CN105307632A - 具有三环癸烷甲酰胺类化合物的光防护组合物 - Google Patents

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Abstract

提供个人护理光防护组合物，其具有与三环癸烷甲酰胺类化合物结合的UV-A和UV-B防晒制品。三环癸烷甲酰胺类化合物用于当将个人护理组合物施用至人体的皮肤或毛发时，促进UV-A、UV-B和SPF性能。

Description

具有三环癸烷甲酰胺类化合物的光防护组合物
发明领域
本发明涉及具有改进的UV-A、UV-B和SPF防护的个人护理组合物。
发明背景
太阳辐射包含约5%的紫外(UV)辐射，其波长为200 nm-400 nm。将其进一步分类成三个区域：320-400 nm(UV-A)、290-320 nm(UV-B)和200-290 nm(UV-C)。大部分UV-C辐射被臭氧层吸收。科学研究已经表明短期暴露于UV-A和UV-B辐射引起皮肤变红和局部的刺激，而持续和延长的暴露可以导致晒伤、黑素瘤和形成皱纹和老年斑。还报道了UV辐射引起对毛发的显著损害。因此，除增加SPF防护外，还期望保护人体的皮肤和其它角蛋白基底(substrate)免于UV-A和UV-B辐射二者的有害作用。
已经报道了各种化妆品配制剂用于预防和/或保护皮肤免于紫外辐射的有害作用。在化妆品领域中报道了能够吸收UV-A射线的许多有机防晒剂，其中特别有用的防晒制品是叔-丁基甲氧基二苯甲酰甲烷(又名阿伏苯宗(avobenzone)，也作为Parsol 1789销售)。许多UV-B防晒制品也是已知的并批准安全用于个人护理组合物中用于防护UV-B辐射。许多化妆品制造商偏好在光防护组合物中包含UV-A和UV-B防晒制品二者以提供整个UV辐射范围内的防护。
因此，化妆品制造商目的在于为消费者提供具有越来越好的防晒的产品。实现该目的的一种方式是并入越来越高水平的UV-A和UV-B防晒制品。该方法的一个缺点是与并入高水平的昂贵的防晒制品相关的高成本。另外，存在并入这些防晒制品的上限上的安全和管理限制。最后，并入防晒制品时，特别是当防晒制品的量增加时，感官性质也改变。许多局部组合物具有独特的感官感觉，消费者开始认识并喜爱所述感官感觉并将所述感官感觉与特定品牌或组合物相联系。随着对UV暴露的有害作用的认知的发展，实质上改进UV-A和UV-B防护而不增加UV-A和UV-B防护的水平变得合乎需要。这并非不重要，特别是对非固体个人护理制剂，因为防晒制品易于对制剂的粘度、干燥行为和其它触觉和感官特性具有高影响。保留组合物的感官特征(sensory profile)同时实现实质上的对UV-A和UV-B防护的促进(boost)是关键的。如果制剂的感觉改变，消费者忠诚度可能快速变化。本发明人已经出乎意料地确定凭借将三环癸烷甲酰胺类化合物与UV-A和UV-B防晒制品合并在一起，可以实现对UV-A和UV-B防护和SPF的显著促进。本发明人还出乎意料地确定三环癸烷甲酰胺类化合物抑制皮脂产生，这在倾向于于包含相对高量的油的光防护组合物中是有利的-过量皮脂加剧这样的组合物的油性感觉。
已经描述了三环癸烷衍生物，并且在一些情况下是三环癸烷甲酰胺类化合物。参见例如Kilburn等，美国专利8,053,431B2；WO2004/089415A2 (Novo Nordisk A/S)；WO2004/089416A2 (Novo Nordisk A/S)；Narula等，US 4,985,403；Mathonneau，US 2006057083；WO06/119283 (Hunton & Williams LLP)；WO08/054144 (Amorepacific Corporation)；其它酰胺已经用于促进UV防护-参见例如US2011/0104087 (Unilever)，但它们没有实现对UV-A和UV-B二者的改进，而是仅实现了对UV-A的改进。
发明概述
本发明包括个人护理组合物，其包含：
a. 组合物重量的1-20%的有机UV-B防晒制品；
b. 组合物重量的1-10%的有机UV-A防晒制品；
c. 0.001-30%的三环癸烷甲酰胺类化合物；和
d. 化妆品可接受的载体。
本发明还包括护理皮肤或毛发的方法，其通过将根据本发明的组合物施用至皮肤或毛发。本发明还包括改进UV-A、UV-B和SPF防护的方法。本发明还包括皮脂抑制的方法。
发明详述
这些和其它方面、特征和优点由阅读以下详细描述和所附权利要求书对本技术领域一般技术人员而言将得以明确。为了避免疑问，本发明一个方面的任何特征可以用于本发明的任何其它方面。词语“包含”意在表示“包括”，但不必是“由…组成”或“由…构成”。换言之，列出的步骤或选项不需要是穷举的。注意的是以下说明书中给出的实施例意在阐明本发明，并且不意图将本发明限于这些实施例本身。类似地，除非另有说明，所有百分比是重量/重量百分比。除了在操作例和比较例中或另外明确说明之处，本说明书和权利要求书中表示材料的量或反应的条件、材料的物理特性和/或用途的所有数字应理解为由词语“约”修饰。以“由x至y”格式表达的数值范围理解为包括x和y。当对于具体特征，以“由x至y”格式描述多个优选范围时，理解为还考虑组合不同端点的所有范围。
本发明的组合物优选是非固体的。如在此所用的关于组合物的“非固体”表示组合物具有1 Pas-500 Pas，优选2 Pas-100 Pas，更优选3 Pas-50 Pas的可测量粘度(例如可用布氏粘度计DV-I + (20RPM，RV6，30秒，20℃)测量)。
如在此所用的“个人护理组合物”意在包括局部施用至人类的皮肤和/或毛发的日晒(sun-exposed)区域的组合物。这样的组合物通常可以分类为免洗型或冲洗型，并且包括施用至人体还用于改善外观、清洁、气味控制或一般美观性的任何产品。本发明的组合物可以为液体、护肤液(lotion)、膏霜、泡沫、磨砂膏(scrub)、凝胶或调色剂(toner)形式或用工具或通过敷面剂、垫(pad)或贴片(patch)施用。这样的防晒组合物的非限制性实例包括免洗型润肤液(skin lotion)、膏霜、止汗剂、祛臭剂、粉底、睫毛油、无日照晒黑剂(sunless tanner)和防晒护肤液和洗去型香波、调理剂、淋浴凝胶。本发明的组合物优选是免洗型组合物，因为这样的组合物在促进UV-A/UV-B/SPF，而不增加油量方面是最具挑战性的。
如在此所用的“皮肤”意在包括脸和身体(例如颈、胸、背、手臂、腋下、手、腿、臀和头皮)上的皮肤，并特别是其日晒部分。本发明的组合物还与在除皮肤之外的人体任何其它角蛋白基底，例如毛发上的施用有关，其中可以以改进光防护的具体目的配制产品。
防晒制品
本发明的组合物包含0.1-10%，优选0.5-7%，最优选1-5%的UVA防晒制品。优选的UVA防晒制品是叔-丁基甲氧基二苯甲酰甲烷(又名阿伏苯宗)、2-甲基二苯甲酰甲烷、4-甲基二苯甲酰乙烷、4-异丙基二苯甲酰甲烷、4-叔-丁基二苯甲酰甲烷、2,4-二甲基二苯甲酰甲烷、2,5-二甲基二苯甲酰甲烷、4,4'-二异丙基二苯甲酰甲烷、2-甲基-5-异丙基-4'-甲氧基二苯甲酰甲烷、2-甲基-5-叔-丁基-4'-甲氧基二苯甲酰甲烷、2,4-二甲基-4'-甲氧基二苯甲酰甲烷或2,6-二甲基-4-叔-丁基-4'-甲氧基二苯甲酰甲烷。其它合适的UV-A防晒制品包括但不限于苯基二苯并咪唑四磺酸酯二钠(Bisdisulizole disodium)(Neo Heliopan AP) 、二乙氨基羟苯甲酰基苯甲酸己酯(Uvinul A Plus)、依莰舒(Ecamsule)(Mexoryl SX)、邻氨基苯甲酸甲酯。
本发明的组合物还包含0.1-20%，优选1-10%，更优选0.5-7%，最优选2-6%的油溶性或水溶性UV-B有机防晒制品。油溶性UV-B有机防晒制品优选选自肉桂酸、水杨酸、二苯基丙烯酸或其衍生物的种类。市售的并可用于包含在本发明的组合物中的一些优选的油溶性UV-B防晒制品是OctisalateTM(水杨酸辛酯)、HomosalateTM(2-羟基苯甲酸3,3,5-三甲基环己酯)、Neo HeliopanTM(一系列有机UV过滤剂(filter)，包括甲氧基肉桂酸乙基己酯(Neo Heliopan AV)和水杨酸乙基己酯(Neo Heliopan OS))、OctocryleneTM(2-氰基-3,3-二苯基-2-丙烯酸2-乙基己酯)或Parsol MCXTM(称为4-甲氧基肉桂酸2-乙基己酯或甲氧基肉桂酸辛酯)。根据本发明的特别优选方面，油溶性UVB防晒制品是4-甲氧基肉桂酸2-乙基己酯。根据本发明的另一特别优选方面，油溶性UVB防晒制品是2-氰基-3,3-二苯基-2-丙烯酸2-乙基己酯。水溶性UV-B防晒制品包括但不限于：苯基苯并咪唑磺酸(也称为恩索利唑(ensulizole))；水杨酸酯、PABA。
特别优选的油溶性UVB防晒制品选自2-氰基-3,3-二苯基-2-丙烯酸2-乙基己酯，其作为OctocryleneTM商购可得，Parsol MCXTM，也称为甲氧基肉桂酸辛酯，及其混合物。
特别优选的UV-A和UV-B防晒制品的组合是阿伏苯宗(又名Parsol 1789)和甲氧基肉桂酸辛酯(又名Parsol MCX)。
