CN105294567B - 取代的3-氟苯基甲醇类化合物、药物组合物及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种化学制药领域的取代的3‑氟苯基甲醇类化合物、药物组合物及用途。本发明涉及取代的3‑氟苯基甲醇类化合物，本发明的化合物相对于缬更昔洛韦和更昔洛韦，有效性显著增强，安全性能大大提升，选择性指数显著提高，具有非常大的应用价值。本发明还公开了其作为抗病毒药物的用途，尤其是在制备预防和治疗巨细胞病毒的药物中的应用，本发明还公开了含有这样的化合物的药物组合物和使用本发明化合物或其药物组合物在制备治疗或预防巨细胞病毒感染疾病中的应用。

Description

取代的3-氟苯基甲醇类化合物、药物组合物及用途
技术领域
本发明属于化学制药领域，特别涉及一种取代的3-氟苯基甲醇类化合物、药物组合物及用途。
背景技术
CMV病毒，属于疱疹病毒家族中的一员，该病毒是一种普遍存在的病毒，这种病毒能影响成年人或小孩，无论这些成年人或小孩的免疫系统是正常的还是受损的。针对该病毒，目前批准的药物包括伐昔洛韦，更昔洛韦，西多福韦以及膦甲酸钠等药物。前述药物均能抑制由UL54基因编码的巨细胞病毒的DNA聚合酶，这种酶对病毒的复制至关重要。巨细胞病毒在免疫系统受损的宿主内进行复制，如果不检测，会导致严重疾病，甚至会发生死亡或其他并发症。
由细菌或真菌引起的移植病毒宿主疾病或组织器官移植失效，在进行造血干细胞移植或固体器官移植方面，巨细胞病毒感染是最普遍的感染，目前的更昔洛韦，缬更昔洛韦因有骨髓抑制等毒副作用，因此只能在症状性感染时谨慎使用；目前，寻求不具有缬更昔洛韦和更昔洛韦的毒性的新型药物成为亟需解决的课题，这种新型药物在织器官移植过程中能够预防巨细胞病毒疾病，并且要能减少相应治疗并发症的发生。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种取代的3-氟苯基甲醇类化合物、药物组合物及用途。本发明涉及取代的3-氟苯基甲醇类化合物及其作为抗病毒药物的用途，尤其是在制备预防和治疗巨细胞病毒的药物中的应用，本发明还公开了含有这样的化合物的药物组合物和使用本发明化合物或其药物组合物在制备治疗或预防巨细胞病毒感染疾病中的应用。
本发明是通过以下的技术方案实现的，
第一方面，本发明涉及一种取代的3-氟苯基甲醇类化合物。
优选地，所述化合物如式Ⅰ所示、或为式Ⅰ所示化合物的对映体、几何异构、互变异构、水合物、溶剂化物、前药或药学上可接受的盐，
其中，R1为H、C1-C6链烃基、-(CH2)m-Y1-H或-(CH2)m-Y1-(CH2)n,其中m为C1-C6的链烃基；Y1为NH、O、S；n为C1-C4的链烃基；
其中，R2为H、C1-C3链烃基。
优选地，所述化合物如式Ⅱ所示，或为式Ⅱ所示化合物的对映体、几何异构、互变异构、水合物、溶剂化物、前药或药学上可接受的盐，
其中，R3为H、C1-C9链烃基，或-(CH2)n中至少一个CH2的H可任意的被-OH、-SH取代，其中n为1-9；
其中，X1为CH或CO。
优选地，所述化合物的通式如式Ⅲ所示，或为式Ⅲ所示化合物的对映体、几何异构、互变异构、水合物、溶剂化物、前药或药学上可接受的盐，
其中，X2为CH或N。
优选地，所述化合物为以下化合物中的一种：
第二方面，本发明涉及一种前述化合物在制备抗病毒药物中的用途。
优选地，所述病毒为巨细胞病毒。
第三方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括前述任一化合物，或立体异构体、或几何异构体、或水合物、或溶剂化物，或药学上可接受的前药，或药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
第四方面，本发明还涉及前述药物组合物在制备抗巨细胞病毒药物中的用途。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：本发明涉及取代的3-氟苯基甲醇类化合物，本发明的化合物相对于缬更昔洛韦和更昔洛韦，有效性显著增强，且安全性能大大提升，选择性指数显著提高，具有非常大的应用价值。本发明还公开了其作为抗病毒药物的用途，尤其是在制备预防和治疗巨细胞病毒的药物中的应用，本发明还公开了含有这样的化合物的药物组合物和使用本发明化合物或其药物组合物在制备治疗或预防巨细胞病毒感染疾病中的应用。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为实施例1化合物的合成路线图；
图2为实施例5化合物的合成路线图；
图3为实施例8化合物的合成路线图。
具体实施方式
下面结合附图及具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1、化合物XXJ001(式Ⅳ)的合成
本实施例中的化合物XXJ001(式Ⅳ)的合成路线如图1所示。1-(2-氟-4-(羟甲基)苯基)-3-壬基咪唑烷-2,4-二酮(化合物XXJ001，结构式Ⅳ)的实验内容；
