CN105283184B - 用于治疗膀胱癌的吡唑并吡啶衍生物 - Google Patents

用于治疗膀胱癌的吡唑并吡啶衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN105283184B
CN105283184B CN201480033397.2A CN201480033397A CN105283184B CN 105283184 B CN105283184 B CN 105283184B CN 201480033397 A CN201480033397 A CN 201480033397A CN 105283184 B CN105283184 B CN 105283184B
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
nitrogen
compound
atoms
pyridine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201480033397.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105283184A (zh
Inventor
C·奥库菲
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Publication of CN105283184A publication Critical patent/CN105283184A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105283184B publication Critical patent/CN105283184B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的用途。

Description

用于治疗膀胱癌的吡唑并吡啶衍生物
本发明涉及作为FGF(成纤维细胞生长因子)受体抑制剂的吡唑并吡啶衍生物在制备用于治疗膀胱癌的药物中的治疗性用途。
FGF是由大量胚胎发育过程中的细胞和通过各种病理状态下成体组织的细胞合成的一个多肽家族。
膀胱癌在工业化国家是第六种最常见的癌症而在美国是第四种最常见的癌症，在美国表现为每年超过63000例确诊且超过13000人死亡(Gwynn et al.,2006；Knowles etal.,2008；Jemal et al.,2005)。这些癌症主要影响到人口大大增加的年龄在50岁以上的个人。在世界各地，每年检测至少300000例，并且这一数字还在不断增加。它们被分为两个主要的组：i)浅表的、乳头状和非侵入性形式，其不穿透基底膜的上皮或下面的肌肉(乳头状瘤Ta和T1期；Knowles et al.,2008)且代表着70％至80％的确诊病例，和ii)侵入性形式(T2、T3和T4期；Knowles et al.,2008)。
虽然罹患浅表和非侵入性膀胱癌的患者具有良好的生命(vital)预后，该疾病常出现多灶性癌，其具有非常高的复发率(70％)。目前的治疗需要反复和侵入性操作(经尿道切除术以及化学治疗药(诸如丝裂霉素B)的膀胱内滴注，或减毒的卡介苗(BCG)的溶液的膀胱内输注)，每次需要住院治疗数天(http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/bladder/Patient/page1)。所有这些特性使得这种疾病由于需要医学随访而花费巨大。此外，目前的治疗仅对少数病例(小于30％)是治愈性的且它们引起许多副作用，诸如排尿时的疼痛、恶心、发烧、排尿间时间间隔相当程度的降低、膀胱刺激等(Oosterlinket al.,2002)。因此，仍然迫切需要治愈性治疗膀胱癌同时避免目前药物的许多副作用。
最近，已经证实了膀胱的这些浅表膀胱上皮癌(UC)与FGF受体3(FGF-R3)的突变形式的表达之间的关联。在这种情况下，FGF-R3的突变形式的表达与低级/阶段膀胱UC之间已具有非常强的相关性。这些突变也已在膀胱上皮乳头状瘤中被鉴定，并已被推荐为负责作为乳头状UC的警告的病变(Knowles et al.,2008；Wu et al.,2005)。主要突变位于Arg248和Ser249位的FGF-R3的胞外结构域(75％的病例)，Gly372和382、Ser373、Tyr375和Ala393位的跨膜结构域(25％的病例)，或Lys652位的酪氨酸激酶结构域(2.5％的病例)(Knowleset al.,2008；Dodurga et al.,2011)。两种最常见的突变是用半胱氨酸替换Ser249或Tyr375，导致凭借链间二硫桥的受体的配体非依赖性构成性二聚化，从而引起受体和潜在的细胞内信号传导通路的永久性活化(di Martino et al.,2005；Qing et al.,2009)。这些“功能获得型(gain-of-function)”突变有助于肿瘤细胞的增殖，并有助于其生长超过汇合且抗细胞凋亡的能力(Tomlinson et al,2007b；di Martino et al.,2009；Lamont etal.,2011)。此外，显然，FGF-R3蛋白质的表达与这些突变的存在，与大多数携带这些FGF-R3的突变的浅表肿瘤中表达的增加强烈相关(Tomlinson et al.,2007a)，而这些突变形式在健康膀胱上皮中未检测到(Otto et al.,2009)。
Ser249Cys突变是膀胱UC中最常见的突变。它存在于超过70％的浅表形式的UC中。使用siRNA方法减少FGF-R3的该突变形式的表达已经使其可表明，该突变受体独立于对底物的吸附而控制膀胱癌肿瘤细胞的增殖和生长(Tomlinson et al.,2007b)。因此，FGF-R3的该突变形式，似乎是治疗浅表和非侵入性膀胱癌的选择的治疗性靶标。文献中描述的TCC97-7细胞系是研究用于治疗FGF受体-3Ser249Cys突变依赖性膀胱癌和该突变受体的过表达的化合物的效果的相关细胞系(Q ing et al.,2009；Lamount et al.,2011)。因此，该细胞系也被用于评价本发明的FGF-R拮抗剂抵消FGF受体3的Ser249Cys突变的促肿瘤效果的能力。