可以使用购自BASF公司的另外的合适的防晒制品：Uvinul T-150 (乙基己基三嗪酮)、Uvinul A Plus (二乙氨基羟苯甲酰基苯甲酸己酯)、Tinosorb S (双-乙基己基氧基苯酚甲氧基苯基三嗪)、Tinosorb M(亚甲基双-苯并三唑基四甲基丁基苯酚)。
本发明人试图使用相对小量的防晒制品，例如小于组合物重量的25%，优选小于15%，并最佳地小于10%的总有机防晒制品改进UV-A和UV-B防护。
三环癸烷甲酰胺类化合物
除了其适合用于消费者使用的组合物中，关于可用于本发明的三环癸烷甲酰胺类化合物通常没有限制。然而经常地，适合用于本发明的三环癸烷甲酰胺类化合物由具有式I或式II的至少一种化合物代表。优选式I的三环癸烷甲酰胺类化合物。
式I
其中X选自
和
Xi
另外其中
t是1-8的整数；Y是
氢、、或卤素
其中，每个R1独立地为氢或C1-4烷基。
优选地，X选自基团Xd、Xe、Xf、Xg，并更优选Xd和Xe，理想地，X选自基团Xe和Xd，其中R1在除了一个以外的碳上为氢，并且在那个单个碳上被甲基或乙基基团单或二取代。
优选的式I化合物(其中X是基团Xa、Xb、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh、Xi)为：
甲酮，(吗啉基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C1)
甲酮，(哌啶基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C2)
甲酮，(吡咯烷基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C3)
甲酮，(氮杂环丁烷基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C4)
甲酮，(六氢氮杂䓬基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C5)
甲酮，(4-氰基-哌啶基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C6)
甲酮，(4-酰胺基-哌啶基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C7)
甲酮，(三环[3.3.1.13,7]癸基)-N-三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C8)
甲酮，(十氢异喹啉基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C9)
甲酮，(十氢喹啉基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C10)
甲酮，(3,3-二甲基-1-哌啶基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C11)
甲酮，(2-甲基-1-哌啶基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C12)
甲酮，(4-甲基-1-哌啶基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C13)
甲酮，(3-甲基-1-哌啶基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C14)
甲酮，(3,5-二甲基-1-哌啶基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C15)
甲酮，(4-甲基-4-乙基-哌啶基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C16)
甲酮，(3,3-二乙基-1-吡咯烷基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C17)。
更优选的化合物是化合物C9至C17，并且最优选的化合物是C11至C17。
式II的三环癸烷甲酰胺类化合物具有以下通用结构：
式II
其中每个R独立地为氢、甲基、乙基或C3-C18，优选C3-C10直链或支链烷基、环烷基或环杂烷基基团，前提条件是两个R基团不同时为氢；和
(iii) 化妆品可接受的载体。
优选地，R为在叔氮(tertiary nitrogen)上取代的直链或支链烷基。
式II的优选结构的实例为：
甲酮，(N,N-二异丙基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C18)
甲酮，(3,3-二甲基丁氨基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C19)
甲酮，(2,2-二甲基丙氨基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C20)
甲酮，(1,1-二甲基-3,3-二甲基丁氨基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C21)
甲酮，(1,3-二甲基丁氨基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C22)
其中，更优选化合物C19、C20、C21和C22，并最优选化合物C21和C22。
三环癸烷甲酰胺类化合物的量通常为0.0001-20%，优选0.001-10%，更优选0.01%-5%，最优选0.5%-10%。
除在此描述的三环癸烷甲酰胺类化合物外，其它三环癸烷甲酰胺类化合物和其它三环癸烷衍生物也可以包含在本发明的组合物中。
载体
本发明的组合物还包括化妆品可接受的载体。
载体的量可以为组合物重量的1-99.9%，优选70-95%，最佳为80-90%。其中有用的载体为水、润肤剂、脂肪酸、脂肪醇、增稠剂及其组合。载体可以是含水的、无水的或乳剂。优选地，所述组合物是含水的，特别是油包水或水包油型的水和油乳剂或水包油包水或油包水包油种类的多重乳剂。当存在时，水的量可以为5-95 wt%，优选20-70 wt%，最佳为35-60 wt%。
润肤剂材料可以充当化妆品可接受的载体。这些可以为硅油、天然或合成酯、烃、醇和脂肪酸的形式。润肤剂的量可以为组合物重量的0.1-95%，优选1-50%。
硅油可以分为挥发性和非挥发性种类。如在此所用的术语“挥发性”表示在环境温度下具有可测量的蒸气压的那些材料。挥发性硅油优选地选自包含3-9个，优选5-6个硅原子的环状(环甲基硅酮)或线性聚二甲基硅氧烷。
用作润肤剂材料的非挥发性硅油包括聚烷基硅氧烷、聚烷基芳基硅氧烷和聚醚硅氧烷共聚物。在此有用的基本上非挥发性聚烷基硅氧烷包括例如在25℃具有5×10-6至0.1 m2/s的粘度的聚二甲基硅氧烷。其中可用于本发明组合物的优选的非挥发性润肤剂是在25℃具有1×10-5至4×10-4 m2/s的粘度的聚二甲基硅氧烷。
另一种类的非挥发性硅酮为乳化性和非乳化性硅酮弹性体。该类别的代表是作为Dow Corning 9040、General Electric SFE 839和Shin-Etsu KSG-18可得的二甲基硅酮/乙烯基二甲基硅酮交联聚合物。也可以使用硅酮蜡，例如Silwax WS-L (二甲基硅酮共聚醇月桂酸酯)。
其中酯润肤剂为：
a) 具有10-24个碳原子的饱和脂肪酸的烷基酯。其实例包括新戊酸山嵛酯(behenyl neopentanoate)、异壬酸异壬酯、肉豆蔻酸异丙酯和硬脂酸辛酯。
b) 醚酯，例如乙氧基化的饱和脂肪醇的脂肪酸酯。
c) 多元醇酯。乙二醇单-和二-脂肪酸酯、二乙二醇单-和二-脂肪酸酯、聚乙二醇(200-6000)单-和二-脂肪酸酯、丙二醇单-和二-脂肪酸酯、聚丙二醇2000单硬脂酸酯、乙氧基化的丙二醇单硬脂酸酯、甘油单-和二-脂肪酸酯、聚甘油聚-脂肪酸酯(polyglycerol poly-fatty ester)、乙氧基化的甘油单硬脂酸酯、1,3-丁二醇单硬脂酸酯、1,3-丁二醇二硬脂酸酯、聚氧乙烯多元醇脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯和聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯是满足要求的多元醇酯。特别有用的是C1-C30醇的季戊四醇、三羟甲基丙烷和新戊二醇酯。
d) 蜡酯，例如蜂蜡、鲸蜡和三山嵛精蜡(tribehenin wax)。
e) 脂肪酸的糖脂，例如蔗糖多山嵛酸酯(polybehenate)和蔗糖多棉籽酸酯(polycottonseedate)。
天然酯润肤剂主要基于单-、二-和三-甘油酯。代表性的甘油酯包括葵花籽油、棉籽油、琉璃苣油(borage oil)、琉璃苣籽油、月见草油(primrose oil)、蓖麻油和氢化蓖麻油、米糠油、大豆油、橄榄油、红花油、牛油脂(shea butter)、霍霍巴油及其组合。动物衍生的润肤剂由羊毛脂油和羊毛脂衍生物代表。天然酯的量可以为组合物重量的0.1-20%。
为合适的化妆品可接受的载体的烃包括凡士林、矿物油、C11-C13异链烷烃、聚丁烯，并特别是异十六烷，可作为Permethyl 101A商购自Presperse Inc.。
