈汀或其药用盐，65％的至少二种PLGA，5％的至少一种水溶性药用辅料，所述至少二种PLGA可以是两种PLGA，第一种PLGA含量为45％，第二种PLGA含量为20％。

本发明所述植入剂可以对有需要的受体以非肠道形式给药。例如，该植入剂可以以肌肉包埋、皮下包埋、皮内包埋、腹内包埋等形式给药。从给药方便角度来说，所述植入剂优选肌肉包埋给药或皮下包埋给药。

附图说明

图1实施例1-4只用一种PLGA的制备植入剂体外累计释放曲线

图2PLGA(75/25，0.50，70000)制备的罗替戈汀植入剂大鼠体内血药浓度-时间曲线。

图3实施例5-7罗替戈汀植入剂体外累计释放曲线

图4PLGA(75/25，0.50，70000)+PLGA(50/50，0.10，6000)(20％、25％、30％)制备植入剂体外累计释放曲线

图5PLGA(75/25，0.50，70000)+PLGA(50/50，0.10，6000)(20％、25％、30％)制备植入剂体内药时曲线。

图6实施例11-15PLGA(75/25，0.50，70000)+10％PLGA(50/50，0.10，6000)加入10％不同种水溶性辅料制备罗替戈汀植入剂体外累计释放曲线

图7实施例16-17加入甘露醇(5％、15％)制备罗替戈汀植入剂体外累计释放曲线

图8实施例16体内药时曲线

图9PLGA(75/25，0.50，70000)+5％甘露醇+20％PLGA(50/50，0.10，6000)制备的植入剂体外累计释放曲线

图10PLGA(75/25，0.50，70000)+5％甘露醇+20％PLGA(50/50，0.10，6000)制备的植入剂体内药时曲线。

图11实施例19-20不同熔融温度的制备植入剂体外累计释放曲线

具体实施方式

以下通过实施例和试验例来进一步说明本发明，但并不限于此。

实施例1PLGA(75/25，0.20，13000)制备植入剂(理论载药量30％)

称取罗替戈汀1.800g和PLGA(75/25，0.20，13000)4.199g，置于研磨罐中，低温冷冻后用研磨仪以25Hz·s^-1的频率粉碎。将其投入到预先升温至80℃的mini-CTW型微量锥形双螺杆混合机中，搅拌循环10min，所得混合物于0～100rpm的螺杆转速速率于机头的模棒模具(1mm规格)挤出于传送带上，传送带的牵引速率与样品挤出速度一致，待样品传送至传送带尾部时收集样品，裁剪样品长度，即得植入剂。

实施例2PLGA(75/25，0.40，50000)制备植入剂(理论载药量30％)

称取罗替戈汀1.801g和PLGA(75/25，0.40，50000)4.201g，按照实施例1的方法制备，即得罗替戈汀植入剂。

实施例3PLGA(75/25，0.50，70000)制备植入剂(理论载药量30％)

称取罗替戈汀1.801g和PLGA(75/25，0.50，70000)4.202g，按照实施例1的方法制备，即得罗替戈汀植入剂。

实施例4PLGA(75/25，0.60，90000)制备植入剂(理论载药量30％)

称取罗替戈汀1.800g和PLGA(75/25，0.60，90000)4.202g，按照实施例1的方法制备，即得罗替戈汀植入剂。

试验例1实施例1-4植入剂体外释放试验

取实施例1-4植入剂，通过模拟体内条件进行体外释放试验。

试验条件:温度:37±0.5℃，转速:50rpm

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基键合硅胶为填充剂，以0.3％磷酸水溶液(取3mL磷酸，用水稀释至1000mL)-乙腈(66:34)为流动相；柱温为35℃，检测波长为223nm，罗替可戈汀峰与其他峰的分离度应符合规定。理论塔板数按罗替戈汀峰计算不低于10000。

试验方法:照释放度测定法(《中国药典》2005年版二部附录XD)测定。分别精密称定上述植入剂各3份，每份10mg，分别置于25mL具塞离心管中，加入含0.2％SDS释放介质醋酸盐缓冲液10.0mL，放入37℃±0.5℃的水浴振荡器中，以50±3rpm的速度振荡，分别于3h、1d、2d、3d、5d、7d、9d、11d、13d、15d、17d、20d等(详细见表1)取出离心管，取上清液8mL作为供试液，同时补充相同温度的释放介质8.0mL，放回水浴振荡器中振荡，取上述供试液用HPLC测定，按外标法计算累积释放量，数据见表1，体外释药曲线见附图1。