因此，本发明的主题为对应于式(I)的作为吡唑并吡啶衍生物的化合物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的治疗性用途：
其中：
R1表示芳基或杂芳基，其任选取代有一个或多个选自以下的取代基：
o卤素原子，
o氰基，
o-NR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义，
o-NR7R8基团，由此使得R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
o-COR10基团，其中R10表示羟基或-NR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义，
o-CONR6R6’基团，其中R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
o-NHSO2CH3基团，
o-OR9基团，其中R9表示直链(C1-C3)烷基，
或R1表示下式A的二环基团：
其中R11和R11’与它们所连接的碳原子一起形成包含一个或多个选自氮原子和氧原子的杂原子的杂环烷基，由此使得基团(A)有利地形成二氢苯并咪唑酮基，
R2表示卤代烷基，
R3表示：
o芳基，其任选地取代有一个或多个烷氧基，
或
o杂芳基，
R4表示：
o氢原子，
o直链(C1-C3)烷基，其任选地取代有-NR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义，或-NR6R6’基团，由此使得R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
R5和R5’，可相同或不同，表示氢原子或直链烷基，
条件是式(I)化合物不为(3-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶。
式(I)化合物可呈碱形式或与酸或碱(具体为药用酸或碱)成盐。这种加成盐形成本发明的一部分。
这些盐有利地用药用酸来制备，但使用的其它酸的盐，例如用于纯化或分离式(I)化合物，也形成本发明的一部分。
在本发明的上下文中，除非另有说明，否则应如下理解：
-卤素原子：氟、氯、溴或碘原子；
-烷基：包含1至4个碳原子的直链或支链的、基于饱和脂族烃的基团。可提及的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基等；
-环烷基：除非另有说明，否则指具有3至6个碳原子的环状烷基。可提及的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；
-烷氧基：基团-O-烷基，其中烷基如先前所定义。可提及的实例包括-O-(C1-C4)烷基或-(C1-C4)-烷氧基，且具体为例如(i)-O-C1烷基，甲氧基，例如(ii)-O-C2烷基，乙氧基，例如(iii)-O-C3烷基，丙基氧基或-O-异丙基，和例如(iv)-O-C4烷基，丁氧基，-O-异丁基或-O-叔丁基；
-卤代烷基：如上所定义的烷基，其中所有或一些氢原子被卤素原子替换，有利地为氟原子；
-芳基：包含6至8个碳原子的环状芳族基团，例如苯基；
-杂芳基：包含3至10个原子的环状芳族基团，所述原子包括1或多个杂原子，例如1至4个杂原子诸如氮、氧或硫，该基团包含一个环。举例来说，可提及噻吩基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基和三唑基；
-杂环烷基：包含5至8个原子的单环烷基，其中1或2个原子为杂原子，诸如氧或氮。可具体提及吡咯烷基、吗啉基和哌啶基。
在本申请中，术语“式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗…中的用途”可理解为与“式(I)化合物或其药用盐用于治疗…”同义。
作为本发明的主题的第一亚组为式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的治疗性用途，其中：
R1表示芳基或杂芳基，有利地为苯基或吡啶基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：
o卤素原子，有利地为氟原子，
o氰基，
o-NR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义，
o-NR7R8基团，由此使得R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
o-COR10基团，其中R10表示羟基或-NR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义，
o-CONR6R6’基团，其中R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
o-NHSO2CH3基团，
o-OR9基团，其中R9表示直链(C1-C3)烷基，
或R1表示下式A的二环基团：
其中R11和R11’与它们所连接的碳原子一起形成包含一个或多个选自氮原子和氧原子的杂原子的杂环烷基，由此使得基团(A)有利地形成二氢苯并咪唑酮基，
R2表示卤代烷基，其有利地选自：
o-CF3基团，或
o-CHF2基团，
R3表示：
o芳基，有利地为苯基，其任选地取代有一个或多个烷氧基，有利地为甲氧基，
或
o杂芳基，有利地为吡啶基，
R4表示：
o氢原子，
o直链(C1-C3)烷基，其任选地取代有-NR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义，或-NR6R6’基团，由此使得R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
R5和R5’，可相同或不同，表示氢原子或直链烷基，
条件是式(I)化合物不为(3-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶。
