CN105308020B - 脲衍生物及其作为脂肪酸结合蛋白(fabp)抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有通式(I)的新型化合物，包括所述化合物的组合物和使用所述化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4、W、A和B如本文所述。

Description

脲衍生物及其作为脂肪酸结合蛋白(FABP)抑制剂的用途
本发明涉及用于哺乳动物中的治疗或预防的有机化合物，并且尤其涉及脂肪酸结合蛋白(FABP)4和/或5抑制剂，更特别是用于治疗或预防例如2型糖尿病(type 2diabetes)、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、慢性肾脏疾病(chronic kidneydiseases)、非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis)和癌症的双重FABP 4/5抑制剂。
本发明提供式(I)的新型化合物
其中
R1和R2与它们连接的碳一起形成环烷基；
R3是H、烷基或环烷基；
R4是H、烷基或环烷基；
W是键、-O-、-S-、-NR5-、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-NR5-或-CR6R7-；
R5是H、烷基或环烷基；
R6和R7独立地选自H、烷基或环烷基；
A是取代的苯基、取代的噻吩基、取代的苯并噻吩基、取代的噻吩并吡啶基，其中取代的苯基、取代的噻吩基、取代的苯并噻吩基和取代的噻吩并吡啶基被R8、R9和R10取代；
B是取代的环烷基、取代的环烯基、取代的吡啶基、取代的苯基、取代的噻吩基、取代的苯并噻吩基、取代的噻吩并吡啶基，其中取代的环烷基、取代的环烯基、取代的吡啶基、取代的苯基、取代的噻吩基、取代的苯并噻吩基和取代的噻吩并吡啶基被R11、R12和R13取代；
R8、R9、R10独立地选自H、烷基、烯基、炔基、羟基烷基、卤代烷基、羟基卤代烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、环烷基烷氧基、环烷氧基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、苯基、取代的苯基、吡啶基、取代的吡啶基、卤素、羟基、氰基、取代的氨基磺酰基、取代的氨基羰基、取代的氨基和取代的氨基烷基，其中取代的氨基磺酰基、取代的氨基羰基、取代的氨基和取代的氨基烷基在氮原子上被一至两个独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基羰基和环烷基羰基的取代基取代，并且其中取代的苯基和取代的吡啶基被一至三个选自烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、羟基和氰基的取代基取代；
R11、R12和R13独立地选自H、烷基、烯基、炔基、羟基烷基、卤代烷基、羟基卤代烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、环烷基烷氧基、环烷氧基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、苯基、取代的苯基、吡啶基、取代的吡啶基、卤素、羟基、氰基、取代的氨基磺酰基、取代的氨基羰基、取代的氨基和取代的氨基烷基，其中取代的氨基磺酰基、取代的氨基羰基、取代的氨基和取代的氨基烷基在氮原子上被一至两个独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基羰基和环烷基羰基的取代基取代，并且其中取代的苯基和取代的吡啶基被一至三个选自烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、羟基和氰基的取代基取代；
或药用盐。
FABP4(aP2)和FABP5(mall)是脂肪酸结合蛋白家族的成员。FABP是14-15KDa的蛋白质，其在水性胞内环境中充当脂肪酸的蛋白伴侣并且促进其在细胞室之间的移动。迄今该家族的至少九个成员已被鉴别具有组织特异性表达模式。FABP4主要在脂肪和巨噬细胞中表达，而且在其他细胞类型中表达，而FABP5在宽范围的组织和器官中表达。FABP负责脂肪酸至不同细胞室的转移并因此涉及关键细胞功能如脂肪细胞中的脂质储存、线粒体中的脂肪酸氧化、ER信号转导、脂肪酸依赖性基因表达、调节胞浆酶活性、调控炎性响应的和白细胞三烯合成。血浆FABP4在小鼠中通过脂肪组织分泌且分泌在肥胖症中失调以及体内血浆FABP4通过抗体的封闭改进胰岛素敏感性。
人类的若干遗传证据支持FABP4和FABP5在代谢疾病中的作用。导致基因表达的50％下降的FABP4启动子(SNP T-87C)中的突变与降低的心血管疾病(CVD)和2型糖尿病(T2D)风险相关并且与降低的血浆甘油三酯(TG)相关。FABP5中的两个突变(一个在5′UTR(rs454550)中，一个在启动子(nSNP)中)分别与增加(OR 4.24)和降低(OR0.48)的T2D风险相关。另外，已显示在粥样动脉硬化斑块巨噬细胞中的FABP4蛋白和mRNA水平与斑块不稳定性和CV死亡相关。最后，大量出版物报道了FABP4和FABP5血浆水平与代谢疾病严重度之间的相关性。升高的FABP4血浆水平与致动脉粥样硬化异常脂血症(atherogenicdyslipidemia)、减少的内皮功能、增大的内膜-介质(，IM)厚度、代谢综合征、肥胖症和胰岛素抗性IR相关。升高的FABP5血浆水平与代谢综合征相关。