1.1 3-氟-4-氨基苯甲酸的实验步骤和实验结果
在1000mL圆底单口瓶中，加入钯碳(2g)，使其溶在300ml甲醇四氢呋喃混合溶剂中，再加入3-氟-4-硝基苯甲酸(30g,190mmol,1eq)，反应体系充满氢气，且于室温下搅拌15小时。
待反应完全后，将反应液在硅藻土下抽滤，得到滤液，将滤液旋干得到白色固体，将固体放置烘箱烘干得到干燥的白色固体(24.86g,98.6％)。
1.2 3-氟-4-氨基苯甲醇的实验步骤和实验结果
在500mL圆底单口瓶中，加入四氢铝锂(4.8g,129mmol,2.0eq.)和250mL四氢呋喃，零摄氏度下搅拌15分钟。在零摄氏度下缓慢加入3-氟-4-氨基苯甲酸(10g,64.5mmol,1.0eq)的四氢呋喃溶液，加完后转移至45℃下反应3小时。
待反应完全后，向反应液中缓慢加入4mL水进行淬灭，过滤，向滤液加入乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相经过30mL饱和氯化钠溶液、无水硫酸钠干燥、减压旋干，得到红色液体(4g,44％)。
1.3((2-氟-4-羟甲基)苯基)氨基甲酸苯酯的实验步骤和实验结果
在100mL的两口瓶中，加入3-氟-4-氨基苯甲醇(2.2g,15.6mmol,1.0eq.)，吡啶(1.5g,19.76mmol,1.3eq.)和10mL N,N-二甲基甲酰胺，在氮气保护下室温搅拌。然后缓慢加入氯甲酸苯酯(2.69g,17.2mmol,1.1eq.)，反应体系室温搅拌15小时。
待反应完全后，向反应液中加入1mL浓盐酸进行淬灭，然后加入35mL水与乙酸乙酯(45mL×3)进行萃取，合并有机相，有机相经过20mL饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、减压旋干得到粗品，经过硅胶柱层析(eluent:PE/EtOAc＝2/1)得到黄色固体(3.1g,76％)。
1.4(壬基氨基)乙酸乙酯的实验步骤和实验结果
在100mL圆底烧瓶中，加入1-壬胺(1.2g,8.39mmol,1.0eq.)，溴乙酸乙酯(1.2ml,10.9mmol,1.3eq.)，无水碳酸钾(3g,21.8mmol,2.6eq.)和4mL N,N-二甲基甲酰胺，100摄氏度加热搅拌4h。
待反应完全后，冷却至室温，加入40mL水和乙酸乙酯(35mL×3)萃取反应液，合并有机相，有机相经过25mL饱和氯化钠溶液洗涤、无水Na2SO4干燥，抽滤，减压旋蒸掉有机溶剂，粗产物通过柱层析(eluent:PE/EtOAc＝2/1)纯化，得到淡黄色液体(0.07g,4％)。
1.5 1-(2-氟-4-(羟甲基)苯基)-3-壬基咪唑烷-2,4-二酮的实验步骤和实验结果
在50mL圆底烧瓶中，加入((2-氟-4-羟甲基)苯基)氨基甲酸苯酯(72.5mg,0.30mmol,1.1eq.),(壬基氨基)乙酸乙酯(70mg,0.27mmol,1.1eq.)，吡啶(28mg,0.36mmol,1.3eq.)和1mL N,N-二甲基甲酰胺。反应在100摄氏度下加热12小时。
待冷却至室温后，向反应液中加入0.1mL浓盐酸进行淬灭，然后加入20mL水与乙酸乙酯(30mL×3)进行萃取，合并有机相，有机相经过20mL饱和氯化钠溶液洗涤、无水Na2SO4干燥，抽滤，减压旋蒸掉有机溶剂，粗产物通过柱层析(eluent:PE/EtOAc＝1.5/1)纯化，得到无色液体(0.04g,37％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:351(M+1)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.23(ddd,J＝24.0,14.3,8.0Hz,3H),4.66(s,2H),4.06(s,2H),3.53–3.37(m,2H),1.72–1.49(m,2H),1.33(d,J＝26.0Hz,12H),0.90(t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例2、3-(2-氟-4-(羟甲基)苯基)-1-戊基-1-丙基脲(化合物XXJ001，结构式 Ⅴ)
本实施例化合物的制备方法参照实施例1的合成路线进行；
2.1 N-丙基-1-壬胺的实验步骤和实验结果
在100mL圆底烧瓶中，加入1-壬胺(3g,20.9mmol,1.0eq.)，溴丙烷(3.2g,25.17mmol,1.2eq.)，无水碳酸钾(6.9g,50.34mmol,2.4eq.)和20mL N,N-二甲基甲酰胺，100摄氏度加热搅拌14h。
待反应完全后，冷却至室温，加入25mL水和乙酸乙酯(40mL×3)萃取反应液，合并有机相，有机相经过20mL饱和氯化钠溶液洗涤、无水Na2SO4干燥，抽滤，减压旋蒸掉有机溶剂，粗产物通过柱层析(eluent:DCM/MeOH＝20:1)纯化，得到淡黄色液体(1.42g,36.5％)。
