CN105308713B - 用于质谱仪的污染物过滤器 - Google Patents
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Abstract
本文提供用于执行质谱分析法的方法及系统。根据本发明申请者的教示的各种方面，所述方法及系统可利用在大气或低真空压力下操作的离子迁移谱仪以移除造成定位在高真空系统(例如，离子光学系统、质量过滤器、检测器)内的质谱仪的关键下游组件的污染及降解的主要因素，同时引起有限的信号损失。
Description
相关申请案
本申请案要求2013年6月21日申请的标题为“用于质谱仪的污染物过滤器(Contamination Filter for Mass Spectrometer)”的第61/838,185号美国临时申请案(其全部内容以引用的方式并入本文中)及2014年6月19日申请的标题为“用于质谱仪的污染物过滤器(Contamination Filter for Mass Spectrometer)”的第62/014,657号美国临时申请案(其全部内容以引用的方式并入本文中)的优先权。
技术领域
本发明大体上涉及质谱分析法，且更特定来说，本发明涉及利用离子迁移谱仪以移除污染物及防止在高真空室中操作的质谱仪的下游组件的降解的方法及设备。
背景技术
质谱分析法(MS)是一种借助于定性及定量应用两者来确定测试物质的元素组成的分析技术。举例来说，MS在以下情形中可为有用的：鉴定未知化合物；确定分子中的元素的同位素组成；通过观察特定化合物的碎片确定其结构；及确定样本中特定化合物的量。质谱仪被广泛用于化学及物理领域已超过一个世纪，且在过去的几十年中，质谱仪日益广泛地用于生物学。子学科(例如，环境监测污染物、针对药物滥用及毒素的法医分析、生物医学研究、临床疾病诊断、食品分析、材料科学及其它)一直极具实用价值地利用大气压力电离质谱仪且帮助在这些领域中取得显著的进步。已检测大量高度复杂的样本以鉴定及定量各种含量低至万亿分之几的化学成分。
结果，由于对包含于复杂基质内的分析物的质谱检测及定量通常需要高分辨率分离技术以减少样本内的干扰物质的影响，因此质谱分析仪器已朝向增加选择性的方向发展。尽管MS的发展已使高分辨率质量分析器能够将目标物质与在约0.01Th(汤姆逊)内的干扰物质区分开，但使用高分辨率质量分析器来分离干扰物质不总是可行的或可能的，举例来说，归因于可用性、成本及/或实验条件。
因此，已开发用于增加分析物的分辨率的各种方法，其包含(举例来说)：电离之前经改进的样本制备技术(例如，液相色谱法)、LC分离之前的衍生化作用、固相萃取或湍流色谱法。此外，已开发各种技术以基于质荷比(m/z)以外的特性来分离经电离样本内的带电物质。通过实例的方式，尽管MS通常基于m/z的差异来分析离子，但是离子迁移谱分析法(IMS)及其它离子迁移分离技术(例如，微分迁移谱分析法(DMS)、高场非对称波形离子迁移谱分析法(FAIMS)、场离子谱分析法(FIS))却改为基于其它因素(例如，在离子(通常在大气压力下)漂移通过电场中的气体时的大小、形状及电荷状态)来分离离子。通过静电场的漂移时间表征了离子迁移率(例如，其大小及形状及其与背景气体之间的相互作用)，或在DMS及FAIMS装置的情况中，优选防止特定物质的漂移所需的补偿电压(CV或CoV)表征了其微分迁移率。然而，针对离子迁移谱仪的操作参数常规地经配置以优化由样本产生的各种带电物质的分辨率(例如，以分离同量异位物质)，通常以降低所关注的离子的传输为代价。此外，离子迁移条件对特定物质的影响是不可预知的且通常导致离子损失(即，降低的信号/灵敏度)。
此外，离子光学系统及其它质量分析器组件(其深入定位在离子轨迹可由电场精确控制的高真空室内部)为精密的且易由于过度样本负载及由大气压力离子源产生的碎屑而结垢。尽管在大气压力下的电离(不管是通过化学电离过程还是通过电喷雾)通常是产生所关注的分析物的离子及微安培离子电流的高效途径，但是也可产生大量的在离子电流电平方面远超所关注的分析物的污染/干扰离子。污染离子及带电粒子从大气压力源区域到质谱仪的高真空室的非期望的运送也可导致对差动泵送质谱仪的中间泵送级内的离子光学系统的污染。此污染不仅可干扰质谱分析，也导致由于清洁高真空室及中间压力区域内的关键组件而引起的增加的成本或降低的处理量。由于使用当前大气压力电离源来分析的基于生物的样本的更高样本负载及污染性质，减少系统污染物依然是关键问题。
使用微分离子迁移(DMS)装置作为质谱仪(MS)的预过滤器的设想已由若干组织开发。这包括使用高场非对称波形离子迁移谱仪(FAIMS)，其按同样的利用离子高场迁移与低场迁移的差异来实现分离的原理而操作。将DMS与MS耦合的明确目的是通过提供能够分离质谱仪不能够分离的离子物质的高分辨率离子迁移装置(因此通过连接两个按不同原理分离离子的仪器(即，迁移率测量与质谱测量彼此正交)来增加系统的特异性)来增加质谱仪的选择性(施耐德(Schneider)等人，Int.J.离子迁移说明书(Int.J.Ion MobilitySpec.)，2013，16，207-216)。同量异位物质的分离是在很多情况下质谱仪不能完成而DMS装置可以完成的任务的实例。已展示通过微分离子迁移率来分离具有相同质量的不同一级、二级或三级结构(同量异位)的化合物，借此提高与此装置组合使用的质谱仪的选择性。此外，具有不同气相离子化学性质的同量异位化合物可通过DMS分离，从而为质谱仪添加另外的分辨能力。因而，此类迁移系统的设计重点已朝着改进分辨率及峰值容量的方向发展。分辨率(Rs)由等式1界定为：
(等式1)
其中CoV表示使特定离子通过单元所需要的补偿电压，且FWHM是在CoV扫描期间所产生的峰值的以伏特为单位的半高宽。分辨率(如此处所界定)提供单一化合物的CoV偏移及微分迁移率峰值宽度的指示。
峰值容量(Pc)被界定为：
Pc＝CoV范围/FWHM (等式2)
其中CoV范围是大量化合物分布于的以伏特为单位的补偿范围，且FWHM是大量化合物的CoV扫描期间所产生的峰值的以伏特为单位的平均半高宽。峰值容量是可在复杂混合物中分离的化合物的数目的指标。
DMS单元的第三重要性能特性是DMS单元将离子传输通过迁移分析器的效率，其界定为：
Te＝Sd/S (等式3)
其中Te是离子传输效率，Sd是在安装有DMS过滤器且过滤的情况下由质谱仪检测器测量的离子的数目，且S是在质谱仪上未安装DMS过滤器的情况下由质谱仪检测器测量的离子的数目。传输效率指示在DMS单元中损失的离子的数目。
传输效率往往与分辨率和峰值容量两者背道而驰。即，为了最大化分辨率及峰值容量，就要牺牲传输效率。如上文所提及，在微分离子迁移仪器领域中目前的想法是最大化选择性，即，分辨率及峰值容量。关于这种想法的一实例在施瓦茨堡(Shvartsburg)的设计(施瓦茨堡(Shvartsburg)，A.A.；史密斯(Smith)，R.D.2013.“在富氢气体中通过微分离子迁移率分离蛋白质构象异构体(Separation of protein conformers by differentialion mobility in hydrogen rich gases)”Anal.Chem.85,6967-6973)中有所说明，其创造了DMS装置的当前记录，可实现约400到500的分辨率值。
出于说明的目的，参考图3，图3界定单元尺寸的重要参数。图3展示矩形平面DMS传感器的示意图。分离发生在施加RF场的由电极定界的间隙中。取决于目标应用及规格，单元尺寸及电力供应器规格可采取广泛的尺寸及值。针对高分辨率装置的一组典型的规格是1mm间隙高度、30mm长度及10mm宽度，由具有典型最大输出3000V 0峰值的3MHz RF非对称波形产生器驱动。
