CN105294662A - 苯并呋喃喹啉衍生物及其在制备治疗阿尔茨海默病症的药品中的应用 - Google Patents

苯并呋喃喹啉衍生物及其在制备治疗阿尔茨海默病症的药品中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种苯并呋喃喹啉衍生物及其在制备治疗阿尔茨海默病症的药品中的应用。本发明的苯并呋喃喹啉衍生物是多靶点抗阿尔茨海默病活性分子，具有磷酸二酯酶4D抑制活性、抗氧化、抑制Aβ聚集和解聚作用，动物实验结果表明，本发明的苯并呋喃喹啉衍生物具有改善阿尔兹海默病大鼠认知能力及空间记忆，保护阿尔兹海默病大鼠大脑海马区神经细胞，抑制神经元细胞丢失及坏死的功效。

Description

苯并呋喃喹啉衍生物及其在制备治疗阿尔茨海默病症的药品中的应用
技术领域
本发明涉及医药领域，特别涉及一种苯并呋喃喹啉衍生物，及其在制备治疗、改善和/或预防阿尔茨海默病的药品中的应用。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)又称老年痴呆症，是一种以记忆力减退、认知功能障碍为主要临床表现的中枢神经系统退行性疾病，AD的发病率随着年龄增长快速上升。据统计，全球约有超过3000万AD患者，每年有460万个新发病例，预计到2050年，这一数字将超过1亿。目前治疗阿尔茨海默病的临床药物主要是乙酰胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐、利凡斯的明及石杉碱甲等。但是这些药物只能在一定程度上减缓疾病的进程，不能起到治愈的作用。
阿尔茨海默病的发病机理非常复杂，是多因素相互作用的结果，科学界提出了很多导致阿尔茨海默病发病的机制，如胆碱能降低、淀粉样蛋白毒性、氧化应激及自由基损伤、tau蛋白磷酸化、遗传、炎症等学说。近年来研究证明，一方面，磷酸二酯酶4D(PDE4D)在阿尔茨海默病人的大脑及海马区大量表达(ACSChem.Neurosci.2012,3,832-844)，动物实验结果表明，使用小分子药物抑制PDE4D能明显改善动物的空间记忆能力，达到治疗阿尔茨海默病的效果(Nat.Biotechnol.2010,28,63-70)。另一方面，β淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)沉积形成的淀粉样斑块和异常磷酸化的tau蛋白构成的神经纤维病变是AD的发病重要原因，大量研究证明，生物金属离子如Cu2+,Fe2+,Zn2+可以促进氧化应激(ROS)的发生以及Aβ的聚集(J.Am.Chem.Soc.2007,7453-7463)。鉴于老年痴呆症的发病机理复杂，设计合成多靶点药物分子，同时作用于疾病网络中的多个靶点，产生协同效应，达到最佳的治疗效果，是当今药物研究的重要趋势之一。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种具有抑制PDE4D、抑制Aβ聚集及抗氧化活性的苯并呋喃喹啉衍生物。
本发明的另一目的在于提供上述苯并呋喃喹啉衍生物在制备治疗、改善和/或预防阿尔茨海默病的药品中的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
苯并呋喃喹啉衍生物的结构式如式一所示：
式一中：
(1)X为H或卤素；
(2)R1、R2、R3、R4、R5彼此独立的为下述基团中的一种：H、OH、NO2、CN、卤素，C1-C4的烷基、一个或多个卤原子取代的C1-C4的烷基、一个或多个羟基取代的C1-C4的烷基、一个或多个C1-C4的烷氧基取代的C1-C4的烷基、NR6R7、COOR8、NHCOR9、NHSO2R10或NHCOOR11；其中，R6、R7、R8、R9、R10、R11彼此独立的为H或C1-C4的烷基；
限制条件为：
(a)R1、R2、R3、R4、R5、X不同时为H；
(b)R1、R2、R3、R4、X同时为H时，R5不为苯基或丁基。
上述苯并呋喃喹啉衍生物的制备方法，包括下述步骤：首先，制备氢取代或卤素取代的Witting试剂1(式4a)、Witting试剂2(式4b)、Witting试剂3(式4c)，然后分别与氯甲基甲醚保护的水杨醛衍生物进行Witting-Horner反应得到苯乙烯基喹啉衍生物(式5)，使用盐酸脱去保护基甲基甲醚得到化合物A(式6)，接着关环得到化合物B(式7)，最后用三溴化硼去掉甲基，得到苯并呋喃喹啉衍生物(式一)。
苯并呋喃喹啉衍生物的合成路线如下所示：
本发明还提供上述苯并呋喃喹啉衍生物的药学上可接受的盐，即苯并呋喃喹啉衍生物与酸的加成盐，采用公知的成盐方法制备得到。所述酸优选盐酸、磷酸、硫酸、三氟乙酸、氢溴酸、酒石酸、富马酸、马来酸、枸橼酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。
通过体外活性测试实验表明，本发明的苯并呋喃喹啉衍生物具有抑制Aβ聚集、Aβ解聚作用、抑制金属诱导的Aβ聚集、金属诱导的Aβ聚集的解聚作用以及抗氧化活性，同时还具有选择性抑制磷酸二酯酶4D(PDE4D)、神经细胞内抗炎症功能、改善大鼠空间记忆及保护大鼠海马区神经细胞的作用，因此，苯并呋喃喹啉衍生物可用于制备抗阿尔茨海默病的药物。
上述苯并呋喃喹啉衍生物在制备治疗阿尔茨海默病的药品中的应用，以苯并呋喃喹啉衍生物为活性成分，可以有效地治疗、改善和/或预防阿尔茨海默病。
上述苯并呋喃喹啉衍生物以药用的溶剂化物的形式使用，所述溶剂化物优选水合物。