小鼠中的遗传学和药理学研究很大程度上确认了人类证据。已证实FABP4和FABP5中的功能丧失提高胰岛素敏感性、降低葡萄糖并且防止动脉粥样硬化。在高脂肪膳食的FABP4敲除小鼠显示通过脂肪中的FABP5的补偿性上调调节的代谢改善。在高脂肪(HF)膳食的缺失FABP5的小鼠显示体重下降以及提高的葡萄糖和胰岛素耐量。FABP4/FABP5双敲除小鼠强力地被保护免于高血糖症(hyperglycemia)、胰岛素抗性(insulin resistance)和肝性脂肪变性(hepatic steatosis)。另外，在ApoE缺陷背景下，FABP4和FABP5缺失高度防止发展动脉粥样硬化和增加的长久性。一种特异性FABP4抑制剂(BMS309403)，在ob/ob小鼠的夹具研究中显示肝葡萄糖生成减少、增加的肌肉和脂肪中的葡萄糖摄取以及肝性脂肪变性减少，但是在体重和能量消耗方面没有变化。而且，其在ApoE KO小鼠中显示粥样动脉硬化斑块形成降低。描述于J.Lipid Res.2011，52，646中的一种双重FABP4/5抑制剂化合物3在HF膳食下在小鼠中显示血浆甘油三酯和游离脂肪酸减少，但在胰岛素和葡萄糖耐受方面没有改善。
本发明的目的是式(I)的化合物及其前述盐和酯以及它们作为治疗活性物质的用途、用于制备所述化合物的方法、中间体、药物组合物、含有所述化合物的药物、其药用盐或酯，所述化合物、盐或酯的以下用途：用于治疗或预防疾病，特别是用于治疗或预防2型糖尿病，代谢综合征，动脉粥样硬化，异常脂血症，涉及发炎的肝病(liver diseases involvinginflammation)，脂肪变性(steatosis)和/或纤维变性(fibrosis)，如非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease)，特别是非酒精性脂肪肝炎，肥胖症，脂肪营养不良(lipodystrophy)，如遗传性和医源性脂肪营养不良(lipodystrophy)，癌症，由内皮细胞增殖和血管形成支持的眼疾病，如黄斑变性(macular degeneration)和视网膜病变(retinopathy)，肺疾病，如哮喘(asthma)、支气管肺发育不良(bronchopulmonarydysplasia)和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease)，结节病(sarcoidosis)，慢性肾脏疾病，如血管炎(vasculitis)，局灶性节段性肾小球硬化症(focal segmental glomerulosclerosis)，糖尿病肾病(diabetic nephropathy)，狼疮肾炎(1upus nephritis)，多囊性肾病(polycystic kidney disease)和药物或毒素诱发的慢性小管间质性肾炎(chronic tubulointerstitial nephritis)，慢性炎症(chronicinflammatory)和自身免疫性炎性疾病(autoimmune inflammatory diseases)，先兆子痫(preeclampsia)和多囊性卵巢综合征(polycystic ovary syndrome)，以及所述化合物、盐或酯用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防以下疾病：2型糖尿病，代谢综合征，动脉粥样硬化，异常脂血症，涉及发炎的肝病，脂肪变性和/或纤维变性，如非酒精性脂肪肝病，特别是非酒精性脂肪肝炎，肥胖症，脂肪营养不良，如遗传性和医源性脂肪营养不良，癌症，由内皮细胞增殖和血管形成支持的眼疾病，如黄斑变性和视网膜病变，肺疾病，如哮喘、支气管肺发育不良和慢性阻塞性肺疾病，结节病，慢性肾脏疾病，如血管炎，局灶性节段性肾小球硬化症，糖尿病肾病，狼疮肾炎，多囊性肾病和药物或毒素诱发的慢性小管间质性肾炎，慢性炎症和自身免疫性炎性疾病，先兆子痫和多囊性卵巢综合征。
本发明的化合物是FABP 4和5抑制剂。更特别的本发明式(I)的化合物是与FABP 5和3和/或1相比选择性的FABP 4抑制剂。
术语“烯基”表示具有至少一个双键的2至7个碳原子的单价直链或支链烃基。在特定实施方案中，烯基具有2至4个碳原子，具有至少一个双键。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丙-2-烯基、异丙烯基、正丁烯基和异-丁烯基。
术语“烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。特别的烷氧基包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基。更特别的烷氧基是甲氧基。
术语“烷氧基烷氧基”表示烷氧基，其中烷氧基的至少一个氢原子已被另一个烷氧基取代。烷氧基烷氧基的实例包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基和乙氧基丙氧基。
术语“烷氧基烷氧基烷基”表示烷基，其中烷基的至少一个氢原子已经被烷氧基烷氧基替代。烷氧基烷氧基烷基的实例包括甲氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、乙氧基乙氧基甲基、甲氧基丙氧基甲基、乙氧基丙氧基甲基、甲氧基甲氧基乙基、乙氧基甲氧基乙基、甲氧基乙氧基乙基、乙氧基乙氧基乙基、甲氧基丙氧基乙基和乙氧基丙氧基乙基。
术语“烷氧基烷基”表示烷基，其中烷基的至少一个氢原子已被烷氧基替代。示例性烷氧基烷基包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基和乙氧基丙基。特别的烷氧基烷基包括甲氧基甲基和甲氧基乙基。更特别的烷氧基烷基是甲氧基乙基。
术语“烷基”表示1至12个碳原子、特别是1至7个碳原子、更特别是1至4个碳原子的单价直链或支链饱和烃基，例如、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。特别的烷基是甲基。
术语“烷基羰基”表示式-C(O)-R’的基团，其中R’是烷基。烷基羰基的实例包括式-C(O)-R’的基团，其中R’是甲基或乙基。特别的烷基羰基包括式-C(O)-R’的基团，其中R’是甲基。