图4a展示独立DMS传感器的示意图。离子过滤器区域由两个平面平行电极组成。在出口处的法拉第板同时充当正离子及负离子的检测器。图4b展示具有质谱仪作为离子检测器的DMS的示意图及非对称波形的描绘，其中在每一周期内的高及低场部分下的积分时间/电压区域是相同的。RF波形被绘制为理想化方波，但由于与电力消耗相关的实际原因，不是所有DMS电力供应器都被设计成提供方波函数。波形的振幅被称为分离电压(SV)。补偿电压(CoV)是施加到电极的DC电势，其用于抵消离子响应于SV向电极的迁移，其量值与离子的微分迁移率成比例。补偿电压(CoV)在这里展示为电压斜坡，但其可被设置为固定值以允许目标离子通过DMS，同时排除非目标离子。出于说明的目的，图4b的DMS展示在质谱仪进口的前面，不具有额外密封装置。在实践中，通常通过提供密封装置而最大化从DMS单元到质谱仪的离子传输。
图5展示更详细的DMS-MS系统。DMS单元的设计涉及平衡各种尺寸(长度、宽度、间隙高度)、气体速度、RF频率、振幅及波形形状以实现针对特定应用而定制的所要性能规格。离子在所述单元内部所耗费的时间对于最终分辨率、峰值容量及传输效率尤其重要。这被称为飞行时间或等效的停留时间。飞行时间(τ)可通过等式4计算：
(等式4)
其中l、w、h、及Q分别是传感器长度、宽度、高度及气体体积流量。
图5展示耦合到质谱仪的DMS，其中最大运送气体流动速率由MS的真空拉力确定且可由用以调整分辨率的可变漏气(称为节气阀气体)以受控制的方式减少。所述节气阀气体也可倒转以进行抽取，借此将运送气体的速度增加超越由真空系统所提供的速度。此特征将减少分辨率及提高离子传输。此种DMS耦合方法是本发明申请者的第8,084,736号及第8,513,600号美国专利(其以引用的方式并入本文中)的主题。帘幕气体向运送气体及逆流气流两者供气，使不带电的大气污染物保持在运送气体之外。
DMS单元的设计的所有方面是参数化的，即，其为高度相互依赖的。不存在同时可预期提供主要质量因数的最佳性能的特定尺寸、尺寸比例、或RF频率、振幅或波形，所述质量因数为分辨率、峰值容量及离子传输效率(灵敏度)。所述单元的设计及其电力供应器将加强这些质量因数中的一些质量因数，同时损害其它质量因数。需要对所要应用的清楚理解来界定这些质量因数中的每一者的性能规格，其随后将确立单元设计的总方向。迄今为止，DMS仪器已朝着改进分辨率及峰值容量的方向发展。
改变特定单元的设计的各种方面的三个实例及对分辨率、峰值容量及传输的性能特性产生的影响将随后充当实例。这些实例中所使用的单元的间隙高度、宽度及长度的尺寸分别是1x10x30mm，并具有如所描述的变更。在以这些实例中所描述的方式改变设计时，性能特性显示的总趋势将是类似的，不管所使用的其它特定几何形状或电力供应器规格如何。
图6a及6b为通过优化设计以增加飞行时间来实现DMS装置的分辨率改进的实例，其由施耐德(Schneider BB)、纳扎罗夫(Nazarov EG)、科维(Covey TR)在“微分迁移谱分析中的峰值容量：运送气体及气体改性剂的作用(Peak Capacity in DifferentialMobility Spectrometry:Effects of Transport Gas and Gas Modifiers)”Int.J.离子迁移谱仪，2012a,15，141-150中描述。图6a及6b展示六种成分的混合药物的电离图，其展示停留时间对耦合到质谱仪的DMS中的分辨率的影响。创造术语电离图来描述这种数据获取的形式，其中在恒定SV时扫描CoV，同时在扫描的时间范围中引入样本(Guevremont R.，“高场非对称波形离子迁移谱分析：用于质谱分析的新工具(High-Field AsymmetricWaveform Ion Mobility Spectrometry:A New Tool for Mass Spectrometry)”J.Chrom.A.，2004,1058,3-19)。在扫描期间记录来自样本的成分的信号强度，且可确定分离的分辨率及峰值容量。图6a具有6.5ms的停留时间。图6b具有20ms的停留时间。停留时间可通过若干途径来控制，所述途径包含：改变运送气体流动速率及/或单元的尺寸。所述样本由以下各物组成：1)苯丙氨酸、2)组氨酸、3)甲基组胺、4)米诺地尔、5)西咪替丁、及6)奋乃静，其以10μL/min的速度注入电喷雾离子源。由三重四极MS上的多反应监测(MRM)来监测针对每一成分的信号。增加飞行时间使被观察的迁移峰值变窄，但不改变CoV。随着飞行时间的增加，观察到提高的分辨率；然而，归因于迁移率分析器中的扩散过程而增加的离子损失导致峰值强度减少。
图7a到d展示由于在a)0.25mm、b)0.50mm、c)1mm及d)1.5mm的范围中改变间隙高度而导致DMS装置的峰值容量改变的实例。如等式2所描述，针对特定分离的峰值容量由规定的化合物集合分布于的CoV范围与个别峰值的FWHM的比率来界定。针对给定化合物的所测定CoV随着间隙高度而缩放。然而，用以产生这些数据的4个DMS传感器的限制峰值宽度是类似的。因此，峰值容量随着间隙高度增加而提高，这主要是因为这种化合物集合分布于的CoV电压范围与平均FWHM相比更加大幅地增加。针对最小到最大间隙高度传感器，峰值容量分别在从10.5到38.5的范围中。
图8展示在分离电压增加时甲基组胺离子传输效率的提高(1x10x30mm单元尺寸)。在三个不同分离电压下展示的电离图证明随着不断增加的SV而不断增加的离子信号。SV的上限由单元几何形状的其它方面(尤其是间隙高度)来确定。当所述单元(V/mm)之间的场达到放电极限(其导致运送气体的分解及电极之间的电弧)时，达到实际极限。
以上三个实例说明关键设计要素分离电压、间隙高度及离子飞行时间对分辨率、峰值容量及离子传输效率这些性能特性产生的一些影响。尽管借助于特定几何形状及电力供应器来获取数据，但趋势可推广到任何特定DMS或FAIMS设计。如上文所提及，由商用研究者及非商用研究者两者开发的DMS-MS的当前发展已将提高分辨率及峰值容量作为第一考虑。也考虑传输效率，但其对于选择性的优化起次要作用。
相应地，仍需要允许以改进的灵敏度分析越来越复杂的样本同时减少污染物的潜在来源的方法及系统。
发明内容
本教示基于以下意外发现：使用在大气压力下操作的电离源(例如，电喷雾及化学电离源)可导致形成高质量离子(例如，充电溶剂集群)，其可通过包含逆流气体流(帘幕气体)的界面区域及污染离子光谱仪的光学系统，以及(例如)通过产生大信号瞬变来严重降低信噪比。在一些情形中，这些高质量离子可具有大于约2000amu的质量，例如，在从约2000amu直至2,000,000amu及大于2,000,000amu的范围中。此外，已发现离子迁移谱仪可经配置以滤除这些高质量离子，同时确保所关注的带电物质的大部分(例如，至少约50％，或至少约70％，或至少约90％)通过所述离子迁移谱仪以供下游的质量分析器分析。
本发明的教示基于以下意外发现：高传输低分辨率离子迁移谱仪装置可过滤高质量离子或带电碎屑以使质谱仪的真空系统在较长一段时间保持清洁。所述装置配置考虑离子通过所述离子迁移谱仪的停留时间、所述离子迁移谱仪的电极之间的间隙高度、及施加到所述离子迁移谱仪的电极的最大分离电压，其中离子通过所述离子迁移谱仪的停留时间对所述离子迁移谱仪的电极之间的间隙高度与施加到所述离子迁移谱仪的电极上的最大分离电压之积的比小于0.002。在各种方面，离子通过所述离子迁移谱仪的停留时间对所述离子迁移谱仪的电极之间的间隙高度与施加到所述离子迁移谱仪的电极上的最大分离电压之积的比小于0.0015。
相应地，在各种方面，本发明申请者教示的某些实施例涉及一种操作质谱仪系统的方法，所述方法包括：提供离子源以用于电离样本以产生多个离子；提供低分辨率、高传输离子迁移谱仪用于减少污染；将所述多个离子引入所述离子迁移谱仪的输入端；将在通过所述离子迁移谱仪的漂移气体中的所述多个离子从所述离子迁移谱仪的输入端运送到其输出端；提供与微分迁移谱仪流体连通的质谱仪用于从微分迁移谱仪的输出端接收离子；且离子通过所述离子迁移谱仪的停留时间对所述离子迁移谱仪的电极之间的间隙高度与施加到所述离子迁移谱仪的电极上的最大分离电压之积的比小于0.002。在各种方面，离子通过所述离子迁移谱仪的停留时间对所述离子迁移谱仪的电极之间的间隙高度与施加到所述离子迁移谱仪的电极上的最大分离电压之积的比小于0.0015。