本发明还提供一种用于治疗、改善和/或预防阿尔茨海默病的药物组合物，其中含有治疗有效量的上述苯并呋喃喹啉衍生物和药学上可接受的辅助剂；还可以包含磷酸二酯酶4D抑制剂、抗氧化剂、抗炎剂或者神经保护剂。所述药物组合物可以制成注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂、悬浮剂或乳剂的形式使用；其给药途径可为口服、经皮、静脉或肌肉注射。
本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：
(1)本发明的苯并呋喃喹啉衍生物是多靶点抗阿尔茨海默病活性分子，具有磷酸二酯酶4D抑制活性、抗氧化、抑制Aβ聚集和解聚作用。
(2)本发明的苯并呋喃喹啉衍生物具有较强的金属离子络合能力。
(3)本发明的苯并呋喃喹啉衍生物具有抑制神经炎症的功效。
(4)动物实验结果表明，本发明的苯并呋喃喹啉衍生物具有改善阿尔兹海默病大鼠认知能力及空间记忆，保护阿尔兹海默病大鼠大脑海马区神经细胞，抑制神经元细胞丢失及坏死的功效。
附图说明
图1：(A)化合物18d与金属离子络合的紫外吸收；(B)化合物18d与铜离子的络合滴定紫外变化。
图2：(A)对照化合物抑制神经炎症结果；(B)化合物18d抑制神经炎症结果。
图3：(A)化合物治疗后大鼠水迷宫空间搜索实验结果：
(1)穿越平台次数，(2)平均游泳速度，(3)平台停留路径，(4)平台停留时间，(5)有效区域停留路径，(6)有效区域停留时间；
(B)化合物治疗后各组老鼠游泳路径图。
图4：化合物治疗后的大鼠海马CA1区，CA2区，CA3区及DG区病理组织变化。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1：5-(5-羟基苯并呋喃-2-取代)-8-羟基喹啉
(1)步骤1：5-氯甲基-8-羟基喹啉盐酸盐的合成
向100mL的圆底瓶中加入14.50g(100mmol)8-羟基喹啉，16mL浓盐酸，16mL37％甲醛溶液，冰浴下通入氯化氢气体6h,室温下搅拌2h,抽滤，水洗，真空干燥，得黄色固体15.12g，产率78％。
(2)步骤2：8-羟基-5-喹啉甲基膦酰二乙酯的合成
向100mL的圆底瓶中加入13.55g(70mmol)5-氯甲基-8-羟基喹啉盐酸盐,36mL亚磷酸三乙酯，110℃反应6h,减压蒸馏除去过量的亚磷酸三乙酯，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯洗脱，得淡黄色固体16.95g，产率82％。Rf＝0.32(CH2Cl2/CH3OH＝20/1).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(dd,J＝4.2,1.3Hz,1H),8.45(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),7.49(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),7.40(dd,J＝7.9,3.8Hz,1H),7.13(dd,J＝7.9,0.9Hz,1H),4.03–3.88(m,4H),3.50(d,J＝21.3Hz,2H),1.18(t,J＝7.1Hz,6H).LC/MS(ESI):296.1[M+H]+.
(3)步骤3：8-甲氧基-5-喹啉甲基膦酰二乙酯的合成
向100mL的圆底瓶中加入3g8-羟基-5-喹啉甲基膦酰二乙酯和10mL无水DMF，加入1.5倍当量KOH，滴加1.0倍当量碘甲烷。反应完成后加入60mL水，二氯甲烷萃取，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯洗脱，得淡黄色油状物。产率87％。Rf＝0.40(CH2Cl2/CH3OH＝20/1).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(dd,J＝4.1,1.4Hz,1H),8.43(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.50(dd,J＝8.6,4.1Hz,1H),7.46(dd,J＝8.0,3.9Hz,1H),7.02(d,J＝7.9Hz,1H),4.09(s,3H),3.94(dddd,J＝17.2,8.4,7.2,3.0Hz,4H),3.56(s,1H),3.51(s,1H),1.16(t,J＝7.1Hz,6H).LC/MS(ESI):310.1[M+H]+.
(4)步骤4：2-甲氧基甲基-5-甲氧基苯甲醛的合成
向100mL的圆底瓶中加入5g以5-甲氧基-2-羟基苯甲醛和10mL无水二氯甲烷，加入二异丙基乙胺2mL，室温下滴加一倍当量氯甲基甲醚。反应12h后，加入60mL水，二氯甲烷萃取，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯/石油醚＝10：1洗脱，得淡淡黄色油状物，产率81％。Rf＝0.53(petroleum/EtOAc＝5/1).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.47(s,1H),7.33(d,J＝3.1Hz,1H),7.18(d,J＝9.1Hz,1H),7.11(dd,J＝9.1,3.1Hz,1H),5.24(s,2H),3.81(s,3H),3.52(s,3H).LC/MS(ESI):197.1[M+H]+.
