CN105301229B - Cd146作为分子标记物在诊断、分期或预后神经精神性狼疮中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及CD146作为分子标记物在诊断、分期或预后神经精神性狼疮中的用途。特别地，本发明涉及一种或多种选择性结合至CD146蛋白质的抗体或其抗原结合片段在制备用于诊断、分期和/或预后神经精神性狼疮的试剂中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及神经精神性狼疮分子标记物的领域。特别地，本发明涉及CD146作为分子标记物在诊断、分期或预后神经精神性狼疮中的用途。
背景技术
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种由自身抗体介导的多系统累及的自身免疫性疾病。而神经精神性狼疮(Neuropsychiatric systemic lupuserythematosus,NPSLE，)是SLE常见的严重并发症，可累及中枢及周围神经系统，表现为多种不同的神经病学及精神病学综合征，是SLE重要死因之一。目前NPSLE的发病机制尚不肯定，包括血管病、自身免疫性抗体、炎症介质等，参见Boumpas DT,Austin HA,3rd,FesslerBJ,Balow JE,Klippel JH,Lockshin MD:Systemic lupus erythematosus:emergingconcepts.Part1:Renal,neuropsychiatric,cardiovascular,pulmonary,andhematologic disease.Annals of internal medicine1995,122(12):940-950。
由于NPSLE临床表现的多样性，并且缺乏统一的诊断标准等多种原因,各项研究中报道的NPSLE的患病率并不一致,近5年报道的NPSLE的患病率为14-39％，参见Zhou HQ,Zhang FC,Tian XP,Leng XM,Lu JJ,Zhao Y,Tang FL,Zhang X,Zeng XF,Zhang ZL et al:Clinical features and outcome of neuropsychiatric lupus in Chinese:analysisof240hospitalized patients.Lupus2008,17(2):93-99；Bultink IE,Turkstra F,Dijkmans BA,Voskuyl AE:High prevalence of unemployment in patients withsystemic lupus erythematosus:association with organ damage and health-relatedquality of life.The Journal of rheumatology2008,35(6):1053-1057；Hanly JG,SuL,Farewell V,McCurdy G,Fougere L,Thompson K:Prospective study ofneuropsychiatric events in systemic lupus erythematosus.The Journal ofrheumatology2009,36(7):1449-1459；Briani C,Lucchetta M,Ghirardello A,ToffaninE,Zampieri S,Ruggero S,Scarlato M,Quattrini A,·Bassi N,Ermani M et al:Neurolupus is associated with anti-ribosomal P protein antibodies:an·inception cohort study.Journal of autoimmunity2009,32(2):79-84；Gonzalez LA,Pons-Estel GJ,Zhang J,Vila LM,Reveille JD,Alarcon GS,group Ls:Time toneuropsychiatric damage occurrence in LUMINA(LXVI):a multi-ethnic lupuscohort.Lupus2009,18(9):822-830。5年和10年生存率分别为63.2％和91.4％，参见Mak A,Cheung MW,Chiew HJ,Liu Y,Ho RC.Global trend of survival and damage ofsystemic lupus erythematosus:Meta-analysis and meta-regression ofobservational studies from1950s to2000s.Semin Arthritis Rheum2012；41:830–9。