在各种方面，离子的停留时间可为小于100ms。在各种方面，所述间隙高度可在0.02与5毫米之间。在各种方面，所述SV包括施加到所述电极的RF信号，且包含由施加到所述电极的DC信号组成的CoV，且其中所述RF及DC信号经配置以产生接近所述离子迁移谱仪的所述输入端的边缘场，其可有效导致具有经选择的质量的所述离子遵循离轴轨迹以与接近所述输入端的所述电极碰撞。在各种方面，所述方法进一步包括选择离子通过所述离子迁移谱仪的穿越时间以促进所关注的分析物穿越所述离子迁移谱仪。在各种方面，所述穿越时间可经选择以为广泛质量范围的离子提供大于50％的传输效率。在各种方面，所述离子迁移谱仪包括微分迁移谱仪或FAIMS系统。
在各种方面，本发明申请者的教示的某些实施例涉及一种用于分析离子的系统，其包括：离子源；用于减少污染物的低分辨率、高传输离子迁移谱仪，其具有用于从源接收离子的输入端及输出端，所述离子迁移谱仪具有内部操作压力、电极、及用于向所述电极提供DC及RF电压的至少一个电压源；质谱仪，其与所述微分迁移谱仪流体连通用于从微分迁移谱仪的输出端接收离子；控制器，其可操作地耦合到所述离子迁移谱仪及经配置以控制所述DC及RF电压；且离子通过所述离子迁移谱仪的停留时间对所述离子迁移谱仪的电极之间的间隙高度与施加到所述离子迁移谱仪的电极上的最大分离电压之积的比小于0.002。在各种方面，离子通过所述离子迁移谱仪的停留时间对所述离子迁移谱仪的电极之间的间隙高度与施加到所述离子迁移谱仪的电极上的最大分离电压之积的比小于0.0015。
在各种方面，离子的停留时间可为小于100毫秒。在各种方面，所述间隙高度可在0.02与5毫米之间。在各种方面，分离电压(SV)包括施加到所述电极的RF信号，且包含由施加到所述电极的DC信号组成的补偿电压(CoV)，且其中所述RF及DC信号经配置以产生接近所述离子迁移谱仪的所述输入端的边缘场，其可有效导致具有经选择的质量的所述离子遵循离轴轨迹以与接近所述输入端的所述电极碰撞。在各种方面，所述方法进一步包括选择通过所述离子迁移谱仪的离子的穿越时间以促进所关注的分析物穿越所述离子迁移谱仪。在各种方面，所述穿越时间可经选择以为广泛质量范围的离子提供大于50％的传输效率。在各种方面，所述离子迁移谱仪包括微分迁移谱仪或FAIMS系统。
在一些实施例中，所述离子迁移谱仪也可经配置以不仅滤除上述高质量离子，而且滤除具有小于阈值(例如，100、150或200amu)的m/z的离子(在本文中还被称作低质量离子)。归因于大量分子经受大气压力下的电离(例如，在大气压或近大气压室内存在环境分子时)，可大量产生此类低质量离子。举例来说，在一些情形中，当液体样本被引入大气压力离子源时，溶剂分子可产生离子电流，所述离子电流的电平远远超过与所述样本中所关注的分析物相关联的离子电流。此类不需要的低质量离子的移除可(例如)提高由下游质量分析器提供的信噪比。
相应地，本文所描述的方法及系统可有效减少进入真空系统中的不需要的带电材料的量，借此在繁重使用期间将质谱仪系统的最佳性能维持更长一段时间。尽管离子迁移谱仪的操作参数常规地经配置以最大化分辨率(例如，在维持充分的信号分辨峰的同时，分离同量异位物质)，但本发明的教示部分基于以下发现：离子迁移谱仪可经配置以在低分辨率模式中操作，例如，以具有宽峰值的高传输效率操作以最大化所关注的物质通过所述迁移谱仪的穿越且借此提高灵敏度，然而同时滤除高质量及低质量物质。在一些实施例中，可采用根据本教示的方法及系统以移除由离子源产生的高达约99％的不需要的离子，同时允许所关注的离子到达下游质量分析器。
根据各种方面，本发明申请者教示的某些实施例涉及一种操作质谱仪系统的方法，所述质谱仪系统包含离子迁移谱仪(例如，微分迁移谱仪或FAIMS)及与所述离子迁移谱仪流体连通的质谱仪。根据所述方法，样本经电离以产生多个离子，所述多个离子被引入所述离子迁移谱仪的输入端。在将通过所述离子迁移谱仪的漂移气体中的所述多个离子从所述离子迁移谱仪的输入端运送到其输出端时，具有小于约200amu(例如，小于约150amu或小于约100amu)且大于约2000amu(例如，在约2000amu到约2,000,000amu的范围中)的质量的离子在所述多个离子在所述离子迁移谱仪内运送时从迁移气体中被过滤。所述方法也可包含将离开所述离子迁移谱仪的输出端的离子引入所述质谱仪。
在一些方面，过滤步骤可包括转移(例如，偏转)离子的部分以与所述离子迁移谱仪的至少一个电极碰撞。在各种方面，过滤具有大于约2000amu的质量的离子或带电粒子包括将RF信号施加到所述离子迁移谱仪的电极，所述RF信号具有经配置以导致具有大于约2000amu的质量的所述离子遵循不稳定轨迹的振幅及频率。
根据一些方面，所述离子迁移谱仪包括至少一对电极，分离电压及补偿电压施加到所述一对电极，所述方法进一步包括选择CoV使得广泛质量范围的分析物被运送通过所述离子迁移谱仪以通过离子迁移谱仪的所述输出端离开。举例来说，在一些方面，CoV及SV的组合可包括施加到所述电极的至少一者的RF及DC信号，所述RF及DC信号经配置以产生接近所述离子迁移谱仪的所述输入端的边缘场，其可有效导致具有大于2000amu的质量的所述离子遵循离轴轨迹以与接近所述输入端的所述电极碰撞。
在各种方面，通过所述离子迁移谱仪的离子的穿越时间可经选择以促进所关注的分析物穿越所述离子迁移谱仪。举例来说，所述穿越时间可经选择以为广泛质量范围的离子提供大于50％或更多的传输效率。通过实例的方式，在包含电极之间1mm间隙高度的各种实施例中，所述穿越时间可为小于约7ms，小于约6ms，小于约5ms，及小于约2ms。在各种实施例中，所述穿越时间可取决于间隙高度或分离电压而变化。在一些方面，所述穿越时间可经选择以最小化经选择质量或m/z范围内的离子损失。举例来说，所述穿越时间可经选择使得进入所述离子迁移谱仪的输入端且具有在约200amu到约2000amu的范围中的质量的离子优选地被运送到所述离子迁移谱仪的输出端。在相关方面，具有在约200amu到约2000amu的范围中的质量的离子可在所述离子迁移谱仪的输出端处实质上未被分辨。以此方式，所述微分离子迁移谱仪以宽带通模式(而非现有技术中所使用的离子分辨模式)操作。在一些方面，所述离子迁移谱仪可配置成气体流与单元尺寸经缩放以提供足够低的分辨率从而为所关注的广泛质量范围提供大于50％的传输效率。
在一些实施例中，通过所述离子迁移谱仪的气体流动速率可经选择以确保所关注的离子穿越所述迁移谱仪时的损失(如果存在)最小，例如，损失小于约50％，小于约20％，或小于约10％，同时高质量及低质量离子被滤除。在各种方面，所述方法可包括选择通过所述离子迁移谱仪的漂移气体的流动速率使得穿越时间小于约1ms，且为广泛质量范围提供大于约50％的传输效率。通过实例的方式，当使用1x10x30mm的电极尺寸时，通过所述离子迁移谱仪的漂移气体的流动速率可为大于约5L/min以为广泛质量范围提供大于约50％的效率。
根据另一方面，本发明申请者的教示的某些实施例涉及一种操作质谱仪系统的方法，所述质谱仪系统包含离子迁移谱仪及与所述离子迁移谱仪流体连通的质谱仪。根据所述方法，样本可经电离以产生多个带电物质且所述带电物质可被引入所述离子迁移谱仪的输入端。具有在约200amu到约2000amu的范围中的质量的所述带电物质的离子可优选地被运送到所述离子迁移谱仪的输出端，操作离子迁移谱仪(例如，施加非零DC及/或RF电压到所述离子迁移谱仪)的气体流及单元尺寸经配置以为广泛质量范围提供大于50％的传输效率。