2.2 3-(2-氟-4-(羟甲基)苯基)-1-戊基-1-丙基脲的实验结果
在50mL圆底烧瓶中，加入((2-氟-4-羟甲基)苯基)氨基甲酸苯酯(404mg,1.55mmol,1eq.),N-丙基-1-壬胺(315mg,1.70mmol,1.1eq.)，吡啶(160mg,2.01mmol,1.3eq.)和3mL N,N-二甲基甲酰胺。反应在100摄氏度下加热12小时。
待反应完全后，冷却至室温，向反应液中加入0.1mL浓盐酸进行淬灭，然后加入20mL水与乙酸乙酯(30mL×3)进行萃取，合并有机相，有机相经过20mL饱和氯化钠溶液洗涤、无水Na2SO4干燥，抽滤，减压旋蒸掉有机溶剂，粗产物通过柱层析(eluent:PE/EA＝3:1)纯化，得到无色液体(0.35g,64％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:353(M+1)；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)7.81(s,1H),7.37(t,J＝8.2Hz,1H),7.13–7.06(m,1H),7.04(d,J＝8.2Hz,1H),5.24(t,J＝5.8Hz,1H),4.47(d,J＝5.7Hz,2H),3.29–3.19(m,4H),1.62–1.46(m,4H),1.26(s,12H),0.87(t,J＝7.2Hz,6H)。
实施例3、3-(2-氟-4-(羟甲基)苯基)-1-(2-羟乙基)-1-壬基脲的实验内容(化合 物XXJ003，结构式Ⅵ)
本实施例化合物的制备方法参照实施例1的合成路线进行；
3.1(2-溴乙氧基)三异丙基硅烷的实验步骤和实验结果
在100mL的两口瓶中，加入溴乙醇(3g,24mmol,1.0eq.)，4-二甲氨基吡啶(7g,62.4mmol,2.6eq.)和30ml二氯甲烷，在氮气保护下室温搅拌。然后缓慢加入三异丙基氯硅烷(6g,31.2mmol,1.3eq.)，反应体系室温搅拌12小时。
待反应完全后，向反应液加入25mL水和二氯甲烷(20mL×3)进行萃取，取有机相，有机相经过20mL饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、加压旋干得到粗品，经过硅胶柱层析(eluent:PE/EA＝2:1)得到淡黄色液体(5g,95％)。
3.2 N-(2-(三异丙基硅烷基)乙氧基)-壬胺的实验步骤和实验结果
在100mL圆底烧瓶中，加入1-壬胺(2.5g,17mmol,1.0eq.)，(2-溴乙氧基)三异丙基硅烷(5g,18.8mmol,1.1eq.)，无水碳酸钾(2.6g,18.8mmol,1.1eq.)和10mL N,N-二甲基甲酰胺，100摄氏度加热搅拌3h。
待冷却至室温后，加入20mL水和乙酸乙酯(40mL×3)萃取反应液，合并有机相，有机相经过20mL饱和食盐水洗涤、无水Na2SO4干燥，抽滤，减压旋蒸掉有机溶剂，粗产物通过柱层析(eluent:DCM)纯化，得到淡黄色液体(2g,33.3％)。
3.3 3-(2-氟-4-(羟甲基)苯基)-1-壬基-1-(2-(三异丙基甲硅烷基)乙氧基)脲的实验步骤和实验结果
在50mL圆底烧瓶中，加入((2-氟-4-羟甲基)苯基)氨基甲酸苯酯(300mg,1.15mmol,1eq.),N-(2-(三异丙基硅烷基)乙氧基)-壬胺(432mg,1.27mmol,1.1eq.)，吡啶(0.1mL,1.27mmol,1.1eq.)和2mL N,N-二甲基甲酰胺。反应在95摄氏度下加热6小时。
待反应完全后，冷却至室温，向反应液中加入0.1mL浓盐酸进行淬灭，然后加入20mL水与乙酸乙酯(30mL×3)进行萃取，合并有机相，有机相经过15mL饱和氯化钠溶液洗涤、无水Na2SO4干燥，抽滤，减压旋蒸掉有机溶剂，得到粗产物(586mg,90％)。
3.4 3-(2-氟-4-(羟甲基)苯基)-1-(2-羟乙基)-1-壬基脲的实验步骤和实验结果
在50mL圆底烧瓶中，加入3-(2-氟-4-(羟甲基)苯基)-1-壬基-1-(2-(三异丙基甲硅烷基)乙氧基)脲(586mg,1.15mmol,1eq.),四丁基氟化铵(360mg,1.38mmol,1.2eq.)和3mL四氢呋喃。反应在室温下搅拌8小时。
待反应完全后，然后加入20mL水与乙酸乙酯(30mL×3)进行萃取，合并有机相，有机相经过20mL饱和氯化钠溶液洗涤、无水Na2SO4干燥，抽滤，减压旋蒸掉有机溶剂，得到粗产物，经过制备得到纯产物(96mg，23.6％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:355(M+1):