具有10-30个碳原子的脂肪酸也可以适合作为化妆品可接受的载体。此类别的示例为壬酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、羟基硬脂酸和山嵛酸及其混合物。
具有10-30个碳原子的脂肪醇为另一有用类别的化妆品可接受的载体。此类别的示例为硬脂醇、月桂醇、肉豆蔻醇、油醇和鲸蜡醇及其混合物。
增稠剂可用作根据本发明的组合物的化妆品可接受的载体的部分。典型的增稠剂包括交联的丙烯酸酯(例如Carbopol 982®)、疏水改性的丙烯酸酯(例如Carbopol 1382®)、聚丙烯酰胺(例如Sepigel 305®)、丙烯酰基甲基丙烷磺酸/盐聚合物和共聚物(例如Aristoflex HMB® 和AVC®)、纤维素衍生物和天然树胶。其中有用的纤维素衍生物是羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素和羟甲基纤维素。适合于本发明的天然树胶包括瓜尔胶、黄原胶、菌核、角叉菜胶、果胶及这些树胶的组合。无机物也可用作增稠剂，特别是粘土，例如膨润土和锂蒙脱石、火成二氧化硅、滑石、碳酸钙和硅酸盐，例如硅酸镁铝(Veegum®)。增稠剂的量可以为组合物重量的0.0001-10%，通常为0.001-1%，最佳为0.01-0.5%。
优选的是可特别用于意图施用至脸部以改善感官性质的产品和选自不与12HSA形成僵硬凝胶的油的组的润肤剂；这些包括聚丙二醇-14丁基醚，另外称为Tegosoft PBE，或PPG15硬脂基醚，例如Tegosoft E，其它油，例如酯，具体为肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯，其它油可以包括蓖麻油及其衍生物。
多元醇型的湿润剂可用作化妆品可接受的载体。典型的多元醇包括甘油、聚亚烷基二醇，并更优选亚烷基多元醇及它们的衍生物，包括丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇及其衍生物、山梨醇、羟丙基山梨醇、己二醇、1,3-丁二醇、异戊二醇、1,2,6-己三醇、乙氧基化的甘油、丙氧基化的甘油及其混合物。湿润剂的量可以为组合物重量的0.5-50%，优选1-15%。
可以包含皮肤保湿剂，例如透明质酸和/或它的前体N-乙酰基葡糖胺。N-乙酰基葡糖胺可以发现于鲨鱼软骨或香菇蘑菇中，并且可商购自Maypro Industries，Inc (纽约)。其它优选的保湿剂包括羟丙基三(C1-C3烷基)铵盐。这些盐可以在各种合成步骤，最特别地通过氯羟丙基三(C1-C3烷基)铵盐的水解得到。最优选的物种是1,2-二羟丙基三甲基氯化铵，其中C1-C3烷基是甲基基团。盐的量可以为局部组合物重量的0.2-30%，并优选0.5-20%，最佳为1%-12%，包括归入其中的所有范围。
通常，季铵基团上的C1-C3烷基成分将是甲基、乙基、正-丙基、异丙基或羟乙基及其混合物。特别优选的是三甲基铵基团，通过INCI命名法称为“三甲基铵(trimonium)”基团。任何阴离子可以用于季盐(quat salt)中。阴离子可以是有机或无机的，前提条件是材料是化妆品可接受的。典型的无机阴离子是卤根(halide)、硫酸根、磷酸根、硝酸根和硼酸根。最优选的是卤根，特别是氯根(chloride)。有机阴离子抗衡离子包括甲基硫酸根、甲苯酰硫酸根、乙酸根、柠檬酸根、酒石酸根、乳酸根、葡糖酸根和苯磺酸根。
可以使用，特别是与上述铵盐结合的其它还优选的保湿剂包括取代的脲，如羟甲基脲、羟乙基脲、羟丙基脲、双(羟甲基)脲、双(羟乙基)脲、双(羟丙基)脲、N,N'-二羟甲基脲、N,N'-二羟乙基脲、N,N'-二羟丙基脲、N,N,N'-三羟乙基脲、四(羟甲基)脲、四(羟乙基)脲、四(羟丙基)脲、N-甲基，N'-羟乙基脲、N-乙基-N'-羟乙基脲、N-羟丙基-N'-羟乙基脲和N,N'-二甲基-N-羟乙基脲。术语羟丙基出现之处表示3-羟基-正-丙基、2-羟基-正-丙基、3-羟基-异-丙基或2-羟基-异-丙基基团的类属。最优选的是羟乙基脲。后者作为50%含水液体从National Starch & Chemical Division of ICI以商标Hydrovance可得。
可以用于本发明的局部组合物的取代的脲的量为基于组合物总重量的0.01-20%，并优选0.5-15%，并最优选2-10%，并包括归入其中的所有范围。
当使用铵盐和取代的脲时，在最特别优选的实施方案中，使用至少0.01-25%，并优选0.2-20%，并最优选1-15%的湿润剂，如甘油，基于局部组合物总重量并包括归入其中的所有范围。
可以将无机防晒剂(sunblock)优选地用于本发明中。这些包括例如氧化锌、氧化铁、二氧化硅，例如火成二氧化硅，或二氧化钛。优选地并入根据本发明的组合物中的防晒剂的总量为组合物重量的0.1-10%。
可以将防腐剂合意地并入本发明的组合物中以防止可能有害微生物的生长。本发明组合物的合适的传统防腐剂是对-羟基苯甲酸的烷基酯。更近来已经投入使用的其它防腐剂包括乙内酰脲衍生物、丙酸盐和各种季铵化合物。化妆品领域化学家熟悉合适的防腐剂并常规地选择它们以满足防腐剂挑战测试(preservative challenge test)并提供产品稳定性。特别优选的防腐剂是氨基甲酸碘代丙炔基丁酯(iodopropynyl butyl carbamate)、苯氧基乙醇、辛甘醇(caprylyl glycol)、对羟基苯甲酸C1-6酯(特别是对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯)、咪唑烷基脲、脱氢乙酸钠和苄醇。选择防腐剂应考虑组合物的用途以及防腐剂与乳剂中其它成分之间可能的不相容性。防腐剂优选以组合物重量的0.01%-2%的量使用，包括归入其中的所有范围。特别优选的组合是奥克立林和辛甘醇，因为已经公开了辛甘醇用来增强UVA和UVB防护。
本发明的组合物可以包含大范围的其它任选组分。CTFA Cosmetic Ingredient Handbook，第二版，1992(通过引用以其全部将其并入本文)描述了通常用于皮肤护理行业的多种非限制性化妆品和药用成分，其适合用于本发明的组合物。实例包括抗氧化剂、粘合料(binder)、生物添加剂、缓冲剂、着色剂、增稠剂、聚合物、收敛剂、芳香剂、湿润剂、遮光剂、调理剂、剥离剂(exfoliating agent)、pH调节剂、防腐剂、天然提取物、精油、皮肤感知剂(skin sensate)、皮肤舒缓剂(skin soothing agents)和皮肤愈合剂(skin healing agent)。
组合物的形式
本发明的组合物优选是非固体的。本发明的组合物优选是免洗型组合物。意图施用本发明的组合物以留在皮肤上。这些免洗型组合物区别于施用至皮肤并随后在施用产品之后或期间通过洗涤、冲洗、擦拭等除去的组合物。通常用于冲洗型组合物的表面活性剂具有赋予它们在使用中产生容易冲洗的泡沫/皂泡(lather)的能力的理化特性；它们可以由阴离子、阳离子、两性和非离子表面活性剂的混合物组成。另一方面，用于免洗型组合物的表面活性剂不需要具有这样的特性。而是，由于不意图冲洗免洗型组合物，它们需要是非刺激性的，并且因此在免洗型组合物中将必需最小化表面活性剂的总水平和阴离子表面活性剂的总水平。本发明的组合物中阴离子表面活性剂的总水平优选地不大于10%，更优选低于8%，最优选至多5%，最佳为至多3%。
本发明的组合物通常为乳剂形式，所述乳剂可以是水包油或油包水；优选地，组合物是水包油乳剂。最优选的形式是雪花膏基质(base)和基于水包油乳剂的膏霜。雪花膏基质是包含5-40%的脂肪酸和0.1-20%的皂的物质。在这样的膏霜中，脂肪酸优选基本上是硬脂酸和棕榈酸的混合物，并且皂优选是脂肪酸混合物的钾盐，然而可以使用其它抗衡离子及其混合。通常使用hystric acid制备雪花膏基质中的脂肪酸，所述hystric acid基本上(通常约90-95%)是硬脂酸和棕榈酸的混合物。典型的hystric acid包含总棕榈-硬脂混合物的约52-55%的棕榈酸和45-48%的硬脂酸。因此，包含hystric acid和其皂以制备雪花膏基质在本发明的范围内。特别优选的是组合物包含高于7%，优选高于10%，更优选高于12%的脂肪酸。
典型的雪花膏基质由结晶网络构建并对各种成分的添加敏感。本发明对雪花膏基质特别有利，因为添加三环癸烷甲酰胺类化合物不显著影响该结晶网络结构，由此在施用期间保留了感官特征。
流变改性剂
可以包含流变改性剂，并且其选自二氧化硅，例如火成二氧化硅或亲水二氧化硅，和粘土，例如硅酸镁铝、膨润土、锂蒙脱石、锂藻土(laponite)及其混合物。流变改性剂以0.01-2%，优选0.05-1%的量使用。
皮肤有益成分
本发明的组合物优选包含额外的亮肤化合物以在最佳成本得到最佳的亮肤性能。示例性的物质是胎盘提取物、乳酸、烟酰胺、熊果苷(arbutin)、曲酸、阿魏酸、对苯二酚、间苯二酚及衍生物(包括4-取代的间苯二酚)及其组合。更优选地，这样的额外的亮肤化合物是酪氨酸酶抑制剂，以补充取代的一元胺的黑素原生成(melanogenesis)抑制活性，最优选选自曲酸、对苯二酚和4-取代的间苯二酚的化合物。以及，由式HOOC-(CxHy)-COOH代表的二羧酸，其中x=4-20，并且y=6-40，例如壬二酸、癸二酸、草酸、琥珀酸、富马酸、十八碳烯二酸或它们的盐或其混合物，最优选富马酸或其盐，特别是二钠盐。已经发现12HSA与富马酸或其盐的组合是特别优选，特别对于亮肤制剂而言。这些试剂的量可以为组合物重量的0.1-10%，优选0.5-2%。优选的是根据本发明的亮肤共活性剂(coactive)是维生素B3或其衍生物，并选自烟酰胺、烟酸酯、烟酸的非血管舒张酯、烟酰氨基酸(nicotinyl amino acid)、羧酸的烟酰醇酯、烟酸N-氧化物、烟酰胺N-氧化物及其混合物。