(5)步骤5：(E)-5-(2-甲氧基甲基-5-甲氧基苯乙烯基)-8-甲氧基喹啉的合成
向100mL的圆底瓶中加入3g油状物8-甲氧基-5-喹啉甲基膦酰二乙酯和10mL无水DMF，冰浴下加入2倍当量的氢化钠(80％)，搅拌半小时后加入2-甲氧基甲基-5-甲氧基苯甲醛。室温反应2h后，加入60mL水，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯/石油醚＝3:1洗脱，得淡黄色油状物。产率69％。Rf＝0.32(petroleum/EtOAc＝2/1).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.53(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.78(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(d,J＝16.2Hz,1H),7.49(dd,J＝8.6,4.1Hz,1H),7.41(d,J＝16.1Hz,1H),7.22(d,J＝3.0Hz,1H),7.11(d,J＝1.7Hz,1H),7.09(s,1H),6.81(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),5.19(s,2H),4.13(s,3H),3.85(s,3H),3.52(s,3H).LC/MS(ESI):352.1[M+H]+.
(6)步骤6：(E)-4-甲氧基-2-(8-甲氧基喹啉-5-乙烯基)苯酚的合成
向100mL的圆底瓶中加入1.0g油状物(E)-5-(2-甲氧基甲基-5-甲氧基苯乙烯基)-8-甲氧基喹啉和10mLCH3OH,加入1mL浓HCl(37％)，室温搅拌3h后，用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝8.0,抽滤，固体用20mL水洗涤，室温干燥得黄色固体。产率81％。Rf＝0.20(petroleum/EtOAc＝1/1).1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.88(dd,J＝4.0,1.6Hz,1H),8.79(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),7.90(d,J＝16.2Hz,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.61(dd,J＝8.6,4.1Hz,1H),7.38(d,J＝16.2Hz,1H),7.34(d,J＝2.9Hz,1H),7.25(d,J＝8.3Hz,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),6.73(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),3.99(s,3H),3.77(s,3H).LC/MS(ESI):308.1[M+H]+.
(7)步骤7：5-(5-甲氧基苯并呋喃-2-取代)-8-甲氧基喹啉的合成
向100mL的圆底瓶中加入0.5g(E)-4-甲氧基-2-(8-甲氧基喹啉-5-乙烯基)苯酚和20mL四氢呋喃,加入5倍当量的K2CO3固体，室温搅拌0.5h后，将6倍当量的碘单质加入反应。室温搅拌1h后，加入60mL饱和硫代硫酸钠溶液，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯/石油醚＝5:1洗脱，得淡黄色油状物。产率82％。Rf＝0.24(petroleum/EtOAc＝5/1).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.81(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.52(dd,J＝8.6,4.1Hz,1H),7.46(d,J＝8.9Hz,1H),7.13(d,J＝8.2Hz,1H),7.11(d,J＝2.5Hz,1H),6.94(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),6.91(d,J＝0.7Hz,1H),4.15(s,3H),3.88(s,3H).LC/MS(ESI):306.1[M+H]+.
(8)步骤8：5-(5-羟基苯并呋喃-2-取代)-8-羟基喹啉的合成
向100mL的圆底瓶中加入0.4g5-(5-甲氧基苯并呋喃-2-取代)-8-甲氧基喹啉和20mL无水二氯甲烷，-78℃下滴加6倍当量的BBr3溶液，室温搅拌过夜，饱和碳酸氢钠溶液调pH＝8.0，抽滤，固体使用硅胶柱层析分离，乙酸乙酯/石油醚＝1:1洗脱，得淡黄色固体。产率73％。Rf＝0.22(CH2Cl2/CH3OH＝10/1),mp194.5-195.3℃.1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.76(t,J＝6.3Hz,2H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.48(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),7.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.09(d,J＝8.1Hz,1H),6.91(d,J＝2.3Hz,1H),6.83(s,1H),6.70(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H).13CNMR(101MHz,MeOD)δ157.12,155.33,154.57,150.87,149.41,139.93,135.60,131.24,129.65,127.77,123.46,120.41,113.99,112.09,111.55,106.50,105.50.HRMS(ESI)m/z[M-H]-forC17H11NO3pred.276.0666,meas.276.0653；HPLCpurity:99.50％,retentiontime:9.907min.
实施例2：5-(5-羟基苯并呋喃-2-取代)-7-氯-8-羟基喹啉
(1)7-氯-8-羟基-5-喹啉甲基膦酰二乙酯的合成
向100mL的圆底瓶中加入5g8-羟基-5-喹啉甲基膦酰二乙酯和30mL水，加入1NKOH(17mL)溶液，室温下滴加NaClO溶液(15.3mL，7.5％excess)。反应完全后加入稀盐酸调pH＝6.0，抽滤，得白色固体4.6g，产率84％。Rf＝0.33(CH2Cl2/CH3OH＝20/1).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(dd,J＝4.1,1.0Hz,1H),8.44(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H),7.51(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),7.45(d,J＝3.8Hz,1H),4.05–3.93(m,4H),3.50(s,1H),3.44(s,1H),1.21(t,J＝7.1Hz,6H).LC/MS(ESI):330.1[M+H]+.