表1：实施例1-4不同时间的罗替戈汀累积释放度(％)

由图1可以看出，以PLGA(75/25，0.20，13000)、PLGA(75/25，0.40，50000)、PLGA(75/25，0.50，70000)、PLGA(75/25，0.60，90000)为载体材料制备的罗替戈汀植入剂释药周期依次增加，前期迟滞期也越来越长。以PLGA(75/25，0.50，70000)为载体材料制备的罗替戈汀植入剂释药周期可达2个月。试验例2实施例3植入剂的体内药动学实验

样品:实施例3植入剂

血浆样品处理:向0.2ml血浆中分别加入100μl内标溶液(500ng/mL地西泮)，100μl乙腈:水(75:25)，100μl1MNa2CO3，涡流混合2min，加入3ml提取剂(正己烷:二氯甲烷:异丙醇＝2:1:0.1)，涡流10min，离心10min(3600rmin^-1)，取上层有机澄清项于另一试管中，压缩空气流下35℃吹干，加入100μl乙腈:水(1mM醋酸铵)(75:25)复溶。进样10μl，记录色谱图。

色谱条件:

流动相(A):(1mMNH4Ac)水(B):乙腈；梯度洗脱0-0.8min:B70-90％，0.8-3.5min:B90-90％，3.5-3.6min:B90-70％，3.6-7.5min:B70-70％；流速:0.35ml/min；柱温:35℃；进样量:10μl。

质谱条件:

离子源:离子喷雾离子化源；离子喷射电压:5500V；温度:500℃；

GS1:50psi；GS2:50psi；气帘气压力(CUR):15psi，碰撞气压力(CAD):8psi；正离子方式检测；扫描方式为多反应监测(MRM)罗替戈汀及地西泮的DP电压分别是50和88V，CE分别为36V和47V，CXP均为10V，用于定量分析的离子反应分别是316.2/147.1(罗替戈汀)和256.1/167.1(地西泮)。

工作曲线的制备

取空白血浆0.2ml，加入罗替戈汀标准系列溶液100μl，内标(500ng/mL地西泮)100μl，制备成相当于血浆浓度为0.05，0.25，1.00，2.50，5.00，12.5ng/mL的样品，血浆样品按《中国药典》2005年版二部中的“血浆样品处理法”操作，建立标准曲线；以待测物浓度为横坐标，待测物与内标物的峰面积比值为纵坐标，用加权(w＝1/x2)最小二乘法进行回归运算，求得的直线方程为标准曲线。

试验方法:

取SD大鼠3只，称重并编号，采用植入剂专用包埋器，以10mg·kg^-1的剂量将植入剂植入大鼠皮下组织(背部稍偏部位)。分别于给药前及给药后0.25，1，6h和1，2，3，5，7，9，11，14，16，18，21，23，25，28，30，34，36，38，40，42，45，49，52，56，59d从大鼠眼球后静脉丛取血0.5mL置预先加入肝素的试管中，13500rpm离心5min，分离血浆，置-35℃冰箱中保存。按上述分析方法进行测定，血药浓度-时间数据见表2，体内药时曲线见图2。

表2实施例3植入剂不同时间大鼠体内血药浓度(ng/mL)

从图2可以看出，实施例3植入剂在大鼠体内前18d血药浓度较小，基本不释药，至30d达到C_max，可缓慢释药至60d，说明由实施例3制备的植入剂前期存在着明显的迟滞期。

实施例5PLGA(75/25，0.50，70000)+PLGA(50/50，0.1，6000)制备植入剂

称取罗替戈汀1.800g、PLGA(75/25，0.50，70000)3.601g和PLGA(50/50，0.1，6000)0.602g，按实施例1的方法制备植入剂。

实施例6PLGA(75/25，0.50，70000)+PLGA(50/50，0.15，12000)制备植入剂

称取罗替戈汀1.801g、PLGA(75/25，0.50，70000)3.600g和PLGA(50/50，0.15，12000)0.601g，按实施例1的方法制备植入剂。