本发明的组合物的另一优选成分是类视黄醇(retinoid)。如在此所用的，“类视黄醇”包括在皮肤中具有维生素A的生物活性的维生素A或视黄醇类化合物的所有天然和/或合成类似物，以及这些化合物的几何异构体和立体异构体。类视黄醇优选地是视黄醇、视黄醇酯(例如视黄醇的C2-C22烷基酯，包括棕榈酸视黄酯、乙酸视黄酯、丙酸视黄酯)、视黄醛和/或视黄酸(包括所有反式-视黄酸和/或13-顺式视黄酸)，更优选除视黄酸之外的类视黄醇。这些化合物在本技术领域是公知的并且从许多来源，例如Sigma Chemical Company (St. Louis，Mo.)和Boerhinger Mannheim (Indianapolis，Ind.)商购可得。在此有用的其它类视黄醇描述在1987年6月30日授权予Parish等的美国专利4,677,120号；1989年12月5日授权予Parish等的美国专利4,885,311号；1991年9月17日授权予Purcell等的美国专利5,049,584号；1992年6月23日授权予Purcell等的美国专利5,124,356号和1992年9月22日授权予Purcell等的美国专利再颁发34,075中。其它合适的类视黄醇是生育酚视黄酸酯[视黄酸(反式或顺式)的生育酚酯]、阿达帕林(adapalene){6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]2-萘甲酸}和他扎罗汀(tazarotene)(6-[2-(4,4-二甲基硫代苯并二氢吡喃-6-基)乙炔基]烟酸乙酯)。优选的类视黄醇是视黄醇、棕榈酸视黄酯、乙酸视黄酯、丙酸视黄酯、视黄醛及其组合。类视黄醇优选基本上是纯的，更优选本质上是纯的。本发明的组合物可以包含安全和有效量的类视黄醇，使得所得的组合物对调节角蛋白组织状况，优选对调节皮肤中可见和/或可触觉的不连续，更优选对调节皮肤老化迹象，甚至更优选对调节与皮肤老化有关的皮肤纹理中可见和/或可触觉的不连续是安全和有效的。组合物优选地包含0.005%-2%，更优选0.01%-2%的类视黄醇。视黄醇优选地以0.01%-0.15%的量使用；视黄醇酯优选地以0.01%-2%(例如1%)的量使用；视黄酸优选地以0.01%-0.25%的量使用；生育酚视黄酸酯、阿达帕林和他扎罗汀优选地以0.01%-2%的量使用。
各种草药提取物可以任选地包含在本发明的组合物中。示例是石榴、白桦(Betula Alba)、绿茶、春黄菊、甘草及其提取物的组合。提取物可为水溶性或水不溶性的，携带于分别为亲水或疏水的溶剂中。水和乙醇为优选的提取溶剂。
还包含的可以是这样的材料，如白藜芦醇、α-硫辛酸、鞣花酸、激动素、视黄氧基三甲基硅烷(从Clariant Corp.以Silcare 1M-75商标可得)、脱氢表雄甾酮(DHEA)及其组合。神经酰胺(包括神经酰胺1、神经酰胺3、神经酰胺3B、神经酰胺6和神经酰胺7)以及类神经酰胺(pseudoceramide)也可以用于本发明的许多组合物中，但也可以不包括。这些材料的量可以为组合物重量的0.000001-10%，优选0.0001-1%。
着色剂、遮光剂和研磨剂也可以包含在本发明的组合物中。这些物质的每种可以为组合物重量的0.05-5%，优选0.1-3%。
组合物的使用方法
根据本发明的组合物意图主要作为用于局部施用至人体皮肤的产品，特别是作为用于调理和平滑皮肤的试剂，用于免于太阳辐射和预防或降低起皱或老化皮肤的外观、或老年斑或亮肤的组合物。
在使用中，从合适的容器或施用器具将小量组合物，例如1-5 ml施用至皮肤的暴露区域，并且如果必要，然后使用手或手指或合适的装置使其铺展在皮肤上和/或将其擦入皮肤。
尽管以上总结了本发明，但对本领域技术人员而言将明确的是可以在不背离在此所述和要求保护的本发明的范围和精神的情况下做出修改、变化和改变。现在将在以下非限制性实施例中进一步举例说明本发明。
实施例
试验方法
除非另有说明，全部试剂和溶剂都得自商业来源(Sigma-Aldrich，EMD Chemicals)，并按照供应时的形式使用。使用Buchi Syncore反应器(Buchi Corporation，New Castle，DE)进行平行反应和平行溶剂除去。使用薄层色谱法(TLC)进行反应监控。使用硅胶60 F254板(EMD Chemicals)和通过UV (254 nm)目测、乙醇(EtOH)中4%的磷钼酸(PMA)、乙醇中4%的茚三酮和/或使用碘室(iodine chamber)来进行TLC。使用Biotage SP4系统(Biotage LLC，Charlottesville，VA)进行快速色谱法(FC)。使用配备有Waters 2996光电二极管阵列检测器(Photodiode Array Detector)的Waters 2695分离模块(Separations Module)进行高效液相色谱法(HPLC)，并用Empower Pro软件(Waters Corp.)操作。在1 ml/min下在保持在30℃下的Restek Pinnacle DB C18柱(5µm，4.6×150 mm)上进行分离。通过将1 mg样品(example)溶解在1 ml流动相A:B (1:1)中并将5 μl注射到柱上来制备HPLC样品。流动相由A=水中0.1%的三氟乙酸(TFA)和B=乙腈(ACN)中0.1%的TFA组成，使用95:5 A:B至5:95 A:B (梯度，25分钟)，随后是100% B (等度，5分钟)的梯度洗脱来操作。使用配备有Agilent DB-5HT (15 m×0.32 mm；0.1 µ)柱和在325℃下加热的FID检测器的Agilent 7890A气相色谱仪进行气相色谱法(GC)。制备丙酮中25 ppm浓度下的样品并且注射体积为1 µL。保持空气、氦气和氢气流在400、25和30ml/min下，并且分离梯度由100℃(等温，1分钟)、15℃/min直至250℃、250℃(等温，4分钟)、25℃/min直至300℃和300℃(等温，3分钟)组成。使用Finnigan Mat LCQ质谱仪通过直接在甲醇中注入样品(50 ppm)进行液相色谱法/质谱法(LC-MS)，并使用(+)模式的电喷雾离子化(ESI+)监控总离子计数。使用Eft-60 NMR分光计(Anasazi instruments，Inc.)进行1H和13C核磁共振(NMR)波谱法并使用WinNuts软件(Acorn NMR，Inc.)处理。使用Meltemp装置(实验室设备)测定熔点。由HPLC-UV/Vis和/或GC测定纯度。所有化合物由LC-MS和/或1H NMR明确确认。DCM=二氯甲烷；DIPEA=N,N-二异丙基乙胺；RT=室温；MTBE=甲基叔丁基醚；TFA=三氟乙酸；ACN=乙腈；IPA=异丙醇；FC=快速色谱法。
所示实施例1-28展示了适合用于本发明的三环癸烷甲酰胺类化合物的合成。
通用步骤
在氮气气氛下搅拌在二氯甲烷中的三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯，并在冰浴中将溶液冷却至0℃。将选择的胺的溶液缓慢添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯溶液。完成添加时将反应混合物暖热至室温并在N2下搅拌过夜。后处理：将水添加至反应混合物并用二氯甲烷提取，用0.1 N HCl、水、饱和NaHCO3及饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在旋转蒸发仪上蒸发。通过硅胶过滤(硅胶床，使用己烷中15%的乙酸乙酯)纯化固体。在旋转蒸发仪上蒸发滤液以产生相应酰胺的纯白色结晶。
实施例1
合成甲酮，(3,3-二甲基-1-哌啶基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (化合物C11)
将DIPEA (144 µL，0.8 mmol)添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1)(150 mg，0.8 mmol)和3,3-二甲基哌啶(2)(85 mg，0.8 mmol)在DCM (2 ml)的溶液中并在室温下将溶液搅拌1小时。在这时，TLC [15:85 EA:己烷，20 µL等分试样至MTBE:1 N HCl (400 µL:400 µL)]显示形成单一产物。将反应混合物搅拌另外16小时。将溶液用CHCl3 (10 ml)稀释，用1N HCl (10 ml)、饱和NaHCO3 (10 ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生作为无色油的粗产物(160 mg)。通过在硅胶上使用15:85 EA:己烷的FC进一步纯化产物以产生作为白色固体的所需产物。
实施例2