(2)7-氯8-甲氧基-5-喹啉甲基膦酰二乙酯的合成
在100mL的圆底烧瓶中加入2g7-氯-8-羟基-5-喹啉甲基膦酰二乙酯和10mL干燥DMF，加入一倍当量的碘甲烷和氢氧化钾，其他具体实施步骤同实施例1中步骤3，产率79％。Rf＝0.44(CH2Cl2/CH3OH＝20/1).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(dd,J＝4.1,1.4Hz,1H),8.43(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.51(d,J＝3.8Hz,1H),7.48(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),4.17(s,3H),4.07–3.95(m,4H),3.54(s,1H),3.49(s,1H),1.22(t,J＝7.1Hz,6H).LC/MS(ESI):344.1[M+H]+.
(3)(E)-5-(2-甲氧基甲基-5-甲氧基苯乙烯基)-7-氯-8-甲氧基喹啉的合成
在100mL的圆底烧瓶中加入2g8-甲氧基-5-喹啉甲基膦酰二乙酯、10mL干燥DMF和2倍当量的氢化钠,加入一倍当量氯甲基甲醚保护的水杨醛衍生物其他具体实施步骤同实施例1中步骤5，产率69％。Rf＝0.33(petroleum/EtOAc＝3/1).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.53(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.78(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(d,J＝16.2Hz,1H),7.49(dd,J＝8.6,4.1Hz,1H),7.41(d,J＝16.1Hz,1H),7.22(d,J＝3.0Hz,1H),7.11(d,J＝1.7Hz,1H),7.09(s,1H),6.81(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),5.19(s,2H),4.13(s,3H),3.85(s,3H),3.52(s,3H).LC/MS(ESI):386.1[M+H]+.
(4)(E)-4-甲氧基-2-(7-氯-8-甲氧基喹啉-5-乙烯基)苯酚的合成
在100mL的圆底烧瓶中加入2g(E)-5-(2-甲氧基甲基-5-甲氧基苯乙烯基)-7-氯-8-甲氧基喹啉，10ml甲醇和1ml浓盐酸，其他具体实施步骤同实施例1中步骤6，，产率83％。Rf＝0.26(petroleum/EtOAc＝2/1).1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.99(d,J＝4.0Hz,1H),8.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.97–7.86(m,2H),7.64(dd,J＝8.6,4.1Hz,1H),7.46(d,J＝16.1Hz,1H),7.36(d,J＝2.8Hz,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),6.76(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),4.08(s,3H),3.76(s,3H).LC/MS(ESI):342.1[M+H]+.
(5)5-(5-甲氧基苯并呋喃-2-取代)-7-氯-8-甲氧基喹啉的合成
在100mL的圆底烧瓶中加入1.3g(E)-4-甲氧基-2-(8-甲氧基喹啉-5-乙烯基)苯酚，六倍当量的碳酸钾和单质碘，其他具体实施步骤同实施例1中步骤7，产率77％。Whitesolid.77％yield.Rf＝0.33(petroleum/EtOAc＝5/1).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(dd,J＝4.1,1.5Hz,1H),8.82(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.55–7.43(m,2H),7.12(d,J＝2.5Hz,1H),7.04–6.90(m,2H),4.24(s,3H),3.89(s,3H).LC/MS(ESI):340.1[M+H]+.
(6)5-(5-羟基苯并呋喃-2-取代)-7-氯-8-羟基喹啉的合成
在100mL的圆底烧瓶中加入0.9g5-(5-甲氧基苯并呋喃-2-取代)-7-氯-8-甲氧基喹啉，六倍当量的三溴化硼，其他具体实施步骤同实施例1中步骤8，产率73％。Rf＝0.22(CH2Cl2/CH3OH＝20/1),mp221.4-222.0℃.1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.99(dd,J＝4.0,1.3Hz,1H),8.88(dd,J＝8.7,1.3Hz,1H),7.96(s,1H),7.72(dd,J＝8.7,4.1Hz,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(s,1H),7.00(d,J＝2.4Hz,1H),6.79(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ153.47,153.38,150.20,149.25,148.52,138.71,134.25,129.31,128.24,124.38,122.84,118.53,115.60,113.37,111.35,105.47,105.34.HRMS(ESI)m/z[M-H]-forC17H10NO3Clpred.310.0276,meas.310.0261；HPLCpurity:99.21％,retentiontime:6.994min.
实施例3：5-(5-羟基苯并呋喃-2-取代)-7-碘-8-羟基喹啉
(1)7-碘-8-羟基-5-喹啉甲基膦酰二乙酯的合成
向100mL的圆底瓶中加入5g8-羟基-5-喹啉甲基膦酰二乙酯和30mL水，加入1NKOH(40mL)溶液，室温下分批加入同等当量的碘及碘化钾混合物。反应完全后加入稀盐酸调pH＝6.0，抽滤，得黑色固体，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯洗脱，得棕色护体。产率65％。Rf＝0.32(CH2Cl2/CH3OH＝20/1).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(dd,J＝4.2,1.2Hz,1H),8.43(dd,J＝8.6,1.3Hz,1H),7.74(d,J＝3.9Hz,1H),7.53(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),4.10–3.90(m,4H),3.47(s,1H),3.42(s,1H),1.21(t,J＝7.1Hz,6H).LC/MS(ESI):422.0[M+H]+.