术语“炔基”表示包含一个、两个或三个三键的2至7个碳原子的单价直链或支链饱和烃基。在特定实施方案中，炔基具有包含一个或两个三键的2至4个碳原子。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丙-2-炔基、异丙炔基、正丁炔基和异丁炔基。
术语“氨基”表示-NH2基团。
术语“氨基烷基”表示烷基，其中烷基的至少一个氢原子已经被氨基替代。氨基烷基的实例包括氨基甲基、氨基乙基、氨基-1-甲基-乙基、氨基丙基、氨基甲基丙基和氨基丙基。
术语“氨基羰基”表示式-C(O)-NH2的基团。
术语“氨基磺酰基”表示-S(O)2-NH2基团。
术语“氰基”表示-C≡N基团。
术语“环烯基”表示3至8个环碳原子的单价不饱和非芳族单环或双环烃基。特别的环烯基基团是单环的。环烯基的实例包括环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。
术语“环烯基烷基”表示烷基，其中烷基的至少一个氢原子被环烯基替代。环烯基烷基的实例包括环丁烯基甲基、环戊烯基甲基和环己烯基甲基。
术语“环烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是环烷基。环烷氧基的实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基。
术语“环烷氧基烷基”表示烷基，其中烷基的至少一个氢原子已经被环烷氧基替代。环烷氧基烷基的实例包括环丙氧基甲基、环丙氧基乙基、环丁氧基甲基、环丁氧基乙基、环戊氧基甲基、环戊氧基乙基、环己氧基甲基、环己氧基乙基、环庚氧基甲基、环庚氧基乙基、环辛氧基甲基和环辛氧基乙基。
术语“环烷基”表示3至10个环碳原子的单价饱和单环或双环烃基，特别是3至8个环碳原子的单价饱和单环烃基。双环是指由具有两个共用碳原子的两个饱和或部分饱和碳环构成。特别的环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环[2.2.2]庚基、二环[2.2.2]辛基、取代的二环[2.2.2]庚基和取代的二环[2.2.2]辛基。更特别的环烷基是环丙基、环丁基和环戊基。
术语“环烷基烷氧基”表示烷氧基，其中烷氧基的至少一个氢原子被环烷基替代。环烷基烷氧基的实例包括环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基、环庚基甲氧基和环辛基甲氧基。
术语“环烷基烷氧基烷基”表示烷基，其中烷基的至少一个氢原子被环烷基烷氧基替代。环烷基烷氧基烷基的实例包括环丙基甲氧基甲基，环丙基甲氧基乙基，环丁基甲氧基甲基，环丁基甲氧基乙基，环戊基甲氧基乙基，环戊基甲氧基乙基，环己基甲氧基甲基，环己基甲氧基乙基，环庚基甲氧基甲基，环庚基甲氧基乙基，环辛基甲氧基甲基和环辛基甲氧基乙基。
术语“环烷基烷基”表示烷基，其中烷基的至少一个氢原子被环烷基替代。环烷基烷基的实例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基丙基和环戊基丁基。
术语“环烷基羰基”为式-C(O)-R’，其中R’是环烷基。环烷基羰基的实例包括式-C(O)-R’的基团，其中R’是环丙基。
术语“卤代烷氧基”表示烷氧基，其中烷氧基的至少一个氢原子已被相同或不同的卤素原子替代。术语“全卤代烷氧基”表示烷氧基基团，其中烷氧基的全部氢原子已被相同或不同的卤素原子替代。卤代烷氧基的实例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基乙氧基、三氟二甲基乙氧基和五氟乙氧基。特别的卤代烷氧基是三氟甲氧基、三氟乙氧基和三氟甲基乙氧基。
术语“卤代烷氧基烷基”表示烷基，其中烷基的至少一个氢原子已被卤代烷氧基替代。卤代烷氧基烷基的实例包括氟甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、氟乙氧基甲基、二氟乙氧基甲基、三氟乙氧基甲基、氟甲氧基乙基、二氟甲氧基乙基、三氟甲氧基乙基、氟乙氧基乙基、二氟乙氧基乙基、三氟乙氧基乙基、氟甲氧基丙基、二氟甲氧基丙基、三氟甲氧基丙基、氟乙氧基丙基、二氟乙氧基丙基和三氟乙氧基丙基。特别的卤代烷氧基烷基是2，2-二氟乙氧基乙基。
术语“卤代烷基”表示烷基，其中烷基的至少一个氢原子已被相同或不同的卤素原子替代。术语“全卤代烷基”表示烷基，其中烷基的全部氢原子已被相同或不同的卤素原子替代。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲基乙基和五氟乙基。特别的卤代烷基是三氟甲基。
术语“卤素”和“卤代”在本文可互换使用并且表示氟、氯、溴或碘。特别的卤素是氯和氟
术语“羟基”表示-OH基团。
术语“羟基烷基”表示烷基，其中烷基的至少一个氢原子已被羟基替代。羟基烷基的实例包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基甲基丙基和二羟基丙基。特别的实例是羟基甲基和羟基乙基。
术语“羟基卤代烷基”表示卤代烷基，其中卤代烷基的至少一个氢原子已被羟基替代。示例性羟基卤代烷基包括羟基三氟乙基和羟基三氟丙基。特别的羟基卤代烷基包括羟基三氟乙基。
术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物学有效性和性质的那些盐，其不是生物学或其他方面不期望的。用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸，和有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等形成盐。另外，这些盐可以通过向游离酸中添加无机碱或有机碱制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚酰亚胺树脂等的盐。特别的式(I)的化合物的药用盐是盐酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐。特别的式(I)的化合物的药用盐还是钠和钾盐。