作为本发明的主题的第二亚组为式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的治疗性用途，其中：
R1表示芳基或杂芳基，其任选取代有一个或多个选自以下的取代基：
o卤素原子，
o氰基，
o-NR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义，
o-NR7R8基团，由此使得R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
o-CONR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义，
o-CONR6R6’基团，其中R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
o-OR9基团，其中R9表示直链(C1-C3)烷基，
R2表示卤代烷基，
R3表示：
o芳基，其任选地取代有一个或多个烷氧基，
或
o杂芳基，
R4表示：
o氢原子，
o直链(C1-C3)烷基，其任选地取代有-NR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义，或-NR6R6’基团，由此使得R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
R5和R5’，可相同或不同，独立地表示氢原子或直链烷基，
条件是式(I)化合物不为3-(3-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶。
作为本发明的主题的第三亚组为式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的治疗性用途，其中：
R1表示芳基或杂芳基，有利地为苯基或吡啶基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：
o卤素原子，有利地为氟原子，
o氰基，
o-NR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义，
o-NR7R8基团，由此使得R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
o-CONR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义，
o-CONR6R6’基团，其中R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
o-OR9基团，其中R9表示直链(C1-C3)烷基，
R2表示卤代烷基，其有利地选自：
o-CF3基团，或
o-CHF2基团，
R3表示：
o芳基，有利地为苯基，其任选地取代有一个或多个烷氧基，
或
o杂芳基，有利地为吡啶基，
R4表示：
o氢原子，
o直链(C1-C3)烷基，其任选地取代有-NR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义，或-NR6R6’基团，由此使得R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
R5和R5’，可相同或不同，独立地表示氢原子或直链烷基，
条件是式(I)化合物不为3-(3-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶。
作为本发明的主题的第四亚组为式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的治疗性用途，其中：
R2表示卤代烷基，其有利地选自：
o-CF3基团，或
o-CHF2基团，
条件是式(I)化合物不为3-(3-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶。
作为本发明的主题的第五亚组为式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的治疗性用途，其中：
R1表示苯基或吡啶基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：
o氟原子，
o氰基，
o-NR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义，
o-NR7R8基团，由此使得R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
o-COR10基团，其中R10表示羟基或-NR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义，
o-CONR6R6’基团，其中R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
o-NHSO2CH3基团，
o-OR9基团，其中R9表示甲基，
或R1表示下式A的二环基团：
其中R11和R11’与它们所连接的碳原子一起形成包含一个或多个选自氮原子和氧原子的杂原子的杂环烷基，由此使得基团(A)有利地形成二氢苯并咪唑酮基，
R2表示以下基团：
o–CF3，或
o–CHF2，
R3表示：
o芳基，其任选地取代有甲氧基，
或
o吡啶基，
R4表示：
o氢原子，
o直链(C1-C2)烷基，其任选地取代有-NR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义，或-NR6R6’基团，由此使得R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
R5和R5’，可相同或不同，独立地表示氢原子或直链(C1-C3)烷基，
条件是式(I)化合物不为3-(3-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶。