实施例7PLGA(75/25，0.50，70000)+PLGA(50/50，0.20，20000)制备植入剂

称取罗替戈汀1.800g、PLGA(75/25，0.50，70000)3.602g和PLGA(50/50，0.20,20000)0.601g，按实施例1的方法制备植入剂。试验例3实施例5-7植入剂体外释放度试验

取实施例5-7罗替戈汀植入剂，按试验例1方法进行体外释放度试验，不同时间累积释放度数据见表3。体外释药曲线见图3。

表3实施例5-7不同时间罗替戈汀植入剂的累积释放度(％)

根据体外释放结果，分别加入相同含量PLGA(50/50，0.1，6000)、PLGA

(50/50，0.15，12000)和PLGA(50/50，0.20,20000)的罗替戈汀植入剂，前期释放均有所改善，其中PLGA(50/50，0.1，6000)改善效果最好，PLGA(50/50，0.15，12000)和PLGA(50/50，0.20,20000)体外释放波动较大。

实施例8PLGA(75/25，0.50，70000)+PLGA(50/50，0.1，6000)(20％)制备植入剂

称取罗替戈汀1.800g、PLGA(75/25，0.50，70000)3.001g和PLGA(50/50，0.1，6000)1.200g，按实施例1的方法制备植入剂。

实施例9PLGA(75/25，0.50，70000)+PLGA(50/50，0.1，6000)(25％)制备植入剂

称取罗替戈汀1.801g、PLGA(75/25，0.50，70000)2.702g和PLGA(50/50，0.1，6000)1.496g，按实施例1的方法制备植入剂。

实施例10PLGA(75/25，0.50，70000)+PLGA(50/50，0.1，6000)(30％)制备植入剂

称取罗替戈汀1.800g、PLGA(75/25，0.50，70000)2.400g和PLGA(50/50，0.1，6000)1.802g，按实施例1的方法制备植入剂。

试验例4实施例8-10植入剂体外释放度试验

取实施例8-10罗替戈汀植入剂，按试验例1方法进行体外释放度试验，不同时间累积释放度数据见表4，体外释药曲线见图4。

表4实施例8-10罗替戈汀植入剂不同时间的累积释放度(％)

由体外释放结果，加入10％、20％、25％、30％PLGA(50/50，0.1，6000)的罗替戈汀植入剂，其前期迟滞期均有所改善，并且加入量越多，迟滞期越短，当加入PLGA(50/50，0.1，6000)30％时，迟滞期消失。

试验例5实施例8-10植入剂体内药动学试验

取实施例8-10植入剂，按试验例3方法进行体内药动学试验，给药剂量为30mg/kg。时间-血药浓度数据见表5，体内药时曲线见图5。

表5实施例8-10大鼠体内不同时间血药浓度(ng/mL)

由体内药时曲线(图5)可以看出，随着PLGA(50/50，0.1，6000)的加入，C_max提前。当加入20％的PLGA(50/50，0.1，6000)时，前期释放得到改善，17d达到C_max，但第5d和第7d的血药浓度较小，分别为0.94和0.77ng·mL^-1；当加入25％的PLGA(50/50，0.1，6000)时，前期释放也得到明显改善，13d达到C_max，但第3d血药浓度较小，为0.41ng·mL^-1；当加入30％的PLGA(50/50，0.1，6000)时，释药平稳，10d达到C_max，但释药周期缩短，释放周期为35天。

实施例11PLGA(75/25，0.50，70000)+10％PLGA(50/50，0.1，6000)+10％甘露醇制备植入剂

称取罗替戈汀1.801g、PLGA(75/25，0.50，70000)3.000g和PLGA(50/50，0.1，6000)0.600g，和甘露醇0.602g，按实施例1的方法制备植入剂。

实施例12PLGA(75/25，0.50，70000)+10％PLGA(50/50，0.1，6000)+10％山梨醇制备植入剂

称取罗替戈汀1.800g、PLGA(75/25，0.50，70000)3.001g和PLGA(50/50，0.1，6000)0.602g，和山梨醇0.601g，按实施例1的方法制备植入剂。