根据一些方面，本发明教示的某些实施例涉及一种用于分析离子的系统，其包括离子源(例如，大气压力离子源)及具有用于从所述离子源接收离子的输入端及输出端的离子迁移谱仪，所述离子迁移谱仪具有内部操作压力、电极、及用于向所述电极提供DC及RF电压的至少一个电压源。所述系统进一步包含质谱仪，其与所述微分迁移谱仪流体连通，用于从所述微分迁移谱仪的所述输出端接收所述离子。控制器可操作地耦合到所述离子迁移谱仪及经配置以控制所述DC及RF电压，使得所述离子迁移谱仪优选地将具有在约200amu到约2000amu的范围中的质量的离子运送到所述离子迁移谱仪的所述输出端。在一些方面，所述控制器可经配置以操作所述离子迁移谱仪，使之针对广泛质量范围具有大于50％的传输效率。
在一些方面，所述控制器可经配置以调制施加到所述电极的RF及DC电势以便于产生接近所述离子迁移谱仪的输入端的边缘场，所述边缘场经配置以从自所述离子源接收的离子中过滤具有大于约2000amu(例如，在约2000amu到约2,000,000amu的范围中)或小于约200amu的质量的离子。替代地或额外地，所述控制器可经配置以调制施加到所述电极的DC及RF电势，使得在从所述源接收的离子被运送通过所述离子迁移谱仪时具有小于约200amu的质量的离子被过滤。
在各种方面，真空室可围绕所述质谱仪，用于将所述质谱仪维持在低于所述离子迁移谱仪的内部操作压力的真空压力下，所述真空室可操作以吸取包含离子的漂移气流通过所述微分迁移谱仪且进入真空。多个差动泵送真空级(包含离子运送光学系统)可安置在大气压力进口与含有质量分析器的高真空区域之间。所述系统可额外地包含气体端口以用于修改通过所述离子迁移谱仪的气体流动速率，所述气体端口定位在所述离子迁移谱仪与所述质谱仪之间。在相关方面，所述控制器可经配置以调制通过所述离子迁移谱仪的气体流动速率及至少一个电压源，使得所述离子迁移谱仪可在低分辨率模式(其中针对广泛质量范围的离子的传输效率大于50％)与高分辨率模式(其中可基于离子在所述离子迁移谱仪中的迁移率而分辨离子)之间调制。在一些方面，所述低分辨率模式中的气体流动速率大于高分辨率模式中的气体流动速率。举例来说，所述低分辨率模式中的气体流动速率可大于约5L/min。通过实例的方式，所述低分辨率模式中的气体流动速率可随单元尺寸缩放以提供大于50％的传输效率。
根据一些方面，本发明申请者的教示的某些实施例涉及一种质谱仪系统，其包含定位在高真空室中的质量分析器，所述质量分析器用于分析在大气压力下形成且通过中间大气压力室被引导到所述分析器的样本离子。所述中间大气压力室可包含：至少一对彼此相对的电极，其界定所述离子行进通过的路径，所述路径包含散焦边缘电场的区域；与所述相对电极相关联的装置，其用于偏转进入所述多个电极的输入端的气流内的具有大于第一阈值的m/z的带电集群及/或碎屑，所述偏转防止所述带电集群及/或碎屑进入所述高真空室；与所述相对电极相关联的装置，其用于偏转具有低于第二阈值的m/z的不需要的离子，使得防止所述较低m/z的离子进入所述高真空室；及用于提供通过所述多个电极的高体积气体流的装置，所述气体流经配置用于将所述离子运送到所述质谱仪，使在较低m/z与较高m/z之间的m/z范围中的离子的损失最小。
本文阐述本发明申请者的教示的这些及其它特征。
附图说明
所属领域的技术人员应理解，以下所描述的图式仅用于说明目的。不希望所述图式以任何方式限制本发明申请者的教示的范围。
图1(A)描绘含有利血平(609.2m/z)的样本的MS/MS数据，其中Q1过滤小于约1000m/z的离子且Q2中的碰撞能量＝47eV。
图1(B)描绘来自含有利血平(609.2m/z)的样本的“星状扫描(asteroid scan)”的数据，其中Q1过滤小于约1000m/z的离子且Q2中的碰撞能量＝50eV。
图1(C)描绘来自含有利血平(609.2m/z)的样本的“星状扫描”的数据，其中Q1过滤小于约1000m/z的离子且Q2中的碰撞能量＝100eV。
图2以示意图的方式说明根据本发明申请者的教示的各种方面的包含微分迁移谱仪的示范性质谱分析系统。
图3展示根据本发明申请者的教示的各种方面的矩形平面DMS传感器的示意图。
图4a展示根据本发明申请者的教示的各种方面的独立DMS传感器的示意图。
图4b展示根据本发明申请者的教示的具有作为离子检测器的质谱仪的DMS的示意图及非对称波形的描绘。
图5展示根据本发明申请者的教示的耦合到质谱仪的商用DMS的实例。
图6a及6b展示说明根据本发明申请者的教示的在耦合到质谱仪的DMS中停留时间对分辨率的影响的电离图。
图7a到d展示说明根据本发明申请者的教示的由于改变间隙高度而引起的DMS装置的峰值容量的改变的电离图。
图8展示根据本发明申请者的教示证明离子传输随着分离电压增加而增加的在不同分离电压时的甲基组胺的电离图。
图9a到c展示根据本发明申请者的教示的来自带电碎屑的污染。
图10a到b展示根据本发明申请者的教示的来自质谱仪的进口孔及在真空内的透镜元件。
图11展示根据本发明申请者的教示的DMS场对碎屑材料的过滤。
图12展示根据本发明申请者的教示的DMS电极之间的间隙高度对传输、分辨率及峰值容量的影响。
图13展示根据本发明申请者的教示的施加到DMS电极的分离电压对传输、分辨率及峰值容量的影响。
图14展示根据本发明申请者的教示的离子在DMS中的停留时间对传输、分辨率及峰值容量的影响。
图15展示根据本发明申请者的教示的RT指数对传输、分辨率及峰值容量的影响。
图16展示根据本发明申请者的教示的过滤器对污染的消除。
图17展示根据本发明申请者的教示的污染物过滤器与高分辨率DMS的比较。
图18a到d展示根据本发明申请者的教示的将污染物保持在真空系统及质谱仪的离子入口孔隙之外。
图19展示根据本发明申请者教示的在DMS单元的入口区域中的离子及带电粒子轨迹的模拟。
具体实施方式
应了解，为清楚起见，以下论述将阐明本发明申请者的教示的实施例的各种方面，同时在方便或适当处省略某些特定细节。举例来说，替代实施例中的相似或类似特征的论述可稍作简述。为简洁起见，也不可对众所周知的想法或概念作任何详细的论述。所属领域的技术人员应认识到，本发明申请者的教示的一些实施例可无需在每一个实施方案中特定描述的某些细节，本文对所述细节的阐释仅为提供对所述实施例的透彻理解。类似地，应明白，在不脱离本发明的范围的情况下可根据公知常识对所描述的实施例做修改或更改。下文对实施例的详细描述不应被视为以任何方式限制本发明申请者的教示的范围。
本文提供用于利用离子迁移谱仪来执行质谱分析法的方法及系统。根据本发明申请者的教示的各种方面，本文所描述的方法及系统可通过将不需要的带电材料偏转到位于仪器的大气区域中的非关键表面来有效减少进入真空系统的此带电材料的量，其中所述非关键表面可易于接触、清洁及/或替换。在一些方面，真空系统组件的保养之间的间隔可增加至少一个数量级。
尽管离子迁移谱仪的操作参数常规地经配置以优化分辨率(例如，通过分离同量异位物质)，但本教示提供在低分辨率模式中操作的离子迁移谱仪来优化所关注的物质通过所述迁移谱仪的穿越，且借此提高灵敏度，同时滤除不需要的高质量及低质量物质。
如上文指出，本教示是部分地基于以下发现：使用在大气压力下操作的电离源(例如，电喷雾及化学电离源)可导致形成高质量离子(例如，充电溶剂集群)，其可通过包含帘幕气体保护的质谱仪进口。现参考图1(a)，展示产物离子色谱，其中含有10pg/uL的利血平的样本经受大气压力电离，且利用AB Sciex销售的5500系统对其进行MS/MS分析(而不是利用根据本教示的前端离子迁移谱仪)。碰撞能量是47eV。观察利血平离子的碎片，其具有丰富的子离子，包含m/z 174及195。
