CN105294759A

CN105294759A - 一种抗肿瘤药物的制备方法

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Publication number: CN105294759A
Application number: CN201510867788.0A
Authority: CN
Inventors: 吉民; 吕永峰; 刘海东; 李锐
Original assignee: SUZHOU SOUTHEAST PHARMACEUTICALS CO Ltd
Current assignee: SUZHOU SOUTHEAST PHARMACEUTICALS CO Ltd
Priority date: 2015-12-02
Filing date: 2015-12-02
Publication date: 2016-02-03
Anticipated expiration: 2035-12-02
Also published as: CN105294759B

Abstract

本发明公开了一种抗肿瘤药物(2-((5-氯-2-((4-(4(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的制备方法。将邻碘苯胺在缚酸剂存在的条件下与三氯嘧啶发生取代发应，得到2,5-二氯-N-(2-碘苯基)-吡啶-4-胺；随后与1-(3-甲氧基-4-氨基苯基)-4-(N,N-二甲基)哌啶在酸存在的条件下反应生成5-氯-N²-(4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-N⁴-(2-碘苯基)嘧啶-2,4-二胺；将其与二甲基氧化膦在膦配体存在的条件下反应得到反应产物。本发明方法操作简单、收率较高、成本较低、适合工业化生产。

Description

一种抗肿瘤药物的制备方法

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及到一种治疗晚期非小细胞肺癌的药物AP26113的新的制备方法。

背景技术

肺癌一直以来都是死亡率最高的癌症之一，医学上将肺癌主要分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌约占肺癌患者的80％左右。非小细胞肺癌，生长速度相对较慢，主要可分为鳞癌(squamouscelllungcancer)、腺癌(adenocarcinoma)与大细胞癌(largecelllungcancer)。近年来，针对致癌基因的突变，有很多具有靶向性的小分子抑制剂涌现。与通常的化学疗法相比，靶向性药物主要针对带有相应突变的肿瘤细胞，因此毒副性较低，并且效率更高。大量文献研究表明，非小细胞肺癌当中有一类是由于间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变所导致。与众多同样针对ALK突变的竞争药相比，AP26113是一种有效的ALK抑制剂。2014年10月经FDA批准，AP26113获得突破性药物疗法资格，同时获得孤儿药资格。目前AP26113正处在临床二期阶段，临床一期二期结果显示AP26113对于ALK突变引起的非小细胞肺癌有很好的治疗效果，不仅可以解决前期药物引起的耐药性问题，而且还具有高效、应用范围广泛的特点。AP26113的中文名称为((2-((5-氯-2-((4-(4(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦)，分子式为C₂₆H₃₄O₂N₆PCl,结构式如下所示：

AP26113具有一个突出的优势：它不仅能抑制致癌的ALK突变，同时也能持续抑制抗药性的ALK突变，同时还具有一定抑制EGFR突变的作用。其它的ALK抑制剂，诸如crizotinib(辉瑞)以及ceritinib(诺华)，也能够靶向性的抑制具有ALK突变的肺癌细胞生长。但不幸的是，这些药物都只能短暂见效，长期服用会产生耐药性的问题，因为癌细胞通常会相应发展出抗药性的突变。目前已知的耐药机制有L1196突变、ALK融合基因继发突变(G1269A、G1202A、S1206T)、EML4-ALK重排基因扩增和旁路的出现(EGFR激活、EGFR突变、K-ras突变、KIT基因扩增)等。但AP26113不会受以上抗药突变的干扰，仍然能持续抑制癌细胞的生长，因此特别适用于其它ALK抑制治疗失败的中后期患者。

《preparationof(2-((5-chloro-2-((4-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-2-methoxyphenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphineoxideasALKmodulatorsusefulfortreatingcancer》(US20140066406A1)一文公布了AP26113的制备方法，以邻碘苯胺为原料，与二甲基氧化膦反应生成2-氨基苯基二甲基氧化膦，再与三氯嘧啶发生亲核取代生成(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；以4-(N,N-二甲基)哌啶和5-氟-2硝基苯甲醚为原料在碱催化下反应生成1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-4-(N,N-二甲基)哌啶，在钯碳催化下用氢气将其还原生成1-(3-甲氧基-4-氨基苯基)-4-(N,N-二甲基)哌啶。最后，将(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦与1-(3-甲氧基-4-氨基苯基)-4-(N,N-二甲基)哌啶在酸催化的条件下反应得到AP26113。反应的总收率为23％，反应方程式如下：