实施例13PLGA(75/25，0.50，70000)+10％PLGA(50/50，0.1，6000)+10％葡萄糖制备植入剂

称取罗替戈汀1.801g、PLGA(75/25，0.50，70000)3.001g和PLGA(50/50，0.1，6000)0.600g，和葡萄糖0.601g，按实施例1的方法制备植入剂。

实施例14PLGA(75/25，0.50，70000)+10％PLGA(50/50，0.1，6000)+10％蔗糖制备植入剂

称取罗替戈汀1.800g、PLGA(75/25，0.50，70000)3.000g和PLGA(50/50，0.1，6000)0.601g，和蔗糖0.602g，按实施例1的方法制备植入剂。

实施例15PLGA75255A制备植入剂++10％PLGA(50/50，0.1，6000)+10％β-环糊精制备植入剂

称取罗替戈汀1.800g、PLGA(75/25，0.50，70000)3.001g和PLGA(50/50，0.1，6000)0.601g，和β-环糊精0.600g，按实施例1的方法制备植入剂。

试验例6实施例11-15植入剂体外释放度试验

取实施例11-15罗替戈汀植入剂，按试验例1方法进行体外释放度试验，体外释放数据见表6，体外释药曲线见图6。

表6实施例11-15植入剂不同时间的累积释放度(％)

由体外释放结果说明，加入甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、β-环糊精对改善前期迟滞期均可起到一定的作用，但有突释现象；甘露醇和葡萄糖改善药物释放前期迟滞效果更好，迟滞期较短，但是加入葡萄糖比加入甘露醇突释大；加入山梨醇、蔗糖和β-环糊精释放后期有一定的波动；甘露醇在改善药物释放前期迟滞同时释药更平稳。

实施例16PLGA(75/25，0.50，70000)+10％PLGA(50/50，0.1，6000)+5％甘露醇制备植入剂

称取罗替戈汀1.800g、PLGA(75/25，0.50，70000)3.001g和PLGA(50/50，0.1，6000)0.600g，3.601g和甘露醇0.600g，按实施例1的方法制备植入剂。实施例17PLGA(75/25，0.50，70000)+10％PLGA(50/50，0.1，6000)+15％甘露醇制备植入剂

称取罗替戈汀1.801g、PLGA(75/25，0.50，70000)3.001g和PLGA(50/50，0.1，6000)0.600g，和甘露醇0.902g，按实施例1的方法制备植入剂。

试验例7实施例16-17植入剂体外释放度试验

取实施例16-17罗替戈汀植入剂，按试验例1方法进行体外释放度试验，体外释放数据见表7，体外释药曲线见图7。

表7实施例16-17罗替戈汀植入剂的不同时间的累积释放度(％)

由体外释放结果说明，分别加入不同含量的甘露醇，对前期释放都起到一定的改善作用；甘露醇含量对前期释放影响较大，加入5％的甘露醇较10％或15％甘露醇突释减小，释放更平稳。

试验例8实施例16植入剂体内药动学试验

取实施例16植入剂，按试验例3方法进行体内药动学试验，给药剂量为30mg/kg。不同时间血药浓度数据见表8，体内药时曲线见图8。

表8实施例16植入剂的不同时间血药浓度数据

由体内药时曲线(图8)可以看出，加入5％甘露醇后，前期迟滞期明显改善，但第3-7d血药浓度较低，仍存在迟滞期。

实施例18PLGA(75/25，0.50，70000)+5％甘露醇+20％PLGA(50/50，0.1，6000)制备植入剂

称取罗替戈汀1.800g、PLGA(75/25，0.50，70000)2.700g、PLGA(50/50，0.1，6000)1.201g和甘露醇0.300g，按实施例1的方法制备植入剂。

试验例9实施例18植入剂体外释放度试验

取实施例18罗替戈汀植入剂，按试验例1方法进行体外释放度试验，体外释放数据见表9，体外释药曲线见图9。

表9实施例18罗替戈汀植入剂不同时间的累积释放度(％)

由体外释放结果，加入5％甘露醇、20％PLGA(50/50，0.1，6000)后，迟滞期特别短，前期释放得到明显改善。

试验例10实施例18植入剂体内药动学试验

取实施例18植入剂，按试验例3方法进行体内药动学试验，给药剂量为30mg/kg。不同时间血药浓度数据见表10，体内药时曲线见图10。

表10实施例18植入剂不同时间的血药浓度(ng/mL)