合成甲酮，(十氢异喹啉基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (C9)
将DIPEA (1.93 ml，11.1 mmol)添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1)(2 g，10.1 mmol)和十氢异喹啉(3)(1.59 ml，11.1 mmol)在DCM (20 ml)的溶液中并在室温下将溶液搅拌4小时。在这时，TLC [15:85 EA:己烷，20 µL等分试样至MTBE:1 N HCl (400 µL:400 µL)]显示形成单一产物。将溶液用0.1 N HCl (30 ml)、饱和NaHCO3 (30 ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其通过在硅胶上使用15:85 EA:己烷的FC进一步纯化以产生作为白色固体的所需产物。
实施例3
合成甲酮，(4,4-二甲基-1-哌啶基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基-
将DIPEA (1.93 ml，11.1 mmol)添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1)(1 g，5.5 mmol)和4,4-二甲基哌啶氢氯化物(4)(828 mg，5.5 mmol)在DCM (10 ml)的溶液中并在室温下将溶液搅拌4小时。在这时，TLC [15:85 EA:己烷，20 µL等分试样至MTBE:1 N HCl (400 µL:400 µL)]显示形成单一化学品。将溶液用0.1 N HCl (30 ml)、饱和NaHCO3 (30 ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其通过在硅胶上使用15:85 EA:己烷的FC进一步纯化以产生作为白色固体结晶的所需产物。
实施例4
合成甲酮，(环戊氨基)(cyclopentylaminyl)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基-
将DIPEA (1.93 ml，11.1 mmol)添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1)(2 g，10.1 mmol)和环戊胺(5)(1.09 ml，11.1 mmol)在DCM (20 ml)的溶液中并在室温下将溶液搅拌4小时。在这时，TLC [15:85 EA:己烷，20 µL等分试样至MTBE:1 N HCl (400 µL:400 µL)]显示形成单一产物。将溶液用0.1 N HCl (30 ml)、饱和NaHCO3 (30 ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其通过从己烷中15%的EA中结晶进一步纯化以产生作为白色固体的所需产物。
实施例5
合成甲酮，(4-甲基-1-哌啶基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (化合物C13)
将DIPEA (1.93 ml，11.1 mmol)添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1)(1 g，5.5 mmol)和4-甲基哌啶(6)(1.27 ml，11.1 mmol)在DCM (20 ml)的溶液中并在室温下将溶液搅拌4小时。在这时，TLC [15:85 EA:己烷，20 µL等分试样至MTBE:1 N HCl (400 µL:400 µL)]显示形成单一产物。将溶液用0.1 N HCl (30 ml)、饱和NaHCO3 (30 ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其通过在硅胶上使用15:85 EA:己烷的FC进一步纯化以产生作为白色固体的所需产物。
实施例6
合成甲酮，(3-甲基-1-哌啶基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (化合物C14)
将DIPEA (1.93 ml，11.1 mmol)添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1)(1 g，5.5 mmol)和3-甲基哌啶(7)(1.31 ml，11.1 mmol)在DCM (20 ml)的溶液中并在室温下将溶液搅拌4小时。在这时，TLC [15:85 EA:己烷，20 µL等分试样至MTBE:1 N HCl (400 µL:400 µL)]显示形成单一产物并残余一些SM。将溶液用0.1 N HCl (30 ml)、饱和NaHCO3 (30 ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其通过在硅胶上使用15:85 EA:己烷的FC进一步纯化以产生作为白色固体的所需产物。
实施例7
合成甲酮，(4-酰胺基-哌啶基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (化合物C7)
通过温和暖热将4-哌啶甲酰胺(8)(71 mg，0.6 mmol)溶解在ACN:CHCl3 (3 ml, 1:1)溶液中。添加DIPEA (96 µL，0.6 mmol)，然后是三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1)(100 mg，0.5 mmol)，并将溶液在室温下搅拌20小时。在这时，TLC [CHCl3中7%的MeOH，20 µL等分试样至MTBE:1 N HCl (400 µL:400 µL)]显示形成单一产物。将溶液用CHCl3中15%的IPA (8 ml)稀释，用0.1 N HCl (8 ml)、饱和NaHCO3 (8 ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其通过在硅胶上使用CHCl3中7%的MeOH的FC进一步纯化以产生作为白色固体的产物。
实施例8
合成甲酮，(3-氰基-哌啶基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基-
将TFA (3 ml)添加至Nboc-3-氰基哌啶(9) (300 mg，1.4 mmol)在DCM (3 mL)的溶液中并在室温下搅拌1小时。在真空下除去溶剂并将残余物溶解在CHCl3中15%的IPA (8 ml)中，用1 N NaOH:饱和NaCl溶液(8 ml，1:1)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生3-氰基哌啶(10)(141 mg，90%产率)，将其未加工用于下一步骤。将三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1)(100 mg，0.5 mmol)添加至3-氰基哌啶(10)(61 mg，0.6 mmol)和DIPEA (96 µL, 0.6 mmol)在CHCl3 (1 ml)的溶液中并将溶液在室温下搅拌16小时。在这时，TLC [40:60 EA:己烷，20 µL等分试样至MTBE:1 N HCl (400 µL:400 µL)]显示形成主要产物。将溶液用CHCl3 (8 ml)稀释，用0.1 N HCl (8 ml)、饱和NaHCO3(8 ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其通过在硅胶上使用40:60 EA:己烷的FC进一步纯化以产生作为白色固体的产物。
实施例9
合成甲酮，(4-氰基-哌啶基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (化合物C6)
将TFA (3 ml)添加至Nboc-4-氰基哌啶(11) (300 mg，1.4 mmol)在DCM (3 mL)的溶液中并在室温下搅拌1小时。在真空下除去溶剂并将残余物溶解在CHCl3中15%的IPA (8 ml)中，用1 N NaOH:饱和NaCl溶液(8 ml，1:1)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生4-氰基哌啶(12)(141 mg，90%产率)，将其未加工用于下一步骤。将三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1)(230 mg，1.2 mmol)添加至4-氰基哌啶(12)(140 mg，1.3 mmol)和DIPEA (222 µL, 1.3 mmol)在CHCl3 (2 ml)的溶液中并将溶液在室温下搅拌16小时。在这时，TLC [40:60 EA:己烷，20 µL等分试样至MTBE:1 N HCl (400 µL:400 µL)]显示形成主要产物。将溶液用CHCl3 (8 ml)稀释，用0.1 N HCl (8 ml)、饱和NaHCO3 (8 ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其通过在硅胶上使用40:60 EA:己烷的FC进一步纯化以产生作为白色固体的产物。