“药用酯”是指通式(I)的化合物可以在官能团处衍生化而提供能够在体内转化回到母体化合物的衍生物。这样的化合物的实例包括生理学可接受的且代谢不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲酯、甲基硫代甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，通式(I)的化合物的任何生理学可接受的等价物，类似于所述代谢不稳定酯，其能够在体内生成通式(I)的母体化合物，都在本发明的范围内。
术语“保护基”(PG)表示这样的基团，其选择性地封闭多官能化合物中的反应活性部位使得在合成化学中常规地与其相关的意义上化学反应在另一个未保护的反应活性部位进行。保护基可以在恰当时间去除。示例性保护基是氨基-保护基、羧基-保护基或羟基-保护基。特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基(Bn)。其他特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)。更特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)。
式(I)的化合物可以含有多个不对称中心并且可以以光学纯对映异构体、对映异构体的混合物，如例如外消旋物、光学纯非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物的形式存在。
根据Cahn-Ingold-Prelog惯例，不对称碳原子可以为″R″或″S″构型。
而且，本发明的一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物及其药用盐或酯，特别是如本文所述的根据式(I)的化合物及其药用盐，更特别是如本文所述的根据式(I)的化合物。
本发明的一个进一步实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1和R2与它们连接的碳一起形成环丙基、环丁基或环戊基。
本发明的一个更特别的实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1和R2与它们连接的碳一起形成环丙基或环戊基。
本发明的一个特别的实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中R3是H或烷基。
本发明的一个特别的实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中R3是H。
本发明的一个特别的实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中R4是H。
本发明的一个进一步实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中W是键。
本发明的另一个进一步实施方案是本文所述的根据式(，I)的化合物，其中A是被R8、R9和R10取代的苯基。
本发明的另一个实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中A是苯基、三氟甲基苯基、氯苯基、二氯苯基或氯氟苯基。
本发明的一个进一步实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中A是氯苯基或氯氟苯基。
本发明的另一个特别实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中B是被R11、R12和R13取代的苯基。
本发明还涉及本文所述的根据式(I)的化合物，其中B是苯基或氟苯基。
本发明的一个进一步特别的实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中R8、R9和R10独立地选自H、卤代烷基和卤素。
本发明的一个更特别的实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中R8、R9和R10独立地选自H和卤素。
本发明的一个更特别的实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中R11、R12和R13独立地选自H和卤素。
本文所述的式(I)的化合物的特别实例选自
1-(3-(联苯-2-基)-1-甲基脲基)环丙烷甲酸；
1-(3-(4-氯联苯-2-基)脲基)环戊烷甲酸；
1-(3-(4-氯联苯-2-基)脲基)环丙烷甲酸；
1-(3-(4-氯联苯-2-基)脲基)环丁烷甲酸；
1-(3-(4-氯-4′-氟联苯-2-基)脲基)环丙烷甲酸；
1-(3-(4-氯-4′-氟联苯-2-基)脲基)环戊烷甲酸；
1-(3-(4-氯-5-氟联苯-2-基)脲基)环丙烷甲酸；
1-(3-(5-氯联苯-2-基)脲基)环丙烷甲酸；
1-(3-(4-氯-5-氟联苯-2-基)脲基)环戊烷甲酸；
1-(3-(4，6-二氯联苯-2-基)脲基)环丙烷甲酸；
1-(3-(4，6-二氯联苯-2-基)脲基)环戊烷甲酸；
1-(3-(4-(三氟甲基)联苯-2-基)脲基)环戊烷甲酸；
1-(3-(4-(三氟甲基)联苯-2-基)脲基)环丙烷甲酸；
1-(3-(5-氯-4′-氟联苯-2-基)脲基)环戊烷甲酸；
1-(3-(5-氯-4′-氟联苯-2-基)脲基)环丙烷甲酸；
1-(3-(5-氯联苯-2-基)脲基)环戊烷甲酸；
及其药用盐。
本文所述的式(I)的化合物的进一步特别实例选自
1-(3-(4-氯-4′-氟联苯-2-基)脲基)环戊烷甲酸；
1-(3-(4-氯-5-氟联苯-2-基)脲基)环丙烷甲酸；
及其药用盐。
用于制备如本文所述的式(I)的化合物的方法是本发明的一个目的。