1H NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm)8.63(s,1H),7.63(t,J＝8.1Hz,1H),7.09(d,J＝11.9Hz,1H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),5.53(s,1H),5.20(t,J＝5.7Hz,1H),4.43(d,J＝5.7Hz,2H),3.60(dd,J＝9.1,4.4Hz,2H),3.41–3.36(m,2H),3.29–3.21(m,2H),1.52(dd,J＝13.8,7.1Hz,2H),1.26(s,12H),0.86(t,J＝6.8Hz,3H)
实施例4、((2-氟-4-羟甲基)苯基)-1,3-二甲基-3-壬基脲(化合物XXJ004，结构式 Ⅶ)
本实施例化合物的制备方法参照实施例1的合成路线进行；
4.1 3-氟-4-(3-壬基脲基)苯甲酸甲酯的实验步骤和实验结果
在100mL烧瓶中，加入3-氟-4-((苯氧基羰基)氨基)苯甲酸甲酯(3.4g,11.8mmol,1.0eq.)，1-壬胺(1.86g,13.0mmol,1.1eq.)，吡啶(1.4ml,17.7mmol,1.5eq.)和6mL N,N-二甲基甲酰胺，95摄氏度加热搅拌15h。
向反应液中加入1mL浓盐酸进行淬灭，然后加入40mL水与乙酸乙酯(40mL×3)进行萃取，合并有机相，有机相经25mL饱和食盐水洗涤、无水Na2SO4干燥，抽滤，减压旋蒸掉有机溶剂得到粗产物，粗产物通过10mL石油醚洗涤，过滤，得到白色固体(3.48g,Y＝87％)。
4.2 4-(1,3-二甲基-3-壬基脲基)-3-氟苯甲酸甲酯的实验步骤和实验结果
在50mL两口烧瓶中，加入3-氟-4-(3-壬基脲基)苯甲酸甲酯(400mg,1.18mmol,1.0eq.),氢化钠(141.6mg,3.54mmol,3eq.)和5mL N,N-二甲基甲酰胺。反应液在室温下搅拌40分钟后，加入碘甲烷(0.3mL,4.72mmol,4eq.)。反应液在室温下搅拌17小时。
待冷却至室温后，向反应液中加入10mL水进行淬灭，然后加入乙酸乙酯(25mL×3)进行萃取，合并有机相，有机相经过15mL饱和食盐水洗涤、无水Na2SO4干燥，抽滤，减压旋蒸掉有机溶剂得到粗产物，粗产物通过柱层析(eluent:PE/EA＝4/1)纯化，得到无色液体(0.17g,Y＝39.5％)。
4.3((2-氟-4-羟甲基)苯基)-1,3-二甲基-3-壬基脲的实验步骤和实验结果
在50mL两口烧瓶中，加入四氢铝锂(34mg,0.9mmol,3.0eq.)和5mL四氢呋喃。反应液在室温下搅拌40分钟后，滴加入S1(110mg,0.3mmol,1.0eq.)。反应在室温下搅拌7小时。
待冷却至室温后，向反应液中加入5g硫酸钠与水的混合物进行淬灭，淬灭完以后加入无水硫酸钠干燥，将反应液过滤，旋干滤液，得到深黄色液体，通过柱层析(eluent:PE/EA＝4:1)纯化，得到淡黄色液体(30mg,30％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:339(M+1):
1H NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm):7.17(dd,J＝29.2,9.1Hz,3H),5.32(t,J＝5.7Hz,1H),4.49(d,J＝5.7Hz,2H),3.06–2.97(m,2H),2.95(s,3H),2.50(d,J＝4.6Hz,3H),1.31–1.15(m,12H),1.12–1.04(m,2H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例5、1-(2-氟-4-(羟甲基)苯基)-3-壬基-1H-咪唑并〔4,5-C]吡啶-2(3H)-酮 的合成(化合物XXJ005，结构式Ⅷ)
本实施例化合物的制备方法参照图2所示的合成路线进行；
5.1 3-氟-4-((3-硝基吡啶-4-基)氨基)苯甲酸乙酯的合成
将4-氯-3-硝基吡啶(5.2g,1.0eq,32.9mmol)和4-氨基-3-氟苯乙酸酯(5.6g,1.1eq,32.9mmol)溶于30mL EtOH中，所得反应液回流过夜。TLC监控反应完成后，减压浓缩后于EtOAc(10mL)中重结晶得到黄色固体(6.1g,Y＝63.7％)
5.2 4-((3-氨基吡啶-4-基)氨基)-3-氟苯甲酸甲酯的合成
将3-氟-4-((3-硝基吡啶-4-基)氨基)苯甲酸乙酯(6.1g,1.0eq,20.96mmol)溶于100mL MeOH中,加入Pd/C(610mg)。所得反应液室温下氢化过夜，TLC监控反应完成后，过滤，浓缩。粗产物于EtOAc(20mL)中重结晶得到白色固体(4.4g,Y＝80％)。