因此,NPSLE的早期预测、诊断和病情评估对SLE患者的治疗和预后有重要意义。然而,目前NPSLE的诊断依赖于临床诊断，即ACR的19类临床分类，参见The American Collegeof Rheumatology nomenclature and case definitions for neuropsychiatric lupussyndromes.Arthritis and rheumatism1999,42(4):599-608。尚无具有诊断价值的检查方法可应用于NPSLE的诊断，亦无明确的指标用于NPSLE的早期预测。血清学分析、心理测试、脑脊液检查、影像学检查、脑电图检查等方式有助于诊断的建立。
需要开发一种特异性地诊断神经精神狼疮的生物标记物，以有助于除临床诊断之外的神经精神狼疮的分子标记物的诊断。
CD146是一种细胞粘附分子，CD146是I型膜蛋白，属于免疫球蛋白超家族。
发明内容
本发明人首次提出脑脊液中可溶性CD146(soluble CD146，sCD146)是神经精神狼疮诊断、分期和预后的生物标志物。实验证明，与非NPSLE患者相比，可溶性CD146在NPSLE患者脑脊液中的分泌水平明显升高，而sCD146在NPSLE血清中变化则不明显；NPSLE活动期脑脊液中sCD146水平明显升高，经过治疗后，缓解期NPSLE脑脊液sCD146水平显著降低；NPSLE脑脊液sCD146水平与评价疾病活动的指标如，血沉、C3、C4有很好的相关性。这些结果提示sCD146可以作为一个诊断、分期和/或预后NPSLE的生物标志物，对今后该类疾病的诊断和疾病活动度的评价有重要意义。
一方面，本发明提供了CD146作为分子标记物在制备用于诊断、分期和/或预后神经精神性狼疮的试剂中的用途。
另一方面，本发明提供了一种或多种选择性结合至CD146蛋白质的抗体或其抗原结合片段在制备用于诊断、分期和/或预后神经精神性狼疮的试剂中的用途。
根据本发明，“抗体”包括基本上完整的抗体分子以及嵌合抗体、人源化抗体、人抗体(其中至少一个氨基酸相对于天然存在的人抗体是突变的)、单链抗体、双特异性抗体、抗体重链、抗体轻链、抗体重链和/或轻链的同二聚体和异二聚体，以及其抗原结合片段和衍生物。
“抗原结合片段”意思是能够结合至CD146蛋白质的抗体的功能性片段。
优选地，抗原结合片段选自Fv片段(例如单链Fv和二硫键合的Fv)、Fab样片段(例如Fab片段、Fab’片段和F(ab)2片段)、单可变结构域(例如VH和VL结构域)和结构域抗体(dAb，包括单和双的格式[即dAb-连接子-dAb])。
使用抗体片段而不是整个抗体有多个优点。片段的较小尺寸可以引起改善的药理学性质，如对固体组织更好的穿透性。另外，抗原结合片段如Fab、Fv、ScFv和dAb抗体片段可以在大肠杆菌(E.coli)中表达并从大肠杆菌中分泌，因此允许促进大量所述片段的产生。
进一步地，根据本发明的上述用途，其包括步骤：
c)提供来自个体的脑脊液样品；
d)确定来自步骤a)的脑脊液样品中可溶性CD146的量；
其中，可溶性CD146量的升高是神经精神性狼疮的指征。
特别地，在所述步骤b)中的优选方法包括Western印迹、North-Western印迹、免疫吸附测定法(ELISA)、抗体微阵列、组织微阵列(TMA)、免疫沉淀、原位杂交和其他免疫组织化学技术、放射免疫测定法(RIA)、免疫放射测定法(IRMA)和免疫酶测定法(IEMA)，包括使用单克隆和/或多克隆抗体的三明治测定法。载玻片上的细胞抗体染色可以用于细胞学实验室诊断测试中熟知的方法中，如本领域技术人员熟知的。
另一方面，本发明提供了一种或多种特异地检测编码CD146蛋白质的mRNA的表达水平的引物和/或探针，在制备用于诊断、分期和/或预后神经精神性狼疮的试剂中的用途。
根据本发明，“分期”指判断NPSLE的活动期或缓解期。
根据本发明，“预后”指判断经治疗后NPSLE的活动期或缓解期。
进一步地，根据本发明的上述用途，其包括步骤：
c)提供来自个体的脑脊液样品；
d)确定来自步骤a)的脑脊液样品中编码CD146蛋白质的mRNA表达的量；
其中，编码CD146蛋白质的mRNA表达量的升高是神经精神性狼疮的指征。
特别地，在所述步骤(b)使用选自宏阵列筛选、微阵列筛选、纳米阵列筛选、逆转录PCR、实时PCR或原位PCR的方法进行。
另一方面，本发明提供了用于诊断、分期和/或预后神经精神性狼疮试剂盒，其包括选择性结合至CD146蛋白质的抗体或其抗原结合片段。
另一方面，本发明提供了用于诊断、分期和/或预后神经精神性狼疮试剂盒，其包括一种或多种特异地检测编码CD146蛋白质的mRNA的表达水平的引物和/或探针。
附图说明
从下面结合附图的详细描述中，本发明的上述特征和优点将更加明显，其中：
图1：神经精神狼疮患者脑脊液中可溶性CD146显著增加(病人VS正常：25.88±1.40VS10.52±0.71ng/ml,P<0.001)。
图2：神经精神狼疮患者血清中可溶性CD146无明显变化(病人VS正常：144.8±10.04VS149.7±11.67ng/ml,P>0.05)。
图3：与非神经精神狼疮患者相比，神经精神狼疮患者脑脊液中可溶性CD146显著增加(NPSLE VS非NPSLE：26.54±2.10VS11.06±0.91ng/ml,P<0.001)。