本发明的式(I)的化合物的制备可以以顺序或汇合的合成路线进行。本发明的合成显示在以下通用方案中。实现所得产物的反应和纯化所需的技能对于本领域技术人员是已知的。在反应期间生成对映异构体或非对映异构体的混合物的情况下，这些对映异构体或非对映异构体可以通过本文描述的或本领域技术人员已知的方法，如例如手性色谱法或结晶来分离。在原料或式(I)的化合物之一含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定或反应性的官能团的情况下，利用本领域熟知的方法在关键步骤之前可以引入适当的保护基。这样的保护基在合成的后期使用文献中描述的标准方法可以除去。在方法的以下描述中使用的取代基和索引具有本文给出的含义。
其中R4是H的式(I)的化合物可以如方案1中所述制备。
方案1
氨基化合物(II)可以通过本领域公知的方法，例如通过在碱如三乙胺的存在下，在溶剂如甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃中，用光气或光气的合成等价物如三光气处理，而转化为异氰酸酯(III)。异氰酸酯(III)可以与氨基酸(IV)在碱如三乙胺的存在下，在溶剂如二氯甲烷中反应，产生脲(I)，其中R4是H。
其中R4是H的式(I)的化合物的替代合成在方案2中描述。
方案2
Ra是H或官能团，例如NO2或F
氨基化合物(II)可以通过本领域公知方法，例如通过任选地在碱如三乙胺或吡啶的存在下，在溶剂如四氢呋喃或甲苯中，在室温至溶剂回流的温度下，用氯甲酸芳基酯(V)如氯甲酸苯酯处理，转化为氨基甲酸芳基酯(VI)如氨基甲酸苯酯。氨基甲酸芳基酯(VI)可以与氨基酸(IV)在碱如碳酸钾或三乙胺的存在下，在溶剂或溶剂混合物如水、四氢呋喃、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺中，在室温至溶剂回流的温度下反应，产生脲(I)，其中R4是H。
其中R4是H并且W是键的化合物(I)可以备选地如方案3中所描述的来制备：
方案3
使用方案2中所述方法，含有离去基团如Br、Cl、I、-OSO2CF3的胺(VII)可以转化为氨基甲酸芳基酯(VIII)，接着与氨基酸(IV)反应，产生脲(IX)。备选地，使用方案1中所述方法，脲(IX)可以由胺(VII)通过转化为异氰酸酯(X)，接着与氨基酸(IV)反应来制备。
脲(IX)通过在合适的催化剂如二氯(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物的存在下，与合适的金属衍生物如硼酸、硼酸衍生物或三烷基锡衍生物的钯催化偶联，可以转化为化合物(I)，其中W是键并且R4是H。
其中R4是烷基或环烷基的化合物(I)可以如方案4中所述制备：
方案4
其中R4是H的化合物(I)的羧酸可以通过使用本领域公知方法以酯如甲酯、乙酯或叔丁酯来保护。获得的酯(XII)可以与烷基化剂如烷基或环烷基卤化物或三氟甲磺酸酯，在碱如碳酸钾或三乙胺的存在下，在溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中反应。烷基化的产物(XIII)可以通过使用本领域技术人员已知的色谱方法纯化。其中R4是烷基或环烷基的化合物(I)可以由化合物(XIII)通过使用文献中描述的或本领域技术人员已知的方法裂开酯而获得。
此外，本发明的一个实施方案是制备上文所述的式(I)的化合物的方法，所述方法包括将式(VI)的化合物在式(IV)的化合物的存在下反应；
其中R1、R2、R3、A、B和W如权利要求1中所定义并且其中R4是H并且Ra是H、NO2或F。
此外，本发明的一个目的是如本文所述的根据式(I)的化合物，其用作治疗活性物质。
同样，本发明一个目的是一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的根据式(I)的化合物和治疗惰性载体。
依据本发明，式(I)的化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防2型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、异常脂血症、肝病、肥胖症、脂肪营养不良、癌症、眼疾病、肺疾病、结节病、慢性肾脏疾病、慢性炎性和自身免疫炎性疾病、先兆子痫和多囊性卵巢综合征。
特别的肝脏疾病是涉及炎症、脂肪变性和/或纤维变性的肝脏疾病，如非酒精性脂肪肝脏疾病，更特别的是非酒精性脂肪肝炎。
特别的脂肪营养不良是遗传性或由治疗引起的脂肪营养不良。
特别的眼疾病是由内皮细胞增殖和血管生成支持的眼疾病，特别是黄斑变性和视网膜病变。
特别的肺疾病是哮喘、支气管肺发育不良和慢性堵塞性肺疾病。
特别的慢性肾脏疾病是血管炎、局灶性节段性肾小球硬化症、糖尿病肾病、狼疮肾炎、多囊性肾病和药物或毒素诱发的慢性小管间质性肾炎。
本发明还涉及如本文所述的式(I)的化合物的用途，其用于治疗或预防2型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、异常脂血症、肝脏疾病、肥胖症、脂肪营养不良、癌症、眼疾病、肺疾病、结节病、慢性肾脏疾病、慢性炎症和自身免疫炎性疾病、先兆子痫和多囊性卵巢综合征。
本发明特别涉及根据如本文所述的式(I)的化合物的用途，其用于治疗或预防2型糖尿病、动脉粥样硬化、癌症、慢性肾脏疾病和非酒精性脂肪肝炎。
本发明还涉及根据如本文所述的式(I)的化合物的用途，其用于治疗或预防非酒精性脂肪肝炎。
本发明的一个特别实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其用于治疗或预防2型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、异常脂血症、肝脏疾病、肥胖症、脂肪营养不良、癌症、眼疾病、肺疾病、结节病、慢性肾脏疾病、慢性炎症和自身免疫炎性疾病、先兆子痫和多囊性卵巢综合征。
本发明的另一个特别实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其用于治疗或预防2型糖尿病、动脉粥样硬化、癌症、慢性肾脏疾病和非酒精性脂肪肝炎.