5.3 3-氟-4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并〔4,5-c〕吡啶-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将4-((3-氨基吡啶-4-基)氨基)-3-氟苯甲酸甲酯(3.0g,1.0eq,11.5mmol)溶于30mL DMF后,加入CDI(1.86g,2.0eq,22.98mmol)和Et3N(2.3g,2.0eq,22.98mmol)。所得反应液在60℃反应4hr。TLC监控反应完成后，将反应液倒入水中(50mL),用EtOAc(40mL×3)萃取。有机层用NH4Cl饱和水溶液(50mL×3)以及饱和食盐水(30mL)洗涤后,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩得到白色固体(3.27g,Y＝99％)5.43-氟-4-(3-壬基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并〔4,5-c〕吡啶-1-基)苯甲酸合成
将3-氟-4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并〔4,5-c〕吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(2.0g,1.0eq,6.97mmol)溶于40mL DMF中，加入NaH(558mg,1.0eq,13.94mmol)，在氮气保护下反应0.5hr后，加入溴壬烷(1.44g,1.0g,6.97mmol)并继续在氮气保护下室温反应4hr。TLC(DCM:MeOH＝10:1)和LC-MS显示反应已经完成。萃取，浓缩得粗产物，粗产物在EtOAc(15mL)中重结晶得到白色固体状产品(1.1g,Y＝40％)。
5.5 3-氟-4-(3-壬基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并〔4,5-c〕吡啶-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将3-氟-4-(3-壬基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并〔4,5-c〕吡啶-1-基)苯甲酸(600mg,1.0eq,1.50mmol)溶于30mL MeOH中，缓慢滴加浓H2SO4(1mL,conc)。于70℃在N2保护下反应4hr后，TLC(DCM:MeOH＝10:1)和LC-MS显示反应已经完成。将反应液倾入冰水(40mL)中，用饱和Na2CO3水溶液中和，EtOAc(40mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩得粗产物(600mg,Y＝94.6％)。
5.6 1-(2-氟-4-(羟甲基)苯基)-3-壬基-1H-咪唑并〔4,5-C]吡啶-2(3H)-酮合成
将3-氟-4-(3-壬基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并〔4,5-c〕吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(600mg,1.0eq,1.42mmol)溶于25mL无水THF中，在氮气保护下加入LiAlH4(108mg)，在-30℃下反应0.5hr，TLC(DCM:MeOH＝10:1)和L-CMS显示反应已经完成。淬灭，柱层析(PE:EA＝1:2)纯化得到白色固体状产品(318mg,Y＝58％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:386.3(M+1)；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.55(s,1H),8.23(d,J＝5.3Hz,1H),7.58(t,J＝7.9Hz,1H),7.43(d,J＝11.2Hz,1H),7.36(d,J＝8.1Hz,1H),6.89(d,J＝5.1Hz,1H),5.53(t,J＝5.8Hz,1H),4.62(d,J＝5.6Hz,2H),3.95(t,J＝7.0Hz,2H),1.80–1.68(m,2H),1.36–1.17(m,12H),0.82(t,J＝6.7Hz,3H)。
实施例6、3-(2-氟-4-(羟甲基)-苯基)-1-(2-甲氧乙基)-1-壬基脲的合成(化合物 XXJ006，结构式Ⅸ)
本实施例化合物的制备方法参照实施例5的合成路线进行；
6.1氮-(2-甲氧乙基)壬烷-1-胺的合成
于500mL干燥反应瓶中依次加入溴代壬烷(20.6g,100mmol)、2-甲氧基乙胺(7.5g,100mmol)、碳酸钾(138g,100mmol)和乙腈(250mL)，84℃反应16h。冷却至25℃，过滤，滤液减压蒸除溶剂。向残余物中依次加入乙酸乙酯(400mL)、水(150mL)，萃取分层，有机层无水硫酸钠干燥过夜。有机层减压蒸除溶剂，得产物粗品。产物粗品进行柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得淡黄色液体(10g,50％)
6.2 3-(2-氟-4-(甲氧基)苯基)-1-(2-甲氧乙基)-1-壬胺的合成