实施例10
合成甲酮，(1,1-二甲基-3,3-二甲基丁氨基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (化合物C21)
在氮气气氛下搅拌在DCM (3 mL)中的三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1) (300 mg，1.5 mmol)并在冰浴中将溶液冷却至0℃。将DIPEA (300 µL，1.7 mmol)与1,1-二甲基-3,3-二甲基丁胺(13)(271 µL，1.7 mmol)混合并缓慢添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯溶液中。将反应混合物暖热至室温并在氮气下搅拌16小时。将反应用DCM稀释并随后用0.1 N HCl、水、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其通过在硅胶上使用己烷中15%的EA的FC纯化以产生作为白色固体的产物。
实施例11
合成甲酮，(3,3-二甲基丁氨基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (化合物C19)
在氮气气氛下搅拌在DCM (3 mL)中的三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1) (300 mg，1.5 mmol)并在冰浴中将溶液冷却至0℃。将DIPEA (300 µL，1.7 mmol)与3,3-二甲基丁胺(14)(228 µL，1.7 mmol)混合并缓慢添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯溶液中。将反应混合物暖热至室温并在氮气下搅拌16小时。将反应用DCM稀释并随后用0.1 N HCl、水、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其通过在硅胶上使用己烷中15%的EA的FC纯化以产生作为白色固体的产物。
实施例12
合成甲酮，(十氢喹啉基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (化合物C10)
在氮气气氛下搅拌在DCM (340 ml，1.2 M)中的三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1)(40.0 g，0.200 mol)，并在冰浴中将溶液冷却至0℃。将DIPEA (27.3 g，18.44 ml，0.210 mol)与十氢喹啉(15)(28.35 g，30.28 ml，0.210 mol)混合并缓慢添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯溶液中。将反应混合物暖热至室温并在氮气下搅拌16小时。将反应用DCM稀释并随后用0.1 N HCl、水、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其使用15:85 EA:己烷在硅胶上(过滤通过3"硅胶床)纯化以产生作为白色结晶固体的产物。
实施例13
合成甲酮，(反式-十氢喹啉基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基-
将三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1)(200 mg，1 mmol)添加至反式-十氢喹啉(16)(154 mg，1.1 mmol)和DIPEA (193 µL，1.1 mmol)在CHCl3 (2 ml)的溶液中，并将溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物用CHCl3 (8 ml)稀释并随后用0.1 N HCl、饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其通过在硅胶上使用己烷中7%的EA的FC纯化以产生作为白色固体的产物。
实施例14
甲酮，(氮杂环丁烷基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (化合物C4)
在氮气气氛下搅拌在DCM (3 mL)中的三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1) (300 mg，1.6 mmol)并在冰浴中将溶液冷却至0℃。将DIPEA (540 µL，3.1 mmol)与氮杂环丁烷氢氯化物(17)(148 mg，1.6 mmol)混合并缓慢添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯溶液中。将反应混合物暖热至室温并在氮气下搅拌16小时。添加EA:水(10 ml；1:1)，分离有机层并用EA (5 ml)洗涤含水层。将合并的有机层随后用0.1 N HCl、水、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其通过在硅胶上使用己烷中15-25%的EA的FC纯化以产生作为白色固体的产物。
实施例15
合成甲酮，(吡咯烷基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基-
在氮气气氛下搅拌在DCM (3 mL)中的三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1) (300 mg，1.6 mmol)并在冰浴中将溶液冷却至0℃。将DIPEA (300 µL，1.7 mmol)与吡咯烷(18)(131 µL，1.7 mmol)混合并缓慢添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯溶液中。将反应混合物暖热至室温并在氮气下搅拌16小时。将所得的沉淀物过滤并用1 N HCl、水洗涤，并在高真空下干燥。将粗产物在硅胶床上纯化以产生作为白色固体的产物(334 mg，95%)。
实施例16
合成甲酮，(六氢氮杂䓬基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (化合物C5)
在氮气气氛下搅拌在DCM (3 mL)中的三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1) (300 mg，1.6 mmol)并在冰浴中将溶液冷却至0℃。将DIPEA (300 µL，1.7 mmol)与氮杂环庚烷(19)(192 µL，1.7 mmol)混合并缓慢添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯溶液中。将反应混合物暖热至室温并在氮气下搅拌16小时。添加EA并将有机层用1 N HCl、饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其通过在硅胶上使用15:85 EA:己烷的FC纯化以产生作为白色固体的产物。
实施例17
合成甲酮，(2-甲基-1-哌啶基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (化合物C12)
在氮气气氛下搅拌在DCM (3 mL)中的三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1) (300 mg，1.6 mmol)并在冰浴中将溶液冷却至0℃。将DIPEA (300 µL，1.7 mmol)与2-甲基哌啶(20)(216 mg，1.7 mmol)混合并缓慢添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯溶液中。将反应混合物暖热至室温并在氮气下搅拌16小时。添加EA并将有机层用1 N HCl、饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其通过在硅胶上使用15:85 EA:己烷的FC纯化以产生作为白色固体的产物。
实施例18
合成甲酮，(3,5-二甲基-1-哌啶基))三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (化合物C15)
在氮气气氛下搅拌在DCM (3 mL)中的三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1) (300 mg，1.6 mmol)并在冰浴中将溶液冷却至0℃。将DIPEA (300 µL，1.7 mmol)与3,5-二甲基哌啶(21)(226 µL，1.7 mmol)混合并缓慢添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯溶液中。将反应混合物暖热至室温并在氮气下搅拌16小时。添加水，分离有机层并用DCM (5 ml)洗涤含水层。将合并的有机层随后用0.1 N HCl、水、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其通过在硅胶上使用12:88 EA:己烷的FC纯化以产生作为白色固体的产物。