该路线中，由于2-氨基苯基二甲基氧化膦中二甲基氧膦基团的强吸电性，导致其亲核性显著降低，使得该步反应收率较低，并且反应条件较为苛刻，不利于放大生产。

发明内容

本发明目的是寻找一条替代现有路线的、具有操作简单、收率较高、成本较低、适合工业化生产特点的合成(2-((5-氯-2-((4-(4(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(AP26113)的新制备方法。

本发明具体技术方案如下：

一种(2-((5-氯-2-((4-(4(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的制备方法，包括如下步骤：

(1)邻碘苯胺在缚酸剂存在的条件下与三氯嘧啶发生取代发应，得到2,5-二氯-N-(2-碘苯基)-吡啶-4-胺；

上述反应优选邻碘苯胺、三氯嘧啶、缚酸剂的摩尔比为1:1.2-1.3:1.5-2。为了提高反应的收率，优先选用反应温度为80-120℃，更优选80-100℃，优选反应时间为5-12h。

所述缚酸剂优选碱性物质，优先选用DIEA、TEA、K₂CO₃、Na₂CO₃、NaHCO₃中的一种或几种。

反应溶剂优选用亲核性较弱的有机溶剂，更优选亲核性较弱的醇类溶剂，进一步优选用乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇、正丁醇、异丁醇、异丙醇中的一种或几种。

(2)将步骤(1)得到的化合物2,5-二氯-N-(2-碘苯基)-吡啶-4-胺和1-(3-甲氧基-4-氨基苯基)-4-(N,N-二甲基)哌啶在酸存在的条件下反应生成5-氯-N²-(4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-N⁴-(2-碘苯基)嘧啶-2,4-二胺；

上述反应优选2,5-二氯-N-(2-碘苯基)-吡啶-4-胺、1-(3-甲氧基-4-氨基苯基)-4-(N,N-二甲基)哌啶的摩尔比为1:1.1-1.2。

优选首先加入2,5-二氯-N-(2-碘苯基)-吡啶-4-胺，然后滴加少量的酸，充分搅拌后再加入1-(3-甲氧基-4-氨基苯基)-4-(N,N-二甲基)哌啶，优选反应温度在80-120℃，优选反应时间为5-12h。

所述酸可以为有机酸或者无机酸，优先选用盐酸、乙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸中的一种或几种。

反应溶剂优选用亲核性较弱的有机溶剂，更优选亲核性较弱的醇类溶剂，进一步优选乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇、正丁醇、异丁醇、异丙醇中的一种或几种。

(3)将步骤(2)得到的5-氯-N²-(4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-N⁴-(2-碘苯基)嘧啶-2,4-二胺与二甲基氧化膦在膦配体存在的条件下反应得到产物(2-((5-氯-2-((4-(4(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。

该步反应碘较好的离去必须借助配体才能使亲核取代顺利进行，优选膦配体为4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯、醋酸钯、三苯基磷钯中的一种或几种。优选反应温度为90-150℃，反应时间为4-10h。

上述反应溶剂优选极性非质子溶剂，更优先选用N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基丙酰胺或二甲基亚砜中的一种或几种。

本发明所述(2-((5-氯-2-((4-(4(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的总反应路线如下式所示：

本发明的另一目的在于提供了(2-((5-氯-2-((4-(4(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(AP26113)合成过程中的两个重要的中间体，2,5-二氯-N-(2-碘苯基)-吡啶-4-胺和5-氯-N²-(4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-N⁴-(2-碘苯基)嘧啶-2,4-二胺，结构如下：

本发明方法优点:本条路线每步收率较高，步骤(1)和(2)均可以达到90％及以上，步骤(3)的收率达到80％以上，总收率超过65％，相对于现有技术的路线有较大幅度的提高，而且新的工艺路线各步反应条件相对温和，后处理相对简单，对环境相对友好；步骤(1)反应温度为80-100℃，相对于原有路线类似步骤的110-120℃，降低了反应所需的温度，并且收率大幅提高，节约了资本并减少了安全隐患。

具体实施方式

下述实施实例用于进一步解释本发明，但不限制本发明的范围。

实施例1：化合物2,5-二氯-N-(2-碘苯基)-吡啶-4-胺的制备

将2.19g(10mmol)邻碘苯胺、1.75ml(15mmol)三氯嘧啶、2.5mlDIEA(15mmol)和15ml正丁醇加入到单口瓶中，升温至85℃下，反应6h,然后静置到室温，过滤，收集滤液，减压旋蒸掉正丁醇，加入10ml无水乙醇，溶解掉部分杂质，不溶解的固体经过过滤得到亮黄色固体3.29g，收率为90％。