于干燥反应瓶中依次加入氮-(2-甲氧乙基)壬烷-1-胺(2g,1mmol),2-氟-4-(甲氧基)苯基氨基甲酸苯酯(2.6g,1mmol),吡啶(0.16ml,2mmol),乙腈(100ml)氮气保护下，于80℃反应8小时，反应过程点板监控，反应完毕后，减压蒸掉乙腈，然后加入二氯甲烷(100ml),水(100ml)进行萃取，分掉水层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸掉二氯甲烷，粗品经过硅胶柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到无色固体(1.7g,50％)
HRMS(ESI)calcd for C17H15ClFN3O2S[M+1]+369.2558
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(s,0H),7.96(t,J＝8.2Hz,0H),7.05(dd,J＝13.2,10.7Hz,1H),4.65–4.40(m,1H),4.20–4.06(m,0H),3.67–3.54(m,1H),3.55–3.44(m,2H),3.33(dd,J＝17.4,9.7Hz,1H),2.05(s,0H),1.62(s,1H),1.34(tt,J＝12.4,6.4Hz,4H),0.89(t,J＝6.7Hz,1H).
实施例7、1-(2-氟-4-(羟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮的合成(化合物XXJ007，结构式 Ⅹ)
本实施例化合物的制备方法参照实施例5的合成路线进行；
7.1 4-(3-(2,2-二乙氧基乙基)脲基)-3-氟苯甲酸甲酯的实验步骤和实验结果
在100mL烧瓶中，加入3-氟-4-((苯氧基羰基)氨基)苯甲酸甲酯(3.3g,11.4mmol,1.0eq.)，2,2-二乙氧基乙烷胺(1.82g,13.68mmol,1.2eq.)，吡啶(1.4ml,17.1mmol,1.5eq.)和6mL N,N-二甲基甲酰胺，95摄氏度加热搅拌15h。
向反应液中加入1mL浓盐酸进行淬灭，然后加入40mL水与乙酸乙酯(40×3)进行萃取，合并有机相，有机相经40mL饱和食盐水洗涤、无水Na2SO4干燥，抽滤，减压旋蒸掉有机溶剂得到得到褐色液体(3.3g,Y＝89％)
7.2 3-氟-4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯的实验步骤和实验结果
在50mL单口烧瓶中，加入4-(3-(2,2-二乙氧基乙基)脲基)-3-氟苯甲酸甲酯(3.3g,10.0mmol,1.0eq.),对甲苯磺酸(860mg,5mmol,0.5eq.)和5mL N,N-二甲基甲酰胺。反应液在室温下搅拌17小时。
待冷却至室温后，向反应液中加入40mL水进行淬灭，然后加入乙酸乙酯(40×3)进行萃取，合并有机相，有机相经过40mL饱和食盐水洗涤、无水Na2SO4干燥，抽滤，减压旋蒸掉有机溶剂得到粗产物，粗产物通过柱层析(eluent:DCM/EA＝4/1)纯化，得到白色固体(0.54g,Y＝22.5％)。
7.3 3-氟-4–(2-氧代咪唑烷-1-基)苯甲酸甲酯的实验步骤和实验结果
在50mL单口烧瓶中，加入3-氟-4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯(540mg,2.29mmol,1.0eq.),54mg钯碳和40mL无水甲醇。反应液在室温下氢化搅拌15小时后。
待反应完全后，将反应液填充硅藻土过滤，旋干滤液，得到白色固体(500mg,90％)；7.41-(2-氟-4-(羟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮的实验步骤和实验结果
在50mL两口烧瓶中，加入3-氟-4–(2-氧代咪唑烷-1-基)苯甲酸甲酯(300mg,0.63mmol,1.0eq.),四氢铝锂190mg,5.04mmol,4eq)和15mL四氢呋喃。反应液在-10℃下搅拌40分钟。
待冷却至室温后，向反应液中加入4mL水进行淬灭，然后加入乙酸乙酯(20×3)进行萃取，合并有机相，有机相经过30mL饱和食盐水洗涤、无水Na2SO4干燥，抽滤，减压旋蒸掉有机溶剂得到粗产物，粗产物通过制备得到白色固体(50mg,Y＝18.9％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:211(M+1):
1H NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm):7.41(t,J＝8.2Hz,1H),7.16(d,J＝12.3Hz,1H),7.11(d,J＝8.2Hz,1H),6.85(s,1H),4.48(s,2H),3.84–3.72(m,2H),3.43–3.40(m,2H).