作为本发明的主题的第六亚组为式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的治疗性用途，其中：
R1表示苯基或吡啶基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：
o氟原子，
o氰基，
o-NR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义，
o-NR7R8基团，由此使得R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
o-CONR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义，
o-CONR6R6’基团，其中R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
o-OR9基团，其中R9表示甲基，
R2表示以下基团：
o–CF3，或
o–CHF2，
R3表示：
o芳基，其任选地取代有甲氧基，
或
o吡啶基，
R4表示：
o氢原子，
o直链(C1-C2)烷基，其任选地取代有-NR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义，或-NR6R6’基团，由此使得R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
R5和R5’，可相同或不同，独立地表示氢原子或直链(C1-C3)烷基，
条件是式(I)化合物不为3-(3-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶。
作为本发明的主题的第七亚组为式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的治疗性用途，其中：
R1表示苯基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：
o卤素原子，有利地为氟原子，
o氰基，
o-NR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义，
o-NR7R8基团，由此使得R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基，
o-COR10基团，其中R10表示羟基或-NR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义；
o-CONR6R6’基团，其中R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
o-NHSO2CH3基团，
o-OR9基团，其中R9表示甲基，
或R1表示下式A的二环基团：
其中R11和R11’与它们所连接的碳原子一起形成包含一个或多个选自氮原子和氧原子的杂原子的杂环烷基，由此使得基团(A)有利地形成二氢苯并咪唑酮基，
R5和R5’，可相同或不同，独立地表示氢原子或直链(C1-C3)烷基，
条件是式(I)化合物不为3-(3-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶。
作为本发明的主题的第八亚组为式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的治疗性用途，其中：
R1表示苯基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：
o卤素原子，有利地为氟原子，
o氰基，
o-NR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义，
o-NR7R8基团，由此使得R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
o-CONR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义，
o-CONR6R6’基团，其中R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
o-OR9基团，其中R9表示直链(C1-C3)烷基，
R5和R5’，可相同或不同，独立地表示氢原子或直链(C1-C3)烷基，
条件是式(I)化合物不为3-(3-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶。
作为本发明的主题的第九亚组为式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的治疗性用途，其中：
R1表示吡啶基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：
o氰基，
o-OR9基团，其中R9表示直链(C1-C3)烷基。
作为本发明的主题的第十亚组为式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的治疗性用途，其中R4表示氢原子。
作为本发明的主题的第十一亚组为式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的治疗性用途，其中：
R4表示：
o直链(C1-C3)烷基，其任选地取代有-NR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义，或-NR6R6’基团，由此使得R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
R5和R5’，可相同或不同，独立地表示氢原子或直链烷基。
上文定义的亚组，单独或组合，也形成本发明的一部分。
作为通式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的治疗性用途，可具体提及以下化合物：
化合物1. 3-(1-甲基-3-苯基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯甲酰胺，