¹HNMR(CDCl₃-d₆,400MHZ)，7.12(t,1H,J＝14Hz)，7.45(d,2H,J＝12Hz)，7.60(d,1H,J＝6.8Hz)，8.39(s,1H)，9.64(s,1H)。MS(ES+)m/e(M+)367.8。

实施例2：化合物5-氯-N²-(4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-N⁴-(2-碘苯基)嘧啶-2,4-二胺的制备

将250mg(1mmol)1-(3-甲氧基-4-氨基苯基)-4-(N,N-二甲基)哌啶、370mg(1mmol)2,5-二氯-N-(2-碘苯基)-吡啶-4-胺、120mg(100ul)甲烷磺酸和10ml乙二醇单甲醚加入单口瓶中，升温至90℃反应6h，静置至室温，向体系中加入足量的碳酸钠水溶液中和体系中的酸，然后用DCM萃取3次，收集DCM体系，再向其中加入无水硫酸镁除去体系中的水分后过滤，收集滤液，加入硅胶制砂，用旋转蒸发仪旋干、上样，柱层析分离纯化得到灰色固体515mg，收率为91％。

¹HNMR(CDCl₃-d₆，400MHz)，2.10(d,2H,J＝11.2Hz)，2.18(d,2H,J＝11.2Hz)，2.61(s,6H)，2.75(t,3H,J＝12Hz)，3.65(d,2H,J＝12.4Hz)，3.88(s,3H)，6.51(s,1H)，6.56(d,1H，J＝2.4Hz)，7.15(d,1H,J＝7.2Hz)，7.31(t,2H,J＝7.2Hz)，7.51(t,1H,J＝7.2Hz)，8.12(t,2H,J＝18Hz)，8.63(s,1H)，10.8(s,1H)。MS(ES+)m/e(M+)579.2。

实施例3：化合物(2-((5-氯-2-((4-(4(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的制备

在氩气或者氮气的保护下，将579mg(1mmol)5-氯-N²-(4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-N⁴-(2-碘苯基)嘧啶-2,4-二胺、90mg(1.15mmol)二甲基氧化膦、220mg(1mmol)磷酸钾、25mg(0.1mmol)醋酸钯、120mg(0.2mmol)4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽和10mlDMF依次加入单口瓶中，升温至95℃，6h后停止反应,静置到室温，过滤体系后，用DCM萃取，收集DCM体系，制砂上样，经过柱层析分离纯化之后得到灰白色固体456mg，收率为81％。

¹HNMR(CDCl₃-d₆,400MHz)，1.86(d,6H,J＝18Hz)，2.10(d,2H,J＝11.2Hz)，2.18(d,2H,J＝11.2Hz)，2.61(s,6H)，2.75(t,3H,J＝12Hz)，3.65(d,2H,J＝12.4Hz)，3.88(s,3H),6.51(s,1H)，6.56(d,1H)，J＝2.4Hz)，7.15(d,1H,J＝7.2Hz)，7.31(t,2H,J＝7.2Hz)，7.51(t,1H,J＝7.2Hz)，8.12(t,2H,J＝18Hz)，8.63(s,1H)，10.8(s,1H)。MS(ES+)m/e(M+)529.3。

Claims

1.一种(2-((5-氯-2-((4-(4(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的制备方法，包括如下步骤：

2.如权利要求1所述的制备方法，其特在于步骤(1)所述缚酸剂为碱性物质。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特在于步骤(1)所述缚酸剂为DIEA、TEA、K₂CO₃、Na₂CO₃、NaHCO₃中的一种或几种。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特在于步骤(1)或(2)选用亲核性较弱的有机溶剂作为反应溶剂。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特在于步骤(1)或(2)选择乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇、正丁醇、异丁醇、异丙醇中的一种或几种作为反应溶剂。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特在于步骤(2)所述酸为有机酸或者无机酸。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特在于步骤(2)所述酸为盐酸、乙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸中的一种或几种。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特在于步骤(3)所述膦配体选自4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯、醋酸钯或者三苯基磷钯。

9.如权利要求1所述的制备方法，其特在于步骤(3)反应溶剂为极性非质子溶剂。

10.一种合成(2-((5-氯-2-((4-(4(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的中间体，具有下式结构：