实施例19
合成甲酮，(4-甲基-4-乙基-哌啶基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (化合物C16)
在氮气气氛下搅拌在DCM (3 mL)中的三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1) (300 mg，1.6 mmol)并在冰浴中将溶液冷却至0℃。将DIPEA (300 µL，1.7 mmol)与4-乙基-4-甲基哌啶(22)(216 mg，1.7 mmol)混合并缓慢添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯溶液中。将反应混合物暖热至室温并在氮气下搅拌16小时。添加水，分离有机层并用DCM (5 ml)洗涤含水层。将合并的有机层随后用0.1 N HCl、水、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其通过在硅胶上使用12:88 EA:己烷的FC纯化以产生作为白色固体的产物。
实施例20
合成甲酮，(3,3-二乙基-吡咯烷基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (化合物C17)
在氮气气氛下搅拌在DCM (3 mL)中的三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1) (300 mg，1.6 mmol)并在冰浴中将溶液冷却至0℃。将DIPEA (300 µL，1.7 mmol)与3,3-二乙基吡咯烷(23)(216 mg，1.7 mmol)混合并缓慢添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯溶液中。将反应混合物暖热至室温并在氮气下搅拌16小时。添加EA并将有机层用1 N HCl、饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其通过在硅胶上使用15:85 EA:己烷的FC纯化以产生作为白色固体的产物。
实施例21
合成甲酮，(环丁氨基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基-
在氮气气氛下搅拌在DCM (3 mL)中的三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1) (300 mg，1.6 mmol)并在冰浴中将溶液冷却至0℃。将DIPEA (300 µL，1.7 mmol)与环丁胺(24)(150 µL，1.7 mmol)混合并缓慢添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯溶液中。将反应混合物暖热至室温并在氮气下搅拌16小时。将所得的沉淀物过滤并用1 N HCl、水洗涤，并在高真空下干燥。将粗产物在硅胶床上纯化以产生作为白色固体的产物。
实施例22
合成甲酮，(2,2-二甲基丙氨基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (化合物C20)
在氮气气氛下搅拌在DCM (3 mL)中的三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1) (300 mg，1.6 mmol)并在冰浴中将溶液冷却至0℃。将DIPEA (300 µL，1.7 mmol)与2,2-二甲基丙胺(25)(150 µL，1.7 mmol)混合并缓慢添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯溶液中。将反应混合物暖热至室温并在氮气下搅拌16小时。将所得的沉淀物过滤并用水洗涤，并在高真空下干燥。将粗产物在硅胶床上纯化以产生作为白色固体的产物。
实施例23
合成甲酮，(N,N-二异丙基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (化合物C18)
在氮气气氛下搅拌在DCM (3 mL)中的三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1) (300 mg，1.6 mmol)并在冰浴中将溶液冷却至0℃。将DIPEA (300 µL，1.7 mmol)与二异丙胺(26)(232 µL，1.7 mmol)混合并缓慢添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯溶液中。将反应混合物暖热至室温并在氮气下搅拌16小时。将所得的沉淀物过滤并用EA洗涤。将滤液合并并随后用0.1 N HCl、水、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其通过在硅胶上使用20:80 EA:己烷的FC纯化以产生作为白色固体的产物。
实施例24
合成甲酮，(1,3-二甲基-丁氨基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (化合物C22)
在氮气气氛下搅拌在DCM (4 mL)中的三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1) (300 mg，1.6 mmol)并在冰浴中将溶液冷却至0℃。将DIPEA (300 µL，1.7 mmol)与1,3-二甲基丁胺(27)(239 µL，1.7 mmol)混合并缓慢添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯溶液中。将反应混合物暖热至室温并在氮气下搅拌16小时。将所得的沉淀物过滤并用水洗涤，并在高真空下干燥。将粗产物在硅胶床上纯化以产生作为白色固体的产物。
实施例25
合成甲酮，(三环[3.3.1.13,7]癸基)-N-三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (化合物C8)
在氮气气氛下搅拌在DCM (3 mL)中的三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1) (300 mg，1.6 mmol)并在冰浴中将溶液冷却至0℃。将DIPEA (300 µL，1.7 mmol)与三环[3.3.1.13,7]癸-1-胺(28)(257 mg，1.7 mmol)混合并缓慢添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯溶液中。将反应混合物暖热至室温并在氮气下搅拌16小时。将所得的沉淀物过滤并用水洗涤，并在高真空下干燥。将粗产物通过在硅胶上使用包含0.1%的DIPEA的15:85 EA:己烷的FC纯化，然后用CHCl3洗脱，以产生作为白色固体的产物。
实施例26
甲酮，(3-氨基四氢呋喃基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基-
将DIPEA (1.93 ml，11.1 mmol)添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1)(2 g，10.1 mmol)和3-氨基四氢呋喃(29)(1.0 ml，11 mmol)在DCM (20 ml)的溶液中并在室温下将溶液搅拌4小时。将溶液用0.1 N HCl (30 ml)、饱和NaHCO3 (30 ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其通过从己烷中15%的EA结晶进一步纯化以产生作为白色固体的产物。
实施例27
甲酮，(吗啉基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (化合物C1)
将DIPEA (1.93 ml，11.1 mmol)添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1)(2 g，10.1 mmol)和吗啉(30)(1.1 g)在DCM (20 ml)的溶液中并将溶液在室温下搅拌4小时。将溶液用0.1 N HCl (30 ml)、饱和NaHCO3 (30 ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其通过从己烷中15%的EA结晶进一步纯化以产生作为白色固体的产物。
实施例28
甲酮，(哌啶基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基- (化合物C2)
将DIPEA (1.93 ml，11.1 mmol)添加至三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-碳酰氯(1)(2.1 g，10.1 mmol)和哌啶(31)(1.1 g)在DCM (20 ml)的溶液中并将溶液在室温下搅拌4小时。在这时，TLC 15:85 EA [乙酸乙酯:己烷，20 µL等分试样至MTBE:1 N HCl (400 µL:400 µL)]显示形成单一产物和一些起始原料。将溶液用0.1 N HCl (30 ml)、饱和NaHCO3 (30 ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂以产生粗产物，将其通过从己烷中15%的EA结晶进一步纯化以产生作为白色固体的产物。