由图10可知，加入5％甘露醇和20％PLGA(50/50，0.1，6000)后，释药平稳，C_max为3.39ng·mL^-1，显著低于只加入20％PLGA(50/50，0.1，6000)时的C_max(7.31ng·mL^-1)，且释药周期较长，没有因为前期的释放增加而缩短。

实施例19熔融温度75℃，PLGA(75/25，0.50，70000)制备植入剂+5％甘露醇+20％PLGA5050(50/50，0.1，6000)

采用与实施例18相同的工艺，只是mini-CTW型微量锥形双螺杆混合机的预先升温为75℃，获得植入剂。实施例20熔融温度85℃，PLGA(75/25，0.50，70000)制备植入剂+5％甘露醇+20％PLGA5050(50/50，0.1，6000)

采用与实施例18相同的工艺，只是mini-CTW型微量锥形双螺杆混合机的预先升温为85℃，获得植入剂。

试验例11实施例19-20植入剂-体外释放试验

取实施例19、20的罗替戈汀植入剂，按试验例1方法进行体外释放试验。加入实施例18后体外释放数据见表11，体外释药曲线见图11。

表11实施例18-20植入剂不同时间的累积释放度(％)

体外释放结果显示，熔融温度75℃与80℃制备的植入剂，其体外释放相似，但80℃制备的植入剂外形较好，载药更均匀；而熔融温度为85℃制备的植入剂，其体外释放明显加快，释药周期缩短。

Claims (10)

1.一种罗替戈汀及其衍生物或其药用盐的植入剂，包含：

罗替戈汀及其衍生物或其药用盐、至少二种聚丙交酯乙交酯(PLGA)，其丙交酯和乙交酯的聚合比为95:5-5:95，相对于植入剂总重量，所述罗替戈汀及其衍生物或其药用盐的含量为20-40％，优选25-35％，最优选30％。

2.根据权利要求1所述的植入剂，其中还包含水溶性的药用辅料，所述至少二种聚丙交酯乙交酯(PLGA)的含量为45-79％，优选55-73％，最优选65％；所述水溶性的药用辅料的含量为1-15％，优选2％-10％，最优选5％。

3.根据权利要求1-2任一项所述的植入剂，其中所述至少二种聚丙交酯乙交酯(PLGA)的丙交酯和乙交酯聚合比为75:25-25:75。

4.根据权利要求1-2任一项所述的植入剂，其中所述至少二种聚丙交酯乙交酯(PLGA)中含有第一种PLGA和第二种PLGA，其中第一种PLGA的分子量为30000-100000道尔顿，优选50000-90000道尔顿，最优选70000道尔顿，第一种PLGA的特性粘度为0.30-0.90dL/g，优选范围0.30-0.70dL/g，更优选范围0.50dL/g；第二种PLGA的分子量为5000-35000道尔顿，优选6000-20000道尔顿，最优选12000道尔顿，第二种PLGA的特性粘度为0.05-0.30dL/g，优选范围0.05-0.20dL/g，更优选范围0.10dL/g；第一种PLGA和第二种PLGA的重量比为95：5-5：95。

5.根据权利要求4所述的植入剂，其中所述第一种PLGA的丙交酯和乙交酯聚合比为75:25，特性粘度为0.50dL/g，分子量为70000，所述第二种PLGA的丙交酯和乙交酯聚合比为50:50，特性粘度为0.10dL/g，分子量为6000。

6.根据权利要求4所述的植入剂，其中相对于所述植入剂总重量，所述第一种PLGA和第二种PLGA的含量为45-79％，优选55-73％，最优选65％；所述水溶性的药用辅料的含量为1-15％，优选2％-10％，最优选5％。

7.根据权利要求6所述的植入剂，其中所述第一种PLGA相对于植入剂总重量含量为45％，所述第二种PLGA相对于植入剂总重量含量为20％。

8.根据权利要求1所述的水溶性的药用辅料，其选自葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、β-环糊精，优选甘露醇、葡萄糖，更优选甘露醇。

9.权利要求1-2任一项所述的植入剂在制备治疗与多巴胺受体有关的疾病和/或治疗帕金森氏症的药物中的用途。

10.根据权利要求9所述的用途，其中所述植入剂是以非肠道给药。