(2)7-碘8-甲氧基-5-喹啉甲基膦酰二乙酯的合成
在100mL的圆底烧瓶中加入2.9g7-碘-8-羟基-5-喹啉甲基膦酰二乙酯，六倍当量的三溴化硼，其他具体实施步骤同实施例1中步骤3，产率75％。Rf＝0.42(CH2Cl2/CH3OH＝20/1).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(dd,J＝4.0,1.6Hz,1H),8.43(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.83(d,J＝3.9Hz,1H),7.50(dd,J＝8.6,4.1Hz,1H),4.14(s,3H),4.06–3.96(m,4H),3.52(s,1H),3.47(s,1H),1.22(t,J＝7.1Hz,6H).LC/MS(ESI):436.0[M+H]+.
(3)(E)-5-(2-甲氧基甲基-5-甲氧基苯乙烯基)-7-碘-8-甲氧基喹啉的合成
在100mL的圆底烧瓶中加入2-甲氧基甲基-5-甲氧基苯甲醛，二倍当量的氢化钠和一倍当量的碘甲烷，其他具体实施步骤同实施例1中步骤5，产率65％。Rf＝0.30(petroleum/EtOAc＝3/1).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.50(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),8.14(s,1H),7.62(d,J＝16.1Hz,1H),7.48(dd,J＝8.6,4.1Hz,1H),7.42(d,J＝16.1Hz,1H),7.19(d,J＝3.0Hz,1H),7.12(d,J＝9.0Hz,1H),6.84(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),5.21(s,2H),4.18(s,3H),3.85(s,3H),3.53(s,3H).LC/MS(ESI):478.0[M+H]+.
(4)(E)-4-甲氧基-2-(7-碘-8-甲氧基喹啉-5-乙烯基)苯酚的合成
在100mL的圆底烧瓶中加入(E)-5-(2-甲氧基甲基-4-甲氧基苯乙烯基)-7-碘-8-甲氧基喹啉，10mL甲醇和1mL浓盐酸，其他具体实施步骤同实施例1中步骤6，产率86％。Rf＝0.23(petroleum/EtOAc＝2/1).1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.95(dd,J＝4.1,1.5Hz,1H),8.80(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),8.14(s,1H),7.73(dd,J＝12.7,8.8Hz,2H),7.65(dd,J＝8.6,4.1Hz,1H),7.37(d,J＝16.1Hz,1H),6.55–6.42(m,2H),4.05(s,3H),3.75(s,3H).LC/MS(ESI):434.0[M+H]+.
(5)5-(5-甲氧基苯并呋喃-2-取代)-7-碘-8-甲氧基喹啉的合成
在100mL的圆底烧瓶中加入(E)-4-甲氧基-2-(7-碘-8-甲氧基喹啉-5-乙烯基)苯酚，六倍当量的碳酸钾和碘，其他具体实施步骤同实施例1中步骤7，产率72％。Rf＝0.30(petroleum/EtOAc＝5/1).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.81(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),8.27(s,1H),7.52(dd,J＝8.6,4.1Hz,1H),7.48(d,J＝8.9Hz,1H),7.11(d,J＝2.6Hz,1H),7.05–6.90(m,2H),4.22(s,3H),3.89(s,3H).LC/MS(ESI):432.0[M+H]+.
(6)5-(5-羟基苯并呋喃-2-取代)-7-碘-8-羟基喹啉的合成
在100mL的圆底烧瓶中加入5-(5-甲氧基苯并呋喃-2-取代)-7-碘-8-甲氧基喹啉，六倍当量的三溴化硼，其他具体实施步骤同实施例1中步骤8，产率75％。Rf＝0.25(CH2Cl2/CH3OH＝20/1),mp159.7-160.2℃.1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.97(d,J＝3.0Hz,1H),8.87(d,J＝8.5Hz,1H),8.23(s,1H),7.75(dd,J＝8.6,4.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(s,1H),7.01(d,J＝2.3Hz,1H),6.80(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ154.62,153.44,153.19,149.01,148.49,137.22,135.93,134.30,129.36,125.37,123.11,119.56,119.53,113.28,111.32,105.30,79.32.HRMS(ESI)m/z[M-H]-forC17H10NO3Ipred.401.9633,meas.401.9622；HPLCpurity:96.75％,retentiontime:8.039min.
实施例4：5-(6-羟基苯并呋喃-2-取代)-8-羟基喹啉
具体实施步骤类似于实施例1，产率67％。Rf＝0.24(CH2Cl2/CH3OH＝10/1),mp199.7-200.6℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(dd,J＝5.6,1.5Hz,1H),8.83(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(dd,J＝8.3,4.5Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(s,1H),7.07(d,J＝1.8Hz,1H),6.88(d,J＝0.8Hz,1H),6.83(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H).13CNMR(101MHz,MeOD)δ157.40,156.80,154.97,154.93,149.34,139.92,135.62,129.21,127.67,123.35,122.96,122.04,120.63,113.33,111.58,105.50,98.56.HRMS(ESI)m/z[M-H]-forC17H11NO3pred.276.0666,meas.276.0662；HPLCpurity:97.87％,retentiontime:10.323min.