实施例8、1-(2-氟-4-(羟甲基)苯基)-3-(3-羟基十二烷基)咪唑烷-2-酮的合成 (化合物XXJ008，结构式Ⅺ)
本实施例化合物的制备方法参照图3所示的合成路线进行；
8.1 4-(3-(2,2-二乙氧基乙基)脲基-3-氟苯甲酸甲酯的合成的实验步骤和实验结果
将3-氟-4-((苯氧基羰基)氨基)苯甲酸甲酯(6.4g,1.0eq,22.1mmol)溶于30mLDMF中，加入氨基乙缩醛(2.95g,1.0eq,22.1mmol)和吡啶(3.5g,2.0eq,44mmol)。在100℃反应6hr后，TLC(PE:EA＝1:1)显示反应已经完成。乙酸乙酯萃取，浓缩得到黄色油状产物(5.8g,Y＝80.1％)
8.2 3-氟-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将4-(3-(2,2-二乙氧基乙基)脲基-3-氟苯甲酸甲酯(5.8g,1.0eq,17.7mmol)溶于20mL DMF中，加入对甲苯磺酸(3.4g,1.0eq,17.7mmol)。在90℃反应4hr，TLC(PE:EA＝5:1)监测反应已完成后。乙酸乙酯萃取，浓缩得粗产品。粗产物通过硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)得到白色固体状产物(2.6g,Y＝62.1％)。
8.3 3-氟-4-(2-氧代咪唑烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成的合成
将3-氟-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯(2.6g，1.0eq，11.0mmol)溶于60mL MeOH和10mL DCM的混合溶剂中，加入Pd-C(260mg，10％)和催化量的AcOH，在室温下氢化反应过夜，TLC(PE:EtOAc＝5:1)和LC-MS反应已经完成后，反应液过滤，滤液浓缩得白色固体状产物(2.5g,Y＝95％).
8.4 3-氟-4-(2-氧代-3-(3-月桂酸-1-烯-1-基)咪唑烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将3-氟-4-(2-氧代咪唑烷-1-基)苯甲酸甲酯(1.0g,1.0eq,4.2mmol)溶于20mLAcOH中，0℃时加入鱼腥草素钠(1.4g,1.0eq,4.6mmol)和浓硫酸H2SO4(5mL)。慢慢升温至室温后反应2小时，TLC显示反应已经完成。往反应液中加入EtOH(10mL)，蒸干AcOH后，用饱和NaHCO3(50mL)水溶液中和，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，浓缩得到黄色粗产品。粗产物用硅胶柱层析(PE:EtOAc＝3:1)纯化得到白色固体状产物(719mg,Y＝40.9％)
8.5 1-(2-氟-4-(羟甲基)苯基)-3-(3-羟基十二烷基)咪唑烷-2-酮的合成
将3-氟-4-(2-氧代-3-(3-月桂酸-1-烯-1-基)咪唑烷-1-基)苯甲酸甲酯(300mg,1.0eq,0.72mmol)溶于25mL无水THF中，在氮气保护下加入NaBH4(110mg)和LiAlH4(112mg)。氮气保护下在70℃反应过夜。LCMS显示反应已经完成，过滤，滤液硅胶柱层析(DCM:MeOH＝15:1)纯化得到无色油状产物(25mg,Y＝9％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:395(M+1)；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.40(dd,J＝10.2,6.2Hz,1H),7.14(dd,J＝19.1,10.2Hz,2H),5.36–5.24(m,1H),4.49(t,J＝6.9Hz,2H),4.42(d,J＝5.4Hz,1H),3.80–3.63(m,2H),3.45(dd,J＝15.5,8.2Hz,2H),3.33–3.15(m,2H),1.71–1.42(m,2H),1.35(d,J＝5.6Hz,2H),1.25(s,14H),0.86(t,J＝5.7Hz,3H)。