此外，本发明的一个特别实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其用于治疗或预防非酒精性脂肪肝炎。
本发明还涉及根据如本文所述的式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防2型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、异常脂血症、肝脏疾病、肥胖症、脂肪营养不良、癌症、眼疾病、肺疾病、结节病、慢性肾脏疾病、慢性炎症和自身免疫炎性疾病、先兆子痫和多囊性卵巢综合征。
本发明特别地涉及根据如本文所述的式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防2型糖尿病、动脉粥样硬化、癌症、慢性肾脏疾病和非酒精性脂肪肝炎。
而且，本发明的一个实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防非酒精性脂肪肝炎。
而且，本发明的一个目的是一种用于治疗或预防以下疾病的方法：2型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、异常脂血症、肝脏疾病、肥胖症、脂肪营养不良、癌症、眼疾病、肺疾病、结节病、慢性肾脏疾病、慢性炎症和自身免疫炎性疾病、先兆子痫和多囊性卵巢综合征，所述方法包括给药有效量的根据如本文所述的式(I)的化合物。
本发明的另一个目的是一种用于治疗或预防以下疾病的方法：2型糖尿病、动脉粥样硬化、癌症、慢性肾脏疾病和非酒精性脂肪肝炎，所述方法包括给药有效量的根据如本文所述的式(I)的化合物。
而且，本发明的一个实施方案是一种用于治疗或预防非酒精性脂肪肝炎的方法，所述方法包括给药有效量的根据如本文所述的式(I)的化合物。
而且，本发明的一个实施方案是一种用于治疗或预防脂肪营养不良的方法，所述方法包括给药有效量的根据如本文所述的式(I)的化合物。
而且，本发明的一个特别实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其是根据所述方法中任一种制备的。
测定程序
在监测Bodipy标记的脂肪酸与His6标签FABP蛋白的直接结合(huFABP4被内部表达于大肠杆菌(E.coli)并纯化、huFABP5购自Cayman Chemical Co.，cat.no.10010364)的铽(Tb)时间分辨荧光能量转移(TR-FRET)测定(结合至铽标记的抗His6标签抗体)中，描绘化合物对于人FABP4(huFABP4)和/或人FABP5(huFABP5)的活性。在配体结合至FABP蛋白后，测定读数反映从铽供体分子向受体Bodipy部分的能量转移。最终配体浓度(125nM)接近于每种蛋白的Kd。
将化合物的DMSO储备溶液(18mM)用100％DMSO对十个浓度系列稀释3-倍(50μM至0.003μM最终化合物浓度)。将1μl的这些化合物稀释液和1μl的在100％DMSO中的Bodipy标记的脂肪酸4.5μM(Bodipy FL C11，cat.no.D3862，Invitrogen)依次移液到384-孔黑色聚丙烯板(Thermo Matrix cat.no.4344)的孔中。然后添加FABP4或FABP5蛋白(28μl的在25mMTris中的64nM蛋白质pH 7.5、0.4mg/mlγ-球蛋白，1mM DTT，0.012％NP40，最终蛋白质浓度：50nM)。测定空白含有配体，但没有蛋白质。中性对照含有配体，但没有化合物。在添加检测试剂(Tb抗His6抗体、Columbia Biosciences，TB-110，6μl的在25mM Tris中的24nM Ab溶液pH 7.5，0.4mg/mlγ-球蛋白，最终Tb抗His6Ab浓度：4nM)后，将板在1000rpm旋转一分钟。在室温在振荡下温育30分钟后，使用Envision读数器(Perkin Elmer，消光波长：340nm，发射：490nm和520nm，延时：100μs；时窗：200μs，50次闪烁)读数。
最终测定条件为：50nM FABP蛋白质，125nM Bodipy标记的脂肪酸，0.009％(体积/体积)NP40，5.5％(体积/体积)DMSO，总的最终测定体积为36μl。一式三份地进行测定。
相对荧光单位(RFU)比(520nm*10000/488nm)用来计算百分比抑制：100-(RFU比化合物-空白)/中性对照-空白)*100。然后将这些百分比抑制值使用4个参数逻辑模型(HillS形剂量响应模型)拟合至剂量响应曲线。IC50反映相比于中性对照与50％蛋白质活性抑制相关的化合物浓度。
如本文所述的式(I)的化合物及它们的药用盐或其酯具有0.000001μM至1000μM的IC50(FABP4抑制)值，特别的化合物具有0.000005μM至500μM的IC50值，进一步特别的化合物具有0.00005μM至5μM的IC50值。
如本文所述的式(I)的化合物及它们的药用盐或其酯具有0.000001μM至1000μM的IC50(FABP5抑制)值，特别的化合物具有0.000005μM至500μM的IC50值，进一步特别的化合物具有0.00005μM至50μM的IC50值。
式(I)的化合物及它们的药用盐可以用作药物(例如以药物制剂的形式)。药物制剂可以内部地，如经口地(例如以片剂，包衣片剂，糖衣，硬和软明胶胶囊，溶液、乳剂或混悬剂的形式)，经鼻地(例如以鼻喷雾剂的形式)或经直肠地(例如以栓剂的形式)给药。然而，给药也可以肠胃外地如肌肉内地或静脉内(例如以注射液的形式)实现。