实施例5：5-(6-羟基苯并呋喃-2-取代)-7-氯-8-羟基喹啉
具体实施步骤类似于实施例2，产率62％。Rf＝0.23(CH2Cl2/CH3OH＝20/1),mp211.0-211.8℃.1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.00(dd,J＝4.1,1.4Hz,1H),8.88(dd,J＝8.7,1.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.73(dd,J＝8.7,4.1Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(s,1H),7.04(d,J＝1.5Hz,1H),6.82(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ155.81,155.46,151.17,149.80,149.12,138.74,134.19,127.68,124.21,122.66,121.26,120.61,118.69,115.60,112.59,105.45,97.53.HRMS(ESI)m/z[M-H]-forC17H10NO3Clpred.310.0276,meas.310.0262；HPLCpurity:97.70％,retentiontime:13.463min.
实施例6：5-(6-羟基苯并呋喃-2-取代)-7-碘-8-羟基喹啉
具体实施步骤类似于实施例3，产率67％。Rf＝0.24(CH2Cl2/CH3OH＝20/1),mp175.4-176.5℃.1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.95(d,J＝3.6Hz,1H),8.84(d,J＝8.6Hz,1H),8.19(s,1H),7.73(dd,J＝8.6,4.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(s,1H),7.03(s,1H),6.80(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ155.75,155.43,154.22,150.96,148.93,137.25,135.38,134.28,125.23,123.00,121.23,120.64,119.73,112.54,105.32,97.51,79.33.HRMS(ESI)m/z[M-H]-forC17H10NO3Ipred.401.9633,meas.401.9616；HPLCpurity:97.21％,retentiontime:8.145min.
实施例7：5-(5-羟基苯并呋喃-2-取代)-7-碘-8-羟基喹啉盐酸盐
向100mL的圆底瓶中加入4.0g5-(5-羟基苯并呋喃-2-取代)-7-碘-8-羟基喹啉和20mL乙酸乙酯，搅拌溶解后通入HCl气体，室温搅拌12h。抽滤，固体用乙酸乙酯洗涤，真空干燥得橙色固体。产率97％。Rf＝0.25(CH2Cl2/CH3OH＝20/1),mp216.3-217.0℃.1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.00(d,J＝4.0Hz,1H),8.95(d,J＝8.6Hz,1H),8.26(s,1H),7.81(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(s,1H),7.05(d,J＝1.5Hz,1H),6.83(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ154.41,154.02,153.43,149.04,136.74,136.15,129.80,125.99,123.68,120.27,113.93,111.86,106.07,105.86,81.26.HPLCpurity:98.96％,retentiontime:9.761min(elutedwithCH3CN/H2O＝75/25,0.5mL/min).
实施例8：5-(2-甲基-5-羟基苯并呋喃-2-取代)-7-氯-8-羟基喹啉
具体实施步骤类似于实施例2，产率67％。Rf＝0.25(CH2Cl2/CH3OH＝20/1),mp223.4-224.6℃.1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.99(dd,J＝4.1,1.4Hz,1H),8.32(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.67(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),6.97(d,J＝2.4Hz,1H),6.82(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),2.17(s,3H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ153.73,150.58,149.71,149.34,148.42,138.81,135.66,130.98,130.72,126.42,123.27,119.04,116.10,114.06,113.82,111.79,104.55,9.28.HRMS(ESI)m/z[M-H]-forC18H12NO3Clpred.324.0433,meas.324.0426；HPLCpurity:96.86％,retentiontime:7.267min.
实施例9：5-(4,6-二羟基苯并呋喃-2-取代)-7-碘-8-羟基喹啉
具体实施步骤类似于实施例3，产率77％。Rf＝0.28(CH2Cl2/CH3OH＝10/1),mp182.4-183.9℃.1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.95(dd,J＝4.1,1.4Hz,1H),8.81(dd,J＝8.7,1.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.74(dd,J＝8.7,4.1Hz,1H),7.18(s,1H),6.51(d,J＝0.7Hz,1H),6.24(d,J＝1.7Hz,1H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ156.74,156.63,153.94,151.12,148.95,148.86,137.28,135.06,134.26,125.18,122.99,119.96,110.51,103.02,97.83,89.30,79.34.HRMS(ESI)m/z[M-H]-forC17H10NO4Ipred.417.9582,meas.417.9568；HPLCpurity:99.59％,retentiontime:7.599min.
实施例10：5-(5-氰基苯并呋喃-2-取代)-7-碘-8-羟基喹啉
具体实施步骤类似于实施例3，产率67％。Rf＝0.24(CH2Cl2/CH3OH＝20/1),mp175.4-176.5℃.1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.90(d,J＝3.1Hz,1H),8.80(d,J＝8.2Hz,1H),8.05(s,1H),7.63(dd,J＝8.1,4.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.13(s,1H),7.23(s,1H),6.40(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H).