实施例9、效果验证
取实施例1-8制备的化合物，分别进行效果验证，结果如表1所示；实验不以死亡作为试验生物对毒物的反应指标，而是观察测定毒物对生物的某一影响，如鱼类失去平衡、畸形、酶活变化及藻类生长受抑制，常用有效浓度即EC(effective concentration)来表示毒物对试验生物的毒性；EC50，指半数有效浓度，是指引起50％试验动物产生某一特定反应，或是某反应指标被抑制一半时的浓度；此值越小，说明该药的有效性越强。
CC50，为致半数细胞毒性所需浓度，此值越大，说明用药相对越安全。
Selectivity index(CC50/EC50)，为选择性指数，该指数越高，说明用药的有效性越强，安全性越好。本实施例中常规本领域的常规实验方法，分别对实施例1-8制备的化合物进行EC50(uM)的测定，CC50(uM)的测定，以及选择性指数CC50/EC50的计算比较。
表1
化合物 EC50(uM) CC50(uM) 选择性指数(CC50/EC50)
更昔洛韦 1.8 100 56
XXJ001 10.8 53.2 5
XXJ002 100 25.5 0.25
XXJ003 0.5 95.5 191
XXJ004 25 36 1.44
XXJ005 13 100 7.7
XXJ006 11 55 5
XXJ007 52 33 0.63
XXJ008 19 87 4.6
由表1可知，更昔洛韦的EC50为1.8uM，化合物XXJ003的EC50仅为0.5uM，仅为更昔洛韦的EC50值的27％左右，具有显著的效果，化合物XXJ003的使用的有效性大大优于更昔洛韦；更昔洛韦的CC50>100uM，化合物XXJ003的CC50为95.5，与更昔洛韦的CC50基本持平，可见，以CC50为衡量指标，化合物XXJ003与更昔洛韦的的安全性持平；同时，化合物XXJ005的CC50>100uM，表现出了与更昔洛韦同样的安全水平；进一步分析选择性指数，申请人发现，更昔洛韦的选择性指数为56左右，而化合物XXJ003达到了191，比更昔洛韦的选择性指数提升了241％，有效性和安全性得到了意想不到的提升，具有意想不到的技术效果。可见，本发明中涉及的化合物XXJ003，相对于缬更昔洛韦和更昔洛韦，有效性显著增强，且安全性能大大提升，选择性指数显著提高，具有非常大的应用价值；可见，本发明涉及的化合物具有意想不到的技术效果，具有创造性。
综上所述，本发明涉及取代的3-氟苯基甲醇类化合物，本发明的化合物相对于缬更昔洛韦和更昔洛韦，有效性显著增强，且安全性能大大提升，选择性指数显著提高，具有非常大的应用价值。本发明还公开了其作为抗病毒药物的用途，尤其是在制备预防和治疗巨细胞病毒的药物中的应用，本发明还公开了含有这样的化合物的药物组合物和使用本发明化合物或其药物组合物在制备治疗或预防巨细胞病毒感染疾病中的应用。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (6)

1.一种取代的3-氟苯基甲醇类化合物，
所述化合物如式Ⅰ所示，
其中，R1为H、C1-C6链烃基、-(CH2)m-Y1-H或-(CH2)m-Y1-(CH2)n-H,其中(CH2)m为C1-C6的链烃基；Y1为NH、O、S；(CH2)n为C1-C4的链烃基；
其中，R2为H、C1-C3链烃基；
所述化合物如式Ⅱ所示，
其中，R3为H、C1-C9链烃基，或-(CH2)n中至少一个CH2的H可任意的被-OH、-SH取代，其中n为1-9；
其中，X1为CH或CO；
所述化合物的通式如式Ⅲ所示，
其中，X2为CH或N。
2.如权利要求1所述的取代的3-氟苯基甲醇类化合物，其特征在于，所述化合物为以下化合物中的一种：
3.一种如权利要求1-2中任一项所述的化合物在制备抗病毒药物中的用途。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述病毒为巨细胞病毒。
5.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求1-2中任一项所述的化合物或它们的组合。
6.一种如权利要求5所述的药物组合物在制备抗巨细胞病毒药物中的用途。
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