化合物2. 2-氟-N-甲基-5-(1-甲基-3-苯基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯甲酰胺，
化合物3.二甲基-[3-(1-甲基-3-苯基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯基]胺，
化合物4.N,N-二甲基-3-(1-甲基-3-苯基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯甲酰胺，
化合物5.[4-(4-二氟甲基-3-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯基]吡咯烷-1-基甲酮盐酸盐，
化合物6.[3-(4-二氟甲基-3-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯基]吡咯烷-1-基甲酮盐酸盐，
化合物7. 4-二氟甲基-3-苯基-6-(3-哌啶-1-基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶盐酸盐，
化合物8. 2-氨基-5-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-3-苯基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]苯甲腈，
化合物9. 2-甲氧基-5-(1-甲基-3-苯基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)吡啶-3-甲腈，
化合物10. 2-氨基-5-[3-苯基-1-(2-哌啶-1-基乙基)-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]苯甲腈，
化合物11. 2-氨基-5-(4-二氟甲基-3-吡啶-3-基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯甲腈，
化合物12. 2-氨基-5-[4-二氟甲基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]苯甲腈，
化合物13.N-[3-(3-苯基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐，
化合物14. 2-氨基-5-[4-二氟甲基-1-(2-二甲基氨基乙基)-3-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]苯甲腈，
化合物15. 5-(3-苯基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
化合物16. 4-(3-苯基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯基胺，
化合物17.N-甲基-3-(3-苯基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯甲酰胺盐酸盐，
化合物18. 6-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，
化合物19.二甲基-[4-(3-苯基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯基]胺，
化合物20. 2-氟-5-(3-苯基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯甲腈，
化合物21.N-[3-(1-甲基-3-苯基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯基]甲磺酰胺，
化合物22. 2-氨基-5-(4-二氟甲基-3-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯甲腈盐酸盐，
化合物23. 4-(1-甲基-3-苯基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯甲酸，
化合物24. 6-(4-吗啉-4-基苯基)-3-苯基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶盐酸盐。
应当注意的是，借助于ACDLABS 10.0ACD/name(Advanced Chemistrydevelopment)或AutoNom(Beilstein Informations system)软件使用IUPAC命名法来命名上述化合物。
在下文中，术语“保护基团(P)”意指这样的基团：首先，在合成过程中可保护反应性官能团诸如羟基或胺；其次，在合成结束时再生成完整的反应性官能团。保护基团的实例以及保护和脱保护方法在Protective Groups in Organic Synthesis,Greene et al.,3rd Edition(John Wiley&Sons,Inc.,New York)中给出。
通式(I)化合物可根据下述方法制备。
当R2表示-CF3时，式(IV)化合物通过文献中已知的方法，由2-氨基吡唑(III)和4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(II)起始，根据Polish Journal of Chemistry,1983,57,789中所述的下列反应方案获得。
当R2表示-CHF2时，式(IV)化合物通过与先前所述类似的方法，通过2-氨基吡唑(III)和4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯缩合获得。
式(XII)化合物(其中R2表示-CHF2或-CF3)通过在POCl3存在下将式(IV)化合物(其中R2表示-CHF2或-CF3)氯化获得。