实施例29
本发明范围内的典型的个人护理光防护组合物包括以下制剂：
制剂1
材料 % w/w
对羟基苯甲酸甲酯 0.2
对羟基苯甲酸丙酯 0.1
EDTA二钠 0.1
Carbopol 0.4
甘油 2.5
黄原胶 0.5
烟酰胺 0.1
氢氧化钾(50%) 0.9
苯基苯并咪唑磺酸(恩索利唑) 1.5
氢氧化钠(40%) 0.5
硬脂酸 2.4
乙二醇硬脂酸酯/硬脂酰胺AMP 1.4
甘油单硬脂酸酯 0.6
PEG-100硬脂酸酯 1.2
丁基甲氧基二苯甲酰甲烷(Parsol 1789) 3.0
水杨酸乙基己酯 5.0
二甲基硅酮 1
苯氧基乙醇 0.7
三环癸烷甲酰胺类化合物– 化合物C21 2.0
香料 0.3
去离子水 适量
制剂2
材料 % w/w
对羟基苯甲酸甲酯 0.2
对羟基苯甲酸丙酯 0.1
EDTA二钠 0.1
Carbopol 0.4
甘油 2.5
黄原胶 0.5
烟酰胺 0.1
氢氧化钾(50%) 0.9
苯基苯并咪唑磺酸(恩索利唑) 1.5
氢氧化钠(40%) 0.5
硬脂酸 2.4
乙二醇硬脂酸酯/硬脂酰胺AMP 1.4
甘油单硬脂酸酯 0.6
PEG-100硬脂酸酯 1.2
丁基甲氧基二苯甲酰甲烷(Parsol 1789) 3.0
水杨酸乙基己酯 5.0
二甲基硅酮 1
苯氧基乙醇 0.7
三环癸烷甲酰胺类化合物– 化合物C10 2.0
香料 0.3
去离子水 适量
制剂3
材料 % w/w
对羟基苯甲酸甲酯 0.2
对羟基苯甲酸丙酯 0.1
EDTA二钠 0.1
Carbopol 0.4
甘油 2.5
黄原胶 0.5
烟酰胺 0.1
氢氧化钾(50%) 0.9
苯基苯并咪唑磺酸(恩索利唑) 1.5
氢氧化钠(40%) 0.5
硬脂酸 2.4
乙二醇硬脂酸酯/硬脂酰胺AMP 1.4
甘油单硬脂酸酯 0.6
PEG-100硬脂酸酯 1.2
丁基甲氧基二苯甲酰甲烷(Parsol 1789) 3.0
水杨酸乙基己酯 5.0
二甲基酮 1
苯氧基乙醇 0.7
三环癸烷甲酰胺类化合物– 化合物C14 2.0
香料 0.3
去离子水 75.7
实施例30
研究适合用于本发明的三环癸烷甲酰胺类化合物的皮脂抑制作用。
皮脂腺细胞测定步骤：
使从成年男性得到的人类皮脂腺细胞的继代培养物(scondary culture)在96孔组织培养盘(Packard)中生长，直至汇合后三天。皮脂腺细胞生长培养基由补充有14 μg/ml的牛垂体提取物、0.4 μg/ml的皮质甾醇、5 μg/ml的胰岛素、10 ng/ml的表皮生长因子、1.2 x 10-10 M 的霍乱毒素、100单位/ml的盘尼西林和100 μg/ml的链霉素的Clonetics Keratinocyte Basal Medium (KBM)组成。将所有培养物(cultures)在37℃下在5% CO2存在下培育。培养基每周更换三次。
试验当天，除去生长培养基并将皮脂腺细胞用无菌Dulbecco’s Modified Eagle Medium(DMEM；无酚红)洗涤三次。将新鲜DMEM添加至每个样品(一式三份)，所述样品具有溶解在乙醇中的5微升的测试试剂。对照由额外的单独的乙醇组成。使每个盘返回至培育器20小时，然后添加14C-乙酸盐缓冲剂(5 mM最终浓度，56 mCi/mmol比活度)。使皮脂腺细胞返回至培育器4小时，然后将每个培养物用磷酸盐缓冲的盐水冲洗3次以除去未结合的标记物。使用Packard Microbeta，闪烁计数器确定皮脂腺细胞中剩余的放射性标记物。得到的结果总结在表1中。使用酚红，已知的皮脂抑制剂作为阳性对照。
表1
化合物编号 10微摩尔下的降低% 100微摩尔下的降低%
C11 39.3 76.6
C15 40.1 71
C16 49.8 80.7
C10 63.4 89.6
C9 81.2 86.8
C13 63.5 90.4
C14 52.8 76
C8 19.1 58.8
C20 49.5 82.8
C4 16.3 27.9
C17 32.2 65.2
C12 24.5 51
C18 42.0 52.5
C21 26.4 43.5
C5 32.4 50.5
C19 35.9 54.7
C22 29.1 45.3
C2 34.3 51.6
C1 35.4 78.5
C7 58.9 73.4
C6 24.8 39.4
酚红 (阳性对照) 17.1 65.1
实施例31
研究本发明范围内的组合物的SPF、UV-A和UV-B改进。
对照制剂– 雪花膏(硬脂酸)基质
材料 % w/w
硬脂酸 17
鲸蜡醇 0.53
对羟基苯甲酸甲酯 0.2
甘油 1.0
氢氧化钾( KOH，50%) 0.96
EDTA二钠 0.04
二甲基硅酮 0.5
对羟基苯甲酸丙酯 0.1
肉豆蔻酸异丙酯 0.75
甲氧基肉桂酸辛酯( Parsol MCX) 3.0
叔-丁基甲氧基二苯甲酰甲烷( Parsol 1789) 1.5
烟酰胺 1.25
苯氧基乙醇 0.4
去离子水 适量
体外SPF评估
使用Optometric 290S SPF计完成体外SPF测量。将产品以2 mg/cm2的剂量施用在PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)板上(7cm x 7cm)，并允许风干30分钟。由每个板的6个SPF读数得到平均SPF值。重复运行两次，与平均值的标准偏差是± 2 SPF单位。体外SPF对对照的增长%的计算：
(测量的选择的制剂的SPF-测量的对照的SPF)/测量的对照的SPF x 100。得到的结果总结在表2中。
表2
制剂 体外SPF (2mg/cm2) 对对照的增长%
对照 16
对照+ 2% 化合物C10 22 37.5
对照+ 2% 化合物C21 23 44
对照+ 2% 化合物C14 24 50
对照+ 2% 十八烷酰胺 17 6
体外MPF评估
MPF=单色光防护系数=1/在特定波长的透射率(较低的透射率产生较高的MPF，由此对于防晒制品而言较高的吸收)。305nm = UVB，360nm = UVA。使用与以上SPF相同的装置测量MPF。
对对照的MPF增长%(对选择的制剂在305 nm和360 nm测量的MPF-对对照在305 nm和360 nm测量的MPF)/对对照在305 nm和360 nm测量的MPF x 100。
得到的结果总结在表4中。
表3
* 计算的增长%基于US20110104087 A1的表III中的MPF值。
表4
从表2和4可见，本发明范围内的组合物提高了UV-A和UV-B二者(表4)以及SPF防护(表2)。具有相似链长的直链酰胺(十八烷酰胺)没有实现这些改进(参见表2和4各自的最后一行)。类似地，US ‘087中报道的其它酰胺没有实现UV-A和UV-B二者的改进(表3)。
尽管根据目前的优选实施方案进行了描述，但理解的是这样的公开内容不解释为限制性的。在已经阅读以上公开内容之后，本领域技术人员无疑将想到各种修改和改变。因此，意图是将所附权利要求书解释为涵盖所有落入本发明的真实精神和范围内的这样的修改和改变。

Claims (11)

1.个人护理光防护组合物，其包含：
a) 组合物重量的约1-约20 %的有机UV-B防晒制品；
b) 组合物重量的约1-约10 %的有机UV-A防晒制品；
c) 约0.0001-约20%的三环癸烷甲酰胺类化合物；和
d) 化妆品可接受的载体。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述组合物是水和油乳剂。
3.根据权利要求1或权利要求2的组合物，其中所述三环癸烷甲酰胺类化合物具有式I
式 I
其中X选自
和
Xi
另外其中
t是1-8的整数；Y是
氢、、或卤素
其中，每个R1独立地为氢或C1-4烷基。
4.根据权利要求3的组合物，其中X选自基团Xd、Xe、Xf和Xg。
5.根据权利要求1或权利要求2的组合物，其中所述三环癸烷甲酰胺类化合物具有式II
式II
其中每个R独立地为氢、甲基、乙基或C3-C18，优选C3-C10直链或支链烷基、环烷基或环杂烷基基团，前提条件是两个R基团不同时为氢。
6.根据权利要求1-5中任一项的组合物，其还包含无机防晒制品。
7.根据权利要求1-6中任一项的组合物，其还包含脂肪酸和脂肪酸皂。
8.根据权利要求1-7中任一项的组合物，其还包含亮肤化合物。
9.根据权利要求1-8中任一项的组合物，其还包含表面活性剂。
10.改进UV-A、UV-B和SPF防护的方法，所述方法包括将权利要求1-9中任一项的组合物施用至人体。
11.减少皮肤中皮脂产生的方法，所述方法包括将权利要求1-10中任一项的组合物施用至皮肤。
CN201480027822.7A 2013-03-13 2014-03-10 具有三环癸烷甲酰胺类化合物的光防护组合物 Active CN105307632B (zh)

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