图1(b)及1(c)展示实验结果，其中Q1经配置以在m/z 1250处开始分辨，使得m/z小于约1000的离子被过滤。剩余离子及带电粒子被运送到Q3，且在检测产物离子的光谱时经受从0eV斜升到150eV的碰撞能量。正如预期的那样，在0eV时，由于利血平离子低于过滤器阈值，因此未观察到离子信号(XIC未展示)。然而，随着碰撞能量增加，产物离子扫描指示利血平前体离子(609.2m/z)以及利血平的普通产物离子(例如，195.1m/z)两者的若干峰值特性的存在。在不受特定理论约束的情况下，这些峰值的存在被认为是证明：尽管Q1经设置以过滤利血平前体离子及其它具有小于约1000的m/z的离子，然而前体利血平离子仍作为大质量带电残留物的部分进入Q2。如由所属领域的技术人员依据本教示应理解：在高浓度样本的电喷雾电离期间形成的此类带电残留物合并大量超越质谱仪的质量范围的质量(即，未在0eV时观察到信号的原因)。此类高质量带电残留物的存在不仅可降低信噪比(例如，通过产生不需要的、意外的或干扰产物离子)，而且可污染容纳质量分析器组件或离子光学系统的真空室内的关键组件。图1(b)及图1(c)分别展示使用50eV及100eV的碰撞能量的结果。由于大多数生物样本(例如，血浆)包含高浓度的背景基质材料，其可与来自LC管柱的所关注的分析物共洗脱且产生将遵循与所关注的离子相同的场线的高质量带电残留物，因此当来自这些样本的残留物碰撞电子倍增器检测器时，所述残留物可被观察为大信号瞬变，借此产生严重削弱信噪比测量的噪声尖峰。这在模拟检测电路中问题尤为严重，因为每一个别残留物携带数千个电荷。由于此材料因其电荷而具有深深地穿透到质谱仪的离子光学系统中的能力，因此其为严重的离子光学系统污染及性能损失的主要根源。
在一些情形中，这些高质量离子可具有大于约2000amu的质量，例如，在约2000amu直至2,000,000amu及大于2,000,000amu的范围中。如下文所论述，本教示提供离子迁移谱仪，其经配置以滤除这些高质量离子，同时确保所关注的带电物质的大部分(例如，至少约50％，或至少约70％，或至少约90％)通过所述离子迁移谱仪以供由下游的质量分析器分析。
此外，根据本教示的各种方面，所述离子迁移谱仪可经配置以不仅滤除上述高质量离子，而且滤除具有小于阈值(例如，100、150或200amu)的m/z的离子。归因于大量分子经受大气压力下的电离(例如，在大气压或近大气压室内存在环境分子时)，可大量产生此类低质量离子。举例来说，在一些情形中，当液体样本被引入大气压力离子源时，溶剂分子可产生离子电流，所述离子电流的电平远远超过与所述样本中所关注的分析物相关联的离子电流。此类不需要的低质量离子的移除可(例如)提高由下游质量分析器提供的信噪比。
尽管离子迁移谱仪的操作参数常规地经配置以优化由所述迁移谱仪提供的分辨率(例如，以分离同量异位物质)，但本教示提供经配置以在低分辨率模式中操作的离子迁移谱仪，例如，以足够低的分辨率操作以为通过所述迁移谱仪的广泛质量范围提供大于50％的传输效率且借此提高灵敏度，同时滤除高质量及低质量物质。在各种实施例中，可采用根据本教示的方法及系统来移除由离子源产生的高达约99％的不需要的离子，同时允许所关注的离子到达下游质量分析器。
现参考图2，示意性地说明根据本发明申请者的教示的各种方面的示范性离子迁移谱仪/质谱仪系统100。如图2中所展示，离子迁移谱仪/质谱仪系统100大体上包括微分迁移谱仪110，其与质谱仪的第一真空透镜元件150(以下大体上指定为质谱仪150)流体连通。所属领域的技术人员应了解，离子迁移谱仪/质谱仪系统100仅代表根据本文所描述的系统、装置及方法的各种方面而使用的一个可能配置。迁移谱仪110可具有各种配置，但其通常经配置以基于离子通过固定或可变电场的迁移率来分辨所述离子。举例来说，所述迁移谱仪可为离子迁移谱仪、微分迁移谱仪、或具有各种几何形状(例如，平行板、弯曲电极或圆柱形FAIMS装置)的FAIMS装置等中的任一者。
在图2所描绘的示范性实施例中，微分迁移谱仪110包括一对相对的电极板112，其由支撑电极板112且将其与其它导电元件绝缘的电绝缘体114围绕。电极板112围绕漂移气体116，漂移气体116从微分迁移谱仪110的输入端或进口118漂移到微分迁移谱仪110的出口或输出端120。微分迁移谱分析法跨越电极板112施加RF电压(在本文中称作分离电压(SV))以在垂直于所述漂移气体流动方向的方向上产生电动力。归因于在高场部分期间与低场部分期间的迁移率差异，给定物质的离子倾向于在RF波形的每一循环期间径向移离漂移管的轴。将DC CoV施加到电极板112以提供对SV的电动力的平衡静电力。
根据本发明的教示的各种方面，控制器122可操作地耦合到微分迁移谱仪110且经配置以控制施加到所述电极的DC及RF电压，使得具有在从约200amu到约2000amu的经选择的范围中(或在从约100amu到约2000amu的范围中，或在约150amu到约2000amu的范围中)的质量的离子被优选地传输到出口端120。以实例的方式，所述控制器可经配置以调制施加到所述电极的RF及DC电势以便于产生接近微分迁移谱仪110的输入端118的边缘场。本发明申请者已发现此边缘场可有效地(举例来说)将具有大于约2000amu(例如，在约2000amu到约2,000,000amu的范围中)或小于约200amu的质量的离子从所述微分迁移谱仪的轴偏转，使得这些离子与接近进口118的电极中和(即，碰撞)。额外地或替代地，所述控制器可控制施加到电极板112(举例来说)的CoV及SV，使得低质量离子(例如，具有小于约200amu的质量的离子)在其夹带在漂移气体116中而被运送通过微分迁移谱仪110时被偏转到电极112。在不受特定理论约束的情况下，认为低质量离子在其被传输通过所述微分迁移谱仪内的电场时表现出增加的迁移率及/或经受增加的力，使得这些低质量离子的偏转足以使得这些离子与电极112碰撞。在一些方面，所述控制器可经配置以在小于约10、5或1的分辨率下操作微分迁移谱仪。
微分迁移谱仪110的出口端120朝向含有质谱仪150的真空室152的进口154释放被传输通过微分迁移谱仪110的漂移气体116及离子。
通过飞行管的漂移时间及(因此)离子的迁移率表征了离子的大小及形状及其与背景气体的相互作用。如图2中所展示，微分迁移谱仪110可包含于帘幕室130内，帘幕室130由帘板或边界部件132界定且被供应来自帘幕气体供应器134的帘幕气体。特定来说，来自帘幕气体供应器134的帘幕气体可按由流动控制器及阀门确定的流动速率流过帘幕气体管道136。帘幕气体供应器134可向所述帘幕气体室提供任何单一或混合成分的帘幕气体。通过非限制性实例的方式，所述帘幕气体可为空气、O2、He、N2、CO2或其任何组合。帘幕室130中的帘幕气体的压力可维持于或接近大气压力(即，760托)。另外，出于例如集群、抑制放电、限制质子转移、化学地改性离子、形成复合物或键的目的或其它目的，可使用所属领域已知的任何类型的改性剂或改性剂的混合物来改性所述帘幕气体。
离子可从离子源(未展示)提供且经由帘幕室进口144被排放到帘幕室130中。如所属领域的技术人员应了解，所述离子源可实质上为所属领域中已知的任何离子源，其包含(举例来说)：连续离子源、脉冲离子源、大气压力化学电离(APCI)源、电喷雾电离(ESI)源、电感耦合等离子体(ICP)离子源、基质辅助激光解吸/电离(MALDI)离子源、辉光放电离子源、电子撞击离子源、化学电离源或光化电离离子源等。帘幕室130中的帘幕气体的压力(例如，约760托)可提供从帘幕气体室进气口144逸出的帘幕气体流出物142以及进入微分迁移谱仪110的帘幕气体流入物137两者，所述流入物137变成携带离子通过微分迁移谱仪110且进入包含于真空室152内的质谱仪150的漂移气体116，真空室152可维持在与帘幕室130相比低得多的压力。举例来说，可通过真空泵将真空室152维持在2.3托的压力。
如图2中所展示，离子迁移系统/质谱仪系统100可额外地包含端口124及真空泵126，端口124及真空泵126定位在微分迁移谱仪110的出口端120与真空室152的进口154之间，通过端口124及真空泵126可将气体从帘幕室130抽出。所属领域的技术人员应了解，通过增加通过端口124的抽出气体的速率，可增加通过微分迁移谱仪110的漂移气体116的气体流动速率，借此减少行进通过微分迁移谱仪110的离子的穿越时间。
因此，尽管现有技术微分迁移谱仪经配置以优化选择性(例如，通过以牺牲选择性为代价而增加漂移气体116的穿越时间使得可将目标分析物与干扰物质分离(即，通过调节CV以优选地传输所关注的离子而中和所述电极上的干扰物质，或通过改变CV使得各种物质之间的峰可在CV斜升时被分辨)，但是根据本教示的系统呈现使展示广泛范围的m/z及迁移率的物质的损失最小化(例如，最大化传输、增加峰宽度及高度)的穿越时间。