式(I)的化合物及它们的药用盐可以与用于生产片剂、包衣片剂、糖衣和硬明胶胶囊的药学上惰性的、无机或有机佐剂一起加工。可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为这样的用于片剂、糖衣和硬明胶胶囊的佐剂。
用于软明胶胶囊的合适佐剂例如是植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
用于生产溶液和糖浆的合适佐剂例如是水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于注射液的合适佐剂例如是水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓剂的合适佐剂例如是天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以仍然含有其他治疗上有价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化并且当然在每种特定情形下将适配个体需要。一般地，在口服给药的情况下，以下的日剂量应是适当的：约0.1mg至20mg/kg体重，优选约0.5mg至4mg/kg体重(例如约300mg/人)，被分成优选1-3个单个剂量，其可以例如由相同量组成。然而，应清楚的是，本文中给出的上限在这显示要指出时可以被超出。
依据本发明，式(I)的化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防2型糖尿病相关的微血管并发症(比如但不限于糖尿病视网膜病(diabetic retinopathy)、糖尿病神经病变(diabetic neuropathy)和糖尿病肾病(diabetic nephropathy))、冠状动脉疾病(coronary artery disease)、肥胖症和潜在炎性疾病(underlying inflammatorydiseases)、慢性炎性和自身免疫/炎性疾病。
在下文通过实施例举例说明本发明，这些实施例不具有限制性。
在制备实例作为对映异构体的混合物获得的情况下，纯的对映异构体可以通过本文描述的方法或本领域技术人员已知的方法如例如手性色谱法或结晶进行分离。
实施例
缩写
以下缩写用于本文中：
d＝天，DCM＝二氯甲烷，DMA＝N，N-二甲基乙酰胺，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲基亚砜，EtOAc＝乙酸乙酯，ESP＝阳离子电喷雾电离，ESN＝阴离子电喷雾电离，EtOH＝乙醇，h＝小时，HCl＝盐酸，MeOH＝甲醇，min＝分钟，NaOH＝氢氧化钠，Na2SO4＝硫酸钠，r.t＝室温，THF＝四氢呋喃。
如果没有其他说明，所有实施例和中间体在氩气氛中制备。
一般方法A：由苯胺合成异氰酸酯
向苯胺(5.21mmol，1.00当量)在甲苯(19.0ml)中的溶液中，缓慢加入三光气(0.35当量)并且将反应混合物加热至回流1h。将反应混合物浓缩至干燥并且将产物通过球对球蒸馏(bulb-to-bulb distillation)纯化或无进一步纯化即用于下一步骤。
一般方法B：由异氰酸酯合成脲
向氨基酸(1.48mmol，1当量)在DCM(4ml)中的悬浮液中加入三乙胺(1当量)和异氰酸酯(1当量)。将反应混合物在室温搅拌5至36h。加入半浓的碳酸钠水溶液。分层并将水层用DCM洗涤。将有机层用稀释的碳酸钠溶液萃取。将合并的水层用浓盐酸酸化。如果产物沉淀，可以将其通过过滤和干燥收集。在产物不沉淀的情况下，可以通过用DCM萃取来获得。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。如果需要，可以将产物通过色谱进一步纯化。
一般方法C：由苯胺经氨基甲酸酯-中间体合成脲
将苯胺(2.09mmol，1.00当量)在THF(4.0ml)中的溶液在冰浴中冷却。加入氯甲酸苯酯(1.04当量)在THF(3.01ml)中的溶液。将反应混合物加热至回流1至4h。冷却至室温后，加入氨基酸(1.1当量)、碳酸钾(3当量)和水(5.26ml)。将反应混合物在室温搅拌18至36h。将混合物用水稀释并用正庚烷洗涤。将水层部分蒸发以去除有机溶剂。在室温，使用25％HCl缓慢将水层酸化。沉淀的产物可以通过过滤收集，用少量水洗涤并干燥。在产物不沉淀的情况下，其可以通过用DCM萃取来获得。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。如果需要，可以将产物通过色谱进一步纯化。
一般方法D：Suzuki偶联
在氩气下，将芳族溴化物、碘化物、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯(0.29mmol，1当量)、硼酸或硼酸酯(1.5当量)和2M碳酸钠水溶液(3当量)与二烷(3.5ml)和水(1.4ml)合并。加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)，二氯甲烷加合物(0.05当量)并且将反应混合物在80℃搅拌3至10h。冷却至室温后，将混合物过滤。加入稀HCl水溶液并且将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。产物可以通过色谱纯化。
中间体的合成