实施例11：5-(3-氰基-5-硝基苯并呋喃-2-取代)-7-氯-8-羟基喹啉
具体实施步骤类似于实施例2，产率56％。Rf＝0.28(CH2Cl2/CH3OH＝10/1),mp183.0-183.7℃.1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.65(dd,J＝4.1,1.4Hz,1H),8.51(dd,J＝8.7,1.4Hz,1H),8.31(s,1H),7.25(dd,J＝8.7,4.1Hz,1H),7.18(s,1H),6.56(d,J＝0.7Hz,1H),6.14(d,J＝1.7Hz,1H).
实施例12：5-(3-乙氧基甲基-5-氨基苯并呋喃-2-取代)-7-氯-8-羟基喹啉
具体实施步骤类似于实施例2，产率79％。Rf＝0.28(CH2Cl2/CH3OH＝10/1),mp193.1-193.9℃.1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.65(dd,J＝4.1,1.4Hz,1H),8.51(dd,J＝8.7,1.4Hz,1H),8.31(s,1H),7.25(dd,J＝8.7,4.1Hz,1H),7.18(s,1H),6.56(d,J＝0.7Hz,1H),6.14(d,J＝1.7Hz,1H),5.56(s,Hz,2H),3.26(dd,J＝3.7,J＝0.7Hz,2H),1.74(t,J＝2.7Hz,3H).
实施例13：5-(3-乙酯甲酰基-5-丙酰胺基苯并呋喃-2-取代)-7-氯-8-羟基喹啉
具体实施步骤类似于实施例2，产率73％。Rf＝0.28(CH2Cl2/CH3OH＝10/1),mp193.1-193.9℃.1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.95(dd,J＝4.1,1.4Hz,1H),8.61(dd,J＝8.7,1.4Hz,1H),8.41(s,1H),7.45(dd,J＝8.7,4.1Hz,1H),7.38(s,1H),6.76(d,J＝0.7Hz,1H),6.44(d,J＝1.7Hz,1H),5.96(s,Hz,2H),3.26(dd,J＝3.7,J＝0.7Hz,2H),2.16(dd,J＝2.7,J＝1.7Hz,2H),1.74(t,J＝2.7Hz,3H),1.54(t,J＝2.1Hz,3H)
实施例14：5-(3-(2-羟乙基)-5-甲磺酰胺基苯并呋喃-2-取代)-7-氯-8-羟基喹啉
具体实施步骤类似于实施例2，产率78％。Rf＝0.28(CH2Cl2/CH3OH＝10/1),mp193.1-193.9℃.1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.95(dd,J＝4.1,1.4Hz,1H),8.61(dd,J＝8.7,1.4Hz,1H),8.41(s,1H),7.45(dd,J＝8.7,4.1Hz,1H),7.38(s,1H),6.76(d,J＝0.7Hz,1H),6.44(d,J＝1.7Hz,1H),5.96(s,Hz,2H),3.63(t,J＝2.7Hz,2H),3.16(t,J＝2.7Hz,2H),3.24(s,3H)
实施例15：5-(5,7-二碘苯并呋喃-2-取代)-8-羟基喹啉
具体实施步骤类似于实施例1，产率67％。Rf＝0.21(CH2Cl2/CH3OH＝10/1),mp208.1-209.2℃.1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.97(d,J＝3.3Hz,1H),8.87(d,J＝8.5Hz,1H),8.06(s,1H),7.97(dd,J＝8.7,4.5Hz,2H),7.73(dd,J＝8.6,4.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.26(d,J＝8.1Hz,1H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ155.80,155.02,154.28,148.51,139.11,138.23,133.50,131.06,129.37,129.29,125.80,122.95,116.48,111.16,104.41,88.03,77.65.HRMS(ESI)m/z[M-H]-forC17H9NO2I2pred.511.8650,meas.511.8646；HPLCpurity:99.48％,retentiontime:6.486min.
测试例1：苯并呋喃喹啉衍生物抑制PDE4D、抑制Aβ1-42聚集、抗氧化和平行人造膜通透性试验
本发明试剂的磷酸二酯酶4D抑制活性采用同位素标记的底物3H-cAMP测定。ORAC测试参考文献J.Agric.FoodChem.2001,49,4619-4626进行。本发明采用硫磺素T结合实验考察衍生物对Aβ1-42聚集的抑制、解聚活性。具体操作步骤见参考文献Curr.Med.Chem.2000,3,303-339。本发明中采用平行人造膜通透性实验评估化合物的血脑屏障通透能力。本发明的试剂对磷酸二酯酶4D的抑制活性很高，对磷酸二酯酶4D的抑制活性IC50值大约在0.20-10μM范围内。如表1所示，化合物18c，18d和18e对磷酸二酯酶4D的抑制活性分别达到0.89μM，0.32μM和0.23μM。本发明的试剂在抗氧化活性测试中同样展现出优越的活性。在抗氧化ORAC测试中，大部分化合物展现出更好的活性。抑制Aβ聚集作用展现出与对照药物氯碘喹啉相比更加优越的活性。同时，平行人造膜通透性实验证明，大部分化合物具有良好的通过血脑屏障能力。