通过实例的方式，在根据本教示的系统中，漂移气体116可赋予通过微分迁移谱仪100的离子小于7ms(例如，6.5ms、小于5ms、小于2ms、小于1ms)的穿越时间。尽管此类穿越时间可导致所述微分迁移谱仪呈现减少的分辨率，但通过离子迁移谱仪110的漂移气体116流动速率可确保穿越所述迁移谱仪的所关注的离子的损失(如果存在)最小，例如，损失小于约50％，或小于约20％，或小于约10％，同时高质量(例如，大于2000amu)及低质量离子(例如，小于200amu)被滤除(例如，被离轴偏转以与电极112碰撞)，如本文其它部分所论述。
此外，根据本发明的教示应了解，可选择其它变量以便于最大化通过离子迁移谱仪的传输。通过非限制性实例的方式，微分迁移谱仪110的尺寸、气体数量密度、帘幕室的压力及/或漂移气体的流动速率可经调制以便于优化传输。举例来说，离子迁移谱仪可配置成气体流与单元尺寸经缩放以提供足够低的分辨率，从而为所关注的广泛质量范围提供大于50％的传输效率。通过非限制性实例的方式，在离子迁移谱仪(其具有沿其传输轴约30mm(1x10x30mm)的长度及其电极之间的距离为约1mm)中，约3.8L/min的流动速率可导致约4.2ms的停留时间，而约6.5L/min的流动速率可导致约1.8msec的停留时间。
再次参考图2，通过非限制性实例的方式，质谱仪系统100可经操作以便借助于关闭的端口124将漂移气体116的流动速率设置为约2.8L/min。在各种实施例中，端口124可被打开且泵126被操作使得流动速率增加到(例如)大于约4L/min、大于约5L/min、大于约6L/min或约7L/min的速率。进一步应了解，微分迁移谱仪110也可经定尺寸以便于提供减少的路径长度(例如，较短的电极板112)从而减少穿越时间。因此，本教示使通过微分迁移谱仪110的离子的穿越时间能够经选择，以优化所关注的离子通过微分迁移谱仪110进入质量分析器150的传输。
如所属领域的技术人员应了解，质谱仪150可额外地包含位于真空室152下游的质量分析器元件150a。离子可被运送通过真空室152且可被运送通过一或多个额外差动泵送真空级(其含有一或多个质量分析器)或离子运送元件150a。例如，在一实施例中，三重四极质谱仪可包括三个差动泵送真空级，其包含第一级(其维持在约2.3托的压力下)、第二级(其维持在约6毫托的压力下)及第三级(其维持在约10-5托的压力下)。第三真空级可含有检测器以及两个四极质量分析器(碰撞单元定位在所述两个质量分析器之间)。所属领域的技术人员应清楚，在所述系统中可存在若干其它离子光学元件。也可使用其它类型的质量分析器，例如，单四极、离子阱(3D或2D)、混合分析器(四极飞行时间、四极线性离子阱、四极轨道阱)、轨道阱或飞行时间。
在操作中，可根据所属领域已知的各种方法制备含有或怀疑含有所关注的分析物的样本以引入微分迁移谱仪110。可邻近帘幕室130的进口150而产生离子且随后将其运送通过微分迁移谱仪110，微分迁移谱仪110经配置以移除低质量离子(例如，呈现小于200的m/z或小于100的m/z的电离溶剂分子)及高质量离子(例如，呈现大于2000的m/z或大于2000amu的质量的带电残留物)两者。剩余离子(例如，呈现在约200Da到约2000Da的范围中的m/z的离子)可由微分迁移谱仪110传输到下游质量分析器元件150、150a，用于进一步分析或检测(如所属领域已知)。
如以上所指出，在样本及溶剂的电喷雾电离期间所产生的物质对质谱仪离子路径造成的污染是主要问题。需要昂贵且耗时的清洁程序来缓解此问题。已进行广泛的努力来开发装置以最小化或消除此问题。迄今为止，此领域已侧重于使用定位在质谱仪的真空系统中的暗调光圈(shadow stop)或离子导引件中的弯曲部以过滤被认为是导致来自离子束的污染的原因的中性成分。中性粒子遵循通过弯曲场的直线轨迹，而离子及带电粒子遵循所述场。如果中性粒子是污染物的主要来源，那么弯曲离子导引件或暗调光圈将消除所述中性粒子且防止其更深入所述真空系统，所述中性粒子在所述真空系统中可造成更多损坏。然而，如果污染物的主要来源是来自电喷雾溶剂的带电粒子及高离子电流，那么此方法将不起作用，因为带电污染物将遵循弯曲场且围绕任何暗调光圈而行进。
此外，本教示基于以下发现：高传输低分辨率离子迁移装置可过滤高质量离子或带电碎屑，以使质谱仪的真空系统在较长一段时间保持清洁。所述装置配置考虑离子通过所述离子迁移谱仪的停留时间、所述离子迁移谱仪的电极之间的间隙高度、及施加到所述离子迁移谱仪的最大分离电压，其中离子通过所述离子迁移谱仪的停留时间对所述离子迁移谱仪的电极之间的间隙高度与最大分离电压之积的比小于0.002。在各种方面，离子通过所述离子迁移谱仪的停留时间对所述离子迁移谱仪的电极之间的间隙高度与施加到所述离子迁移谱仪的电极上的最大分离电压之积的比小于0.0015。常规的现有技术离子迁移装置已被配置成以牺牲离子的传输及灵敏度为代价来实现高选择性从而最大化分离能力，其不同于本发明申请者的对于低分辨率离子迁移装置的与正常预期相反的教示，所述低分辨率离子迁移装置经设计以在真空系统之前过滤带电粒子，同时实现离子的高传输。
在各种方面，离子的停留时间可小于100ms。在各种方面，所述间隙高度可在0.02与5毫米之间。在各种方面，所述SV包括施加到电极的RF信号，且包含由施加到所述电极的DC信号组成的CoV，且其中所述RF及DC信号经配置以产生接近所述离子迁移谱仪的所述输入端的边缘场，其可有效导致具有经选择的质量的所述离子遵循离轴轨迹以与接近所述输入端的所述电极碰撞。在各种方面，所述方法及系统进一步包括选择通过所述离子迁移谱仪的离子的穿越时间以促进所关注的分析物穿越所述离子迁移谱仪。在各种方面，所述穿越时间可经选择以为广泛质量范围的离子提供大于50％的传输效率。在各种方面，所述离子迁移谱仪包括微分迁移谱仪或FAIMS系统。
进行实验以确定质谱仪污染物的主要来源是来自中性粒子还是带电物质，结果展示在图9a到c中。所述实验在商用电喷雾质谱仪上在安装及移除DMS单元两种情况下进行，所述电喷雾质谱仪具有图5中所描绘的大气接口。所述接口配备有逆向气流，其目的是将中性粒子吹离大气入口孔隙，同时离子及带电粒子遵循电场且逆着帘幕气体流而行进。使用普通商用生物缓冲溶液(称作汉克缓冲液(Hank’s buffer))来进行加速污染测试。在正常操作条件下注入水性汉克缓冲溶液，同时将高电压施加到气动雾化电喷雾发射器以对液滴充电，同时帘幕气体始终以充分的速度开启从而消除中性粒子。如图9a中所展示，当离子源正常操作，接通喷雾器电压时，在15个小时之后，大气孔隙被来自样本的材料堵塞。针对已穿透帘幕气体的材料，其必须被充电。
除了安装根据本发明的教示的DMS单元之外，在其它条件相同的情况下重复实验。如在图9b中可见，在24小时之后，大气孔隙无任何可见污染物。所有带电碎屑在所述单元的入口处被偏转且最重要的是在进入所述质谱仪的真空系统之前被偏转(在真空系统中可发生严重损坏)。如在第一种情况中，帘幕气体以充分水平开启以消除中性材料。
为确保帘幕气体偏转可由于喷洒汉克缓冲液而产生的中性材料，进行第三个实验，结果展示在图9c中。DMS单元被移除，且本次使用的相同样本，仅通过气动雾化器喷洒；切断施加到电喷雾发射器的高电压。在此条件下，样本未经充电，但产生丰富的中性液滴及不带电粒子。在大气孔隙上未观察到碎屑的积累，从而证明帘幕气体有效地消除所有中性材料，且质量分析器污染物的来源是来自带电粒子及离子。
图10中展示来自质谱仪进口及真空内部的关键透镜元件的照片，其进一步证实根据本发明申请者的教示的DMS作为带电碎屑过滤器的有效性。在如图10a所展示的9a中的试验之后，观察到真空系统内部的关键透镜被污染，且在如图10b所展示的9b中的条件下，观察真空系统内部的关键透镜无任何碎屑。