中间体I29
4-氯-4′-氟联苯-2-胺
将2-溴-5-氯苯胺(CAS#823-57-4；5g)，4-氟苯基硼酸(3.56g)和碳酸铯(31.6g)在THF(70ml)和水(35ml)中合并。将混合物经由使氩气鼓泡通过溶液来脱气。加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(886mg)后，在密封管中将反应混合物在80℃搅拌1h。将反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发并通过色谱(硅胶，庚烷中0％至30％EtOAc)纯化。最终在0.3毫巴和在120-130℃炉温将产物球对球蒸馏(bulb-to-bulbdistill)，得到标题化合物(5.07g)，为浅黄色液体。
类似于中间体I29的合成，制备以下中间体：
实例A
式(I)的化合物可以以本身已知的方式用作用于制备以下组成的片剂的活性成分：
实例B
式(I)的化合物可以以本身已知的方式用作用于制备以下组成的胶囊的活性成分：

Claims (17)

1.式(I)的化合物
其中
R1和R2与它们连接的碳一起形成C3-8环烷基；
R3是H、C1-7烷基或C3-8环烷基；
R4是H、C1-7烷基或C3-8环烷基；
W是键；
A是被R8、R9和R10取代的苯基；
B是被R11、R12和R13取代的苯基；
R8、R9、R10独立地选自H、卤代C1-7烷基和卤素；
R11、R12和R13独立地选自H和卤素；
或药用盐；
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2与它们连接的碳一起形成环丙基、环丁基或环戊基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1和R2与它们连接的碳一起形成环丙基或环戊基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R3是H或C1-7烷基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R3是H。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R4是H。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A是苯基、三氟甲基苯基、氯苯基、二氯苯基或氯氟苯基。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A是氯苯基或氯氟苯基。
9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中B是苯基或氟苯基。
10.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R8、R9和R10独立地选自H和卤素。
11.化合物，所述化合物选自
1-(3-(联苯-2-基)-1-甲基脲基)环丙烷甲酸；
1-(3-(4-氯联苯-2-基)脲基)环戊烷甲酸；
1-(3-(4-氯联苯-2-基)脲基)环丙烷甲酸；
1-(3-(4-氯联苯-2-基)脲基)环丁烷甲酸；
1-(3-(4-氯-4′-氟联苯-2-基)脲基)环丙烷甲酸；
1-(3-(4-氯-4′-氟联苯-2-基)脲基)环戊烷甲酸；
1-(3-(4-氯-5-氟联苯-2-基)脲基)环丙烷甲酸；
1-(3-(5-氯联苯-2-基)脲基)环丙烷甲酸；
1-(3-(4-氯-5-氟联苯-2-基)脲基)环戊烷甲酸；
1-(3-(4，6-二氯联苯-2-基)脲基)环丙烷甲酸；
1-(3-(4，6-二氯联苯-2-基)脲基)环戊烷甲酸；
1-(3-(4-(三氟甲基)联苯-2-基)脲基)环戊烷甲酸；
1-(3-(4-(三氟甲基)联苯-2-基)脲基)环丙烷甲酸；
1-(3-(5-氯-4′-氟联苯-2-基)脲基)环戊烷甲酸；
1-(3-(5-氯-4′-氟联苯-2-基)脲基)环丙烷甲酸；
1-(3-(5-氯联苯-2-基)脲基)环戊烷甲酸；
及其药用盐。
12.化合物，所述化合物选自
1-(3-(4-氯-4′-氟联苯-2-基)脲基)环戊烷甲酸；
1-(3-(4-氯-5-氟联苯-2-基)脲基)环丙烷甲酸；
及其药用盐。
13.一种制备根据权利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括将式(VI)的化合物在式(IV)的化合物的存在下反应，
其中R1、R2、R3、A、B和W如权利要求1中所定义并且其中R4是H并且Ra是H、NO2或F。
14.根据权利要求1或2所述的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
15.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至12中任一项所述的化合物和治疗惰性载体。
16.根据权利要求1或2所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防2型糖尿病、动脉粥样硬化、癌症、慢性肾脏疾病和非酒精性脂肪肝炎。
17.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防2型糖尿病、动脉粥样硬化、癌症、慢性肾脏疾病和非酒精性脂肪肝炎。
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