表1活性测试结果
测试例2：苯并呋喃喹啉衍生物对金属离子的鳌合作用
金属离子螯合实验使用紫外-可见光谱仪(Shimadzu,Japan)，测试温度为298K，测试范围为200-600nm，波长间隔为1nm，扫描速率为200nm/min。以化合物与铜离子螯合实验测试为例：在2mL离心管中分别配制浓度为50uM化合物和五水硫酸铜水溶液(最终浓度为50uM)。混匀后倒入石英皿测其在200-600nm的紫外吸收，每个测三次，取平均值。使用orgin7.5绘制波长对时间的吸收图，如图1所示。通过观察吸收强度变化和吸收峰的位移，判断化合物与金属离子有无螯合作用产生。从图1(A)可以看出，本发明的化合物18d与金属离子Cu2+,Zn2+混合后其紫外吸收峰出现了明显的迁移，这证明化合物18d能够很好的与金属离子Cu2+,Zn2+络合。另外，从图1(B)中络合滴定证明，18d与金属离子Cu2+形成的螯合物化学计量比为2:1。
测试例3：苯并呋喃喹啉衍生物在神经细胞内抗炎活性
本发明苯并呋喃喹啉衍生物在神经细胞BV-2中的抗炎的活性主要参考文献报道的方法来评估(J.Med.Chem.2014,57,4302-4312)，使用多聚寡糖LPS诱导神经细胞BV-2产生NO，本发明苯并呋喃喹啉衍生物抑制NO的生成，图2(A)显示，对照化合物即先导化合物氯碘喹啉具有较差的抑制神经炎症活性，在浓度达到30μM时，其抑制率也只能达到39％。图2(B)表明本发明的化合物18d具有很好的活性，其抑制神经炎症的IC50值达到1.5μM。
测试例4：动物实验：测试本发明的苯并呋喃喹啉衍生物盐酸盐改善阿尔兹海默病大鼠认知及空间记忆能力，保护阿尔兹海默病大鼠大脑海马区神经细胞，抑制神经元细胞丢失及坏死。
本发明的苯并呋喃喹啉衍生物盐酸盐在治疗阿尔兹海默病大鼠的试验方法主要参照(Neuron2008，59,43–55)。以苯并呋喃喹啉衍生物盐酸盐18d·HCl灌胃给药，剂量为30mg/kg/day，给药时间为32天。结果图3所示：A(1)中表示化合物18d·HCl治疗后的大鼠在水迷宫的空间搜索中穿越平台的次数明显多于对照组老鼠，A(2)中表示化合物18d·HCl治疗后的大鼠在水迷宫的空间搜索中游泳的速度与对照组没有区别，表明长期服用化合物18d·HCl没有毒性。A(3)中表示化合物18d·HCl治疗后的大鼠在水迷宫的空间搜索中经过平台的路径明显多于对照组，A(4)中表示化合物18d·HCl治疗后的大鼠在水迷宫的空间搜索中平台处停留的时间明显多于对照组，A(5)中表示化合物18d·HCl治疗后的大鼠在水迷宫的空间搜索中有效区域内路径明显多于对照组，A(6)中表示化合物18d·HCl治疗后的大鼠在水迷宫的空间搜索中有效区域内时间明显多于对照组。图3中B图中所示为各组老鼠游泳路径图，化合物18d·HCl治疗后的大鼠在平台附近的路径最为密集。图4中表明化合物18d·HCl治疗后的大鼠的海马区神经细胞明显要比对照组完整。

Claims (6)

1.苯并呋喃喹啉衍生物，其特征在于：结构式如式一所示：
其中：
(1)X为H或卤素；
(2)R1、R2、R3、R4、R5彼此独立的为下述基团中的一种：H、OH、NO2、CN、卤素，C1-C4的烷基、一个或多个卤原子取代的C1-C4的烷基、一个或多个羟基取代的C1-C4的烷基、一个或多个C1-C4的烷氧基取代的C1-C4的烷基、NR6R7、COOR8、NHCOR9、NHSO2R10或NHCOOR11；其中，R6、R7、R8、R9、R10、R11彼此独立的为H或C1-C4的烷基；
限制条件为：
(a)R1、R2、R3、R4、R5、X不同时为H；
(b)R1、R2、R3、R4、X同时为H时，R5不为苯基或丁基。
2.根据权利要求1所述的苯并呋喃喹啉衍生物，其特征在于：所述的苯并呋喃喹啉衍生物与酸采用公知的成盐方法制备得到药学上可接受的盐，所述酸为盐酸、磷酸、硫酸、三氟乙酸、氢溴酸、酒石酸、富马酸、马来酸、枸橼酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。
3.苯并呋喃喹啉衍生物在制备治疗阿尔茨海默病的药品中的应用，其特征在于：以权利要求1所述的苯并呋喃喹啉衍生物为活性成分。
4.根据权利要求3所述的苯并呋喃喹啉衍生物在制备治疗阿尔茨海默病的药品中的应用，其特征在于：所述苯并呋喃喹啉衍生物以药用的溶剂化物的形式使用，所述溶剂化物为水合物。
5.一种用于治疗、改善和/或预防阿尔茨海默病的药物组合物，其特征在于：其中含有治疗有效量的权利要求1所述的苯并呋喃喹啉衍生物和药学上可接受的辅助剂。
6.根据权利要求5所述的用于治疗、改善和/或预防阿尔茨海默病的药物组合物，其特征在于：包含磷酸二酯酶4D抑制剂、抗氧化剂、抗炎剂或者神经保护剂。
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