由电喷雾过程产生的带电材料可呈两种形式。其可呈带电分子(离子)的形式；其绝大部分是电喷雾溶剂。可易于在质谱中看到来自溶剂离子的极其丰富且极强的离子电流。所述离子电流可能是真空系统内部的关键透镜上的离子斑点的来源。但是，溶剂离子是挥发性的且无法想象其能累积碎屑到图9a中所展示的程度，图9a中所展示的真空系统几乎被堵死。累积的带电碎屑也可来自样本中溶解的物质。
在本实验之后，发明者们已发现先前未知的物理实体的存在，其呈具有超越质谱仪的质量范围的极高质荷比的物质的形式。我们已使用专门针对此目的开发的用于串联质谱仪的新颖扫描模式来表征所述物理实体的性质。这些物质是普遍存在的且为电喷雾电离的固有副产品。所有迹象表明其为质谱仪分析器污染物的主要来源。正是这些物质结合由低质量溶剂离子的电喷雾所产生的极高离子电流可导致定位在质谱仪的真空系统中的离子路径中的关键组件的结垢，引起质量过滤器及聚焦透镜的电场扭曲从而导致性能降低。在涉及质谱分析科学的当前技术状态中，对这些物质及其对分析器污染的影响的理解既非已知也非显而易见的。
以下描述我们为证明这些高质量带电粒子的存在而开发的扫描模式，且所述扫描模式被称作“星状扫描(Asteroid scan)”。其不具有分析用途，仅作为观察这些材料并为其定量的手段。所述星状扫描可在三重四极质谱仪上实现。所有样本将产生星，但电喷雾溶剂中的有机及无机溶质越多，就产生越多的星。通过添加标准参考化合物(例如，利血平，其在电离过程期间陷于所述星中)到所述溶剂可跟踪所述星。样本被注入离子源。通过降低质量分辨DC电压斜坡。四极1质量过滤器经设置以在m/z 1250处开始分辨。在这些条件下，低于m/z 1000的离子不能通过Q1，但高于m/z 1000的所有离子及带电粒子可通过Q1。将碰撞气体放入碰撞单元中，且将碰撞能量初始设置为0伏。当四极3被扫描时，所得质谱不展示任何质量的离子。当碰撞能量升高到150eV时，来自种子化合物的离子开始出现在Q3谱中，且随着其从高质量带电粒子中释放而强度增加。
图1提供实例。图1a为在后续星状扫描期间用作参考来识别来自利血平的分子离子及碎片离子的利血平的标准产物离子扫描。利血平通常在47eV碰撞能量时变成碎片。当在星状扫描期间将碰撞能量设置为0时，不能观察到离子(包含在m/z 609的分子离子)。如参见图1b，在50eV时，在m/z 609的来自利血平的分子离子从星释放且出现在Q3谱中。其未变成碎片(如在47eV时的常规产物离子扫描中所发生的)，这是因为大部分振动能量由高质量带电粒子的其它成分吸收。在图1c中，在100eV时，观察到利血平的产物离子碎片连同许多其它不明身份的离子。所述不明身份的离子来自所述星或带电粒子的其它未知组份。
图11展示：在所述星中捕获的材料的量可为显著的，且其由根据本发明申请者的教示的DMS场过滤。在此情形中，Q3经设置以仅监测来自利血平的离子而不监测其它。在5eV碰撞能量时，实质上未观察到信号，且在70eV时，看到若干数量级的信号上升。DMS单元被安装，但SV及CoV均被切断，因此无过滤发生。当CoV被接通到100V时，所述星被移除，且在所述电压再次切断时，所述星又出现。当SV被设置为4000V时，观察到类似的过滤作用。此数据验证了图9及10中的照相观测。
对这些高质量带电粒子的存在及其在分析器污染中的作用的理解为新知识。其提供基于DMS装置的新应用的机会，所述新应用将需要与优化当前一代DMS迁移单元的性能规格大相径庭的与当前状态大为不同的设计特性。理想污染物过滤器将首先在带电粒子进入真空系统之前将其移除，这基本上就是当前DMS单元所做的。但其也将具有限制其分离能力、使其仅移除高质量带电粒子及低质量溶剂离子的宽带通特性。这将意味着所述设计将力图实现极低分辨率及峰值容量而非高分辨率及峰值容量。鉴于此装置的主要应用是离子传输最大化，同量异位素的分离将不再与此装置的设计有任何相关性，然而在现有技术中，此质量因数(即，离子传输)次于分辨率及峰值容量。
为实现最大化离子传输效率同时保持足够的分辨率及峰值容量以充当宽带通污染物过滤器的目标，考虑三个关键设计要素的关系。这些要素为离子飞行时间、单元间隙高度及最大分离电压。以下是描述每一者对图5中所描述的基本DMS的三个性能特性的影响的数据。这些质量因数呈现的相对趋势将推广到任何特定设计，且因此不限于任何特定设计。此外，当前所描述的商用及非商用DMS及FAIMS分析器的设计规格将被描述，且与我们针对理想污染物过滤器提出优化值相比较。
图12中考虑间隙高度。针对固定停留时间，离子传输趋于在分辨率及峰值容量的相反方向上。从图形中将看出理想污染物过滤器将具有可能的最大间隙高度以最大化传输，所有其它要素与对于参考图3及5所描述的此特定单元产生性能数据时的一样。然而，如先前所阐述，每一性能特性的优化需要若干重要设计要素的平衡。在图形上叠加的圆圈是在一般文献中已描述的各种商用及非商用DMS及FAIMS装置的间隙高度，以及经优化作为污染物过滤器的两个版本的单元的间隙高度。y轴上的性能趋势大体上适用于全部，但其在x轴上的位置随着间隙高度改变而对于每一个别系统变化。间隙高度可跨越大范围，当前一代高分辨率装置与提出的污染物过滤器区别不大。A＝污染物过滤器1。B＝污染物过滤器2。C＝商用DMS-MS系统。D.商用微机械加工DMS-MS系统。E.商用圆柱形FAIMS-MS系统。F.非商用DMS-MS系统。G.非商用DMS-MS系统。H.商用圆柱形FAIMS-MS系统。
图13中考虑分离电压(SV)。一起追踪离子传输、分辨率及峰值容量。从图形中将看出，由于高传输将导致针对宽带通装置不希望的高分辨率及峰值容量，因此不能够设计出理想污染物过滤器。其它两个设计要素的平衡可抵消此影响。在图形上叠加的圆圈是各种商用及非商用DMS及FAIMS装置的分离电压以及经优化作为污染物过滤器的两个版本的单元的分离电压。y轴上的性能趋势大体上适用于全部，但其在x轴上的位置随SV改变而对于每一个别系统变化。分离电压值可跨越大范围，当前一代高分辨率装置与提出的污染物过滤器区别不大。A＝污染物过滤器1。B＝污染物过滤器2。C＝商用DMS-MS系统。D.商用微机械加工DMS-MS系统。E.商用圆柱形FAIMS-MS系统。F.非商用DMS-MS系统。G.非商用DMS-MS系统。H.商用圆柱形FAIMS-MS系统。
图14中考虑还被称作停留时间的飞行时间。离子传输强烈地趋向在分辨率及峰值容量的相反方向上。此外，当离子的停留时间增加时，离子损失变得更普遍，如使用菱形标记的强度所展示。从图中将看出，理想污染物过滤器将具有可能的最短飞行时间以最大化传输且减少分辨率及峰值容量，所有其它要素与对于参考图3及5所描述的此特定单元产生性能数据时的一样。再次，其它设计要素的平衡提供灵活性，且各种商用及非商用DMS装置之间的散布不展示与经优化作为污染物过滤器的版本的单元的明显区别。y轴上的性能趋势大体上适用于全部，但其在x轴上的位置随着飞行时间改变而对于每一个别系统变化。然而，被展示具有极长飞行时间的装置具有提供最大分辨率的机会，前提是良好地优化了其它设计参数。A＝污染物过滤器1。B＝污染物过滤器2。C＝商用DMS-MS系统。D.商用微机械加工DMS-MS系统。E.商用圆柱形FAIMS-MS系统。F.非商用DMS-MS系统。G.非商用DMS-MS系统。H.商用圆柱形FAIMS-MS系统。
确定分辨率、峰值容量及传输这些性能特性的三个最重要设计要素是飞行时间、间隙高度及分离电压。其以部分相反关系一起操作，我们称此关系为分辨率-传输指数或RT指数，其数学表达式为：
RT＝τ/hSv (等式5)
其中τ为飞行时间，h为间隙高度，且Sv为分离电压