图4：神经精神狼疮患者治疗后脑脊液中可溶性CD146显著减少(32.54±4.11vs19.12±1.60ng/ml P<0.001)。
图5A-图5C：神经精神狼疮患者脑脊液sCD146水平与评价疾病活动的指标血沉、C3、C4有很好的相关性。
应当了解，所附附图并非按比例地显示了本发明的基本原理的图示性的各种特征的略微简化的画法。本文所公开的本发明的具体设计特征包括例如具体尺寸、方向、位置和外形将部分地由具体所要应用和使用的环境来确定。
在这些图形中，贯穿附图的多幅图形，附图标记引用本发明的同样的或等同的部分。
具体实施方式
细胞粘附分子在炎症因子刺激下可以从内皮细胞脱落下来，为了检测脑脊液中可溶性CD146水平与神经精神狼疮的关系，我们用ELISA的方法检测了神经精神狼疮患者、正常人及非神经精神狼疮患者脑脊液中可溶性CD146水平，我们发现可溶性CD146在神经精神狼疮患者脑脊液中显著增加。
主要材料：经临床明确诊断的神经精神狼疮患者脑脊液及血清(45例)，正常人脑脊液及血清(22例)，非神经精神狼疮患者脑脊液(20例，主要包括病毒性脑炎，脑部肿瘤，周围神经病变及系统性红斑狼疮非脑部受累患者)。本说明书中使用的抗体AA98、AA1等可根据中国专利申请号99107586.2、中国专利申请号200810057260.7的描述获得，该专利申请的内容全文引入本申请中。
主要试剂：0.02M PB(pH7.25)、抗CD146抗体AA1、生物素标记的抗CD146抗体AA98，链亲和素－HRP、TMB底物(200ng/ml TMB、0.03％H2O2,pH4.5)。
实施例:：检测sCD146双抗夹心ELISA
1)包被：将抗CD146AA1抗体以0.02M PB(pH7.25)稀释至2.5μg/ml，充分混合后以每孔50μl加入96孔酶标板中，4℃过夜。
2)封闭：甩去包被液，控干，以2％BSA-PBS每孔200μl加入96孔酶标板中，37℃封闭2h。
3)加样：甩去封闭液，0.1％吐温20-PBS(PBST)清洗3次，控干；每孔加入患者或者正常人脑脊液或者血清样本50μl每孔，室温孵育2小时，PBST洗5次，洗去非特异性结合。
4)检测抗体生物素标记的AA98以2％BSA-PBS稀释至2μg/ml，50μL每孔室温孵育2小时。
5)洗去抗体，加入合适浓度的链亲和素－HRP，50μl每孔，37℃孵育45min。
6)TMB显色：样品板PBST清洗三次，控干，现配的TMB显色液每孔50μl室温避光显色3-5min。
7)H2SO4终止显色：每孔50μl终止液终止显色。
8)450nm读板，分析储存数据。
结果显示，神经精神狼疮患者脑脊液中可溶性CD146显著高于正常人和非神经精神狼疮患者，脑脊液中可溶性CD146高于15ng/ml可认为是异常。
Claims (7)
1.选择性结合至CD146蛋白质的抗体或其抗原结合片段在制备用于诊断、分期和/或预后神经精神性狼疮的试剂中的用途，其中所述的CD146是指脑脊液样品中的可溶性CD146。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述的抗原结合片段选自Fv片段、Fab片段、Fab’片段、F(ab)2片段、ScFv片段和dAb片段。
3.根据权利要求1或2所述的用途，所述的诊断、分期或预后包括步骤：
a)提供来自个体的脑脊液样品；
b)确定来自步骤a)的脑脊液样品中可溶性CD146的量；
其中，可溶性CD146量的升高是神经精神性狼疮的指征。
4.根据权利要求3所述的用途，其中在所述步骤b)中，通过选自以下的方法进行所述确定：Western印迹、North-Western印迹、抗体微阵列、组织微阵列、免疫沉淀、原位杂交、免疫组织化学技术、放射免疫测定法和免疫酶测定法。
5.特异地检测编码CD146蛋白质的mRNA的表达水平的引物和/或探针在制备用于诊断、分期和/或预后神经精神性狼疮的试剂中的用途，其中所述的CD146是指脑脊液样品中的可溶性CD146。
6.根据权利要求5所述的用途，所述的诊断、分期或预后包括步骤：
a)提供来自个体的脑脊液样品；
b)确定来自步骤a)的脑脊液样品中编码CD146蛋白质的mRNA表达的量；
其中，编码CD146蛋白质的mRNA表达量的升高是神经精神性狼疮的指征。
7.根据权利要求6所述的用途，其中在所述步骤b)中，使用选自以下的方法进行所述确定：宏阵列筛选、微阵列筛选、纳米阵列筛选、逆转录PCR、实时PCR和原位PCR。
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| Real-time PCR of CD146 mRNA in peripheral blood enables the relative quantification of circulating endothelial cells and is an indicator of angiogenesis;G. Fürstenberger 等;《British Journal of Cancer》;20050906;第93卷;第793-798页 * |
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