图15中考虑RT指数。当在此关系中一起考虑这些设计要素，而不是如先前三个图形中个别考虑时，可在适用于DMS系统的所有变体的通用尺度上制作所述三个性能特点的图表，这是因为在等式中考虑了它们的相互依赖性。针对这些设计要素的所有组合，相对性能图形均适用，从而允许将每一要素与其它要素就其性能潜能相比较。在一极端情况下，E-H群组组合三个设计要素以在发生严重传输损失的情况下实现其装置可提供的可能的最高分辨率，展示的RT指数极大。注意x轴的非线性，其在0.01的RT值处具有断点。在另一极端情况下，在以牺牲分辨率及峰值容量(其经设计以充分过滤带电碎屑及低质量溶剂离子)为代价的情况下，污染物过滤器提供其装置可提供的最大离子传输效率。在中间的是分析装置，其试图达到合理折衷以充当用于质谱仪耦合的一般选择性增强元件。污染物过滤器处在RT指数的区域中，所述区域是鲜明及独特的且在之前从未被利用，这很大程度归因于缺乏对此应用潜能的了解及在科学界缺乏关于需要过滤的特定物质(尤其是带电高质量粒子及低质量溶剂离子)的知识。此设计参数区域由最大RT值＝0.002来限制，所述最大值界定了由于缺乏对其效用的理解及其应用的非显而易见性而迄今尚未被突破的阈值。
低分辨率装置的价值在于允许具有广泛范围的迁移率的大范围的分析物离子通过而无需改变SV或CoV电压。这帮助将所述系统的工作循环保持在最大值。图16a及16b证明此原理，且还突出显示了不当的低质量离子电流可被消除的程度。尽管此低质量溶剂主导的离子电流(由于其固有的挥发性)不大可能引起在图16a的右部及图9a中看见的真空入口的堵塞，但其巨大强度可导致如图10a中所展示的真空系统内部的关键聚焦元件上的离子斑点。大质量带电粒子是所述堵塞的原因且被消除(如图9b及10b中的照片所展示)。尽管污染物过滤器经独特设计成在迁移空间中宽带通，但所述污染物过滤器确实通过调整SV及CoV来提供对此窗位置的控制(如果针对特定应用需要所述过滤器的细微调整)。因为其为迁移过滤器，其不限制精确m/z范围，且通常不需要关于目标分析物的迁移率的先验知识(由于分辨率非常低)。与高分辨率DMS装置相比较的所述污染物过滤器的宽带通性质也可从图17的电离图中了解，其中将术语离子洗涤器用以描述根据本发明申请者的教示的高传输迁移过滤器。
图16中的频谱及图像展示所述过滤器消除污染物的程度代表了相对于不使用所述装置时的若干数量级提高。原理上，这可将在昂贵且耗时的清洁及维修之间的质谱仪工作寿命从几个月延长到数年。
根据本发明申请者的教示，归因于本发明申请者的高传输迁移过滤器离子洗涤器，大部分污染物质被保持在真空系统之外且远离质谱仪的离子入口孔隙。图18a到d展示污染物的去向。如图18a中所展示，一些材料沉积在大气帘板的外部，就像不管是否安装过滤器都会按正常预期那样发生的一样。当所述材料沉积在此区域中时，其不对质谱仪产生有害影响。但可在通向平面DMS单元的入口上观察到大量碎屑材料，在图18b中其视觉上表现为端头相对而成为槽。如果所述单元被拆卸，且视觉检查分离通道的内部，观察到碎屑在离子路径的前几毫米处积累到最大程度，如图18c及d所展示。此区域与由RF及DC电势产生的强边缘场的存在相关，如图19中的在所述单元的入口区域中离子轨迹及带电粒子轨迹两者的模拟中所展示。所述模拟展示归因于所述边缘场，带电粒子被偏转且撞击在通向所述单元(1)的入口处的电极，且离子(2)通过入口场。所述边缘场有可能是移除大部分此材料的原因。所述单元在大气离子源区域中且可在不破坏真空环境或甚至不需要使用工具的情况下简单地将其移除及替换。停机时间仅为几分钟且可由不熟练的操作者来完成。此外，在此区域中的离子束不会受到碎屑积累的显著影响。这是由于在此区域中的离子轨迹主要由强气体流控制，因此在入口处的场的扰动不会显著地降低分析物离子传输或分辨率。
本文所使用的章节标题仅用于组织目的且不应被解释为限制性的。尽管结合各种实施例描述本发明申请者的教示，但不希望将本发明申请者的教示限于此类实施例。相反，如由所属领域的技术人员应了解，本发明申请者的教示涵盖各种替代、修改及等效物。
Claims (16)
1.一种操作质谱仪系统的方法，所述方法包括：提供离子源以用于电离样本以产生多个离子；
提供低分辨率、高传输离子迁移谱仪，用于减少污染物；
将所述多个离子引入所述离子迁移谱仪的输入端；将在通过所述离子迁移谱仪的漂移气体中的所述多个离子从所述离子迁移谱仪的所述输入端运送到其输出端；
提供与所述离子迁移谱仪流体连通的质谱仪，用于从所述离子迁移谱仪的所述输出端接收所述离子；且
所述离子通过所述离子迁移谱仪的停留时间对所述离子迁移谱仪的电极之间的间隙高度与施加到所述离子迁移谱仪的所述电极上的最大分离电压之积的比小于0.002秒/(米×伏特)。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述离子通过所述离子迁移谱仪的所述停留时间对所述离子迁移谱仪的电极之间的间隙高度与施加到所述离子迁移谱仪的所述电极上的所述最大分离电压之所述积的所述比小于0.0015秒/(米×伏特)。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述离子的所述停留时间小于100毫秒。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述间隙高度在0.02与5毫米之间。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述分离电压SV包括施加到所述电极的RF信号，且包含由施加到所述电极的DC信号组成的补偿电压CoV，且其中所述RF及DC信号经配置以产生接近所述离子迁移谱仪的所述输入端的边缘场，所述边缘场可有效导致具有经选择的质量的所述离子遵循离轴轨迹以与接近所述输入端的所述电极碰撞。
6.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括选择通过所述离子迁移谱仪的所述离子的穿越时间以促进所关注的分析物穿越所述离子迁移谱仪。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述穿越时间经选择以为广泛质量范围的离子提供大于50％的传输效率。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述离子迁移谱仪包括微分迁移谱仪或FAIMS系统。
9.一种用于分析离子的系统，其包括：
离子源；
用于减少污染物的低分辨率、高传输离子迁移谱仪，其具有用于从所述离子源接收离子的输入端及输出端，所述离子迁移谱仪具有内部操作压力、电极、及用于向所述电极提供DC及RF电压的至少一个电压源；
质谱仪，其与所述离子迁移谱仪流体连通，用于从所述离子迁移谱仪的所述输出端接收所述离子；及控制器，其可操作地耦合到所述离子迁移谱仪且经配置以控制所述DC及RF电压；以及
所述离子通过所述离子迁移谱仪的停留时间对所述离子迁移谱仪的电极之间的间隙高度与施加到所述离子迁移谱仪的所述电极上的最大分离电压之积的比小于0.002秒/(米×伏特)。
10.根据权利要求9所述的系统，其中所述离子通过所述离子迁移谱仪的所述停留时间对所述离子迁移谱仪的所述电极之间的间隙高度与施加到所述离子迁移谱仪的所述电极上的所述最大分离电压之所述积的所述比小于0.0015秒/(米×伏特)。
11.根据权利要求9所述的系统，其中所述离子的所述停留时间小于100毫秒。
12.根据权利要求9所述的系统，其中所述间隙高度在0.02与5毫米之间。
13.根据权利要求9所述的系统，其中所述分离电压SV包括施加到所述电极的RF信号，且包含由施加到所述电极的DC信号组成的补偿电压CoV，且其中所述RF及DC信号经配置以产生接近所述离子迁移谱仪的所述输入端的边缘场，所述边缘场可有效导致具有经选择的质量的所述离子遵循离轴轨迹以与接近所述输入端的所述电极碰撞。
14.根据权利要求9所述的系统，其进一步包括选择通过所述离子迁移谱仪的所述离子的穿越时间以促进所关注的分析物穿越所述离子迁移谱仪。
15.根据权利要求14所述的系统，其中所述穿越时间经选择以为广泛质量范围的离子提供大于50％的传输效率。
16.根据权利要求9所述的系统，其中所述离子迁移谱仪包括微分迁移谱仪或FAIMS谱仪。
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