式(VI)化合物(其中R2表示-CF3和R3表示苯基)通过文献中已知的方法，由3-苯基-1H-吡唑-5-胺(V)和4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯起始，根据Polish Journal ofChemistry,1983,57,789中描述的下列反应方案获得。
式(VI)化合物(其中R2表示-CHF2)通过与先前所述类似的方法，由3-苯基-1H-吡唑-5-胺(V)和4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯起始获得。
方案1展示获得式(I)化合物的途径，其中R1如先前所定义且R2表示-CF3或-CHF2。
方案1(方法1)：
在POBr3存在下，式(VI)化合物进行溴化反应，从而得到式(VII)化合物。在保护基团P(诸如四氢吡喃)存在下，式(VII)化合物进行烷基化反应，从而得到式(VIII)化合物。根据Suzuki偶联，在钯催化剂(诸如四(三苯基膦)钯)、配体(诸如三苯基膦)和碱(诸如二水合磷酸钾)存在下，式(VIII)化合物进行与苯基硼酸或杂芳基硼酸衍生物或苯基硼酸酯或杂芳基硼酸酯反应，从而得到式(IX)化合物。式(IX)化合物在酸性介质(诸如盐酸或三氟乙酸)中进行脱保护反应，从而得到式(I)化合物，其中R1如先前所定义，且R2表示-CF3或-CHF2。
根据Suzuki偶联，在钯催化剂(诸如四(三苯基膦)钯)、配体(诸如三苯基膦)和碱(诸如二水合磷酸钾)存在下，式(VII)化合物可任选地进行与苯基硼酸或杂芳基硼酸衍生物或苯基硼酸酯或杂芳基硼酸酯反应，从而得到式(I)化合物，其中R1如先前所定义，且R2表示-CF3或-CHF2。
方案2展示获得式(I)化合物的途径，其中除氢原子外，R1和R4如先前所定义。
方案2(方法2)：
在碱(诸如碳酸铯或碳酸钾)和卤化衍生物R4-X存在下，式(VII)化合物进行烷基化反应，从而得到式(X)和(XI)化合物。根据Suzuki偶联，在钯催化剂(诸如四(三苯基膦)钯)、配体(诸如三苯基膦)和碱(诸如二水合磷酸钾)存在下，式(X)化合物进行与苯基硼酸或杂芳基硼酸衍生物或苯基硼酸酯或杂芳基硼酸酯反应，从而得到式(I)化合物，其中R1和R4如先前所定义。
方案3展示获得式(I)化合物的途径，其中R2表示-CHF2或-CF3，且除氢原子外，R1、R3和R4如先前所定义。
方案3(方法3)：
在N-碘代琥珀酰亚胺存在下，式(XII)化合物进行碘化反应，从而得到式(XIII)化合物。然后在卤化衍生物R4-X和碱(诸如碳酸铯或碳酸钾)存在下式(XIII)化合物进行烷基化反应，从而得到式(XIV)和(XV)化合物。根据Suzuki偶联，在钯催化剂(诸如四(三苯基膦)钯)、配体(诸如三苯基膦)和碱(诸如二水合磷酸钾)存在下，式(XIV)化合物进行与苯基硼酸或杂芳基硼酸衍生物或苯基硼酸酯或杂芳基硼酸酯反应，从而得到式(XVI)化合物。根据Suzuki偶联，在钯催化剂(诸如四(三苯基膦)钯)、配体(诸如三苯基膦)和碱(诸如二水合磷酸钾)存在下，式(XVI)化合物进行与苯基硼酸或杂芳基硼酸衍生物或苯基硼酸酯或杂芳基硼酸酯反应，从而得到式(I)化合物，其中R2表示-CHF2或-CF3，且除氢原子外，R1、R3和R4如先前所定义。
方案4展示获得式(I)化合物的途径，其中R2表示-CHF2或-CF3，且除氢原子外，R1和R3如先前所定义。
方案4(方法4)：
在保护基团P(诸如四氢吡喃)存在下，式(XIII)化合物进行烷基化反应，从而得到式(XVII)化合物。根据Suzuki偶联，在钯催化剂(诸如四(三苯基膦)钯)、配体(诸如三苯基膦)和碱(诸如二水合磷酸钾)存在下，式(XVII)化合物进行与苯基硼酸或杂芳基硼酸衍生物或苯基硼酸酯或杂芳基硼酸酯反应，从而得到式(XVIII)化合物。根据Suzuki偶联，在钯催化剂(诸如四(三苯基膦)钯)、配体(诸如三苯基膦)和碱(诸如二水合磷酸钾)存在下，式(XVIII)化合物进行与苯基硼酸或杂芳基硼酸衍生物或苯基硼酸酯或杂芳基硼酸酯反应，从而得到式(XIX)化合物。式(XIX)化合物在酸性介质(诸如盐酸或三氟乙酸)中进行脱保护反应，从而得到式(I)化合物，其中R2表示-CHF2或-CF3，且除氢原子外，R1和R3如先前所定义。
在上述方案中，起始化合物、反应物和中间体，当未描述它们的制备方法时，为市售或文献中所述，或者可根据本文所述或本领域技术人员已知的方法制备。
根据另一个方面，本发明的主题还有上文定义的式(II)至(XIX)化合物。这些化合物用作合成式(I)化合物的中间体。
使用下列缩写和分子式：
AcOH：乙酸
PTSA：对甲苯磺酸
DME：乙二醇二甲醚
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
TBAF：四甲基氟化铵
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
在以下实施例中：
-NMR分析在Bruker Avance 250MHz、300MHz、400MHz和600MHz仪器上进行。质子核磁共振(1H NMR)谱，如下文所述，在400MHz或600MHz在DMSO-d6中，使用DMSO-d6峰作为参照进行记录。化学位移δ以百万分之一(ppm)表示。实测的信号以下列方式表示：s＝单峰；d＝二重峰；t＝三重峰；bs＝宽单峰或未解析的峰；H＝质子(对于旋转异构体，HM和Hm分别用于指示主要或次要异构体M和m)。
-熔点在Buchi B-545仪器上测量。
-质谱分析在Alliance 2695仪器(UV:PDA 996,MS:ZQ(simple Quad)ZQ2),WatersUPLC Acquity(UV:Acquity PDA,MS:SQD(simple Quad)SQW)上进行。
实施例1：(化合物3)
N,N-二甲基-3-[1-甲基-3-苯基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]苯胺
3-苯基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-醇
将2g(12.5mmol)3-苯基-1H-吡唑-5-胺加至2.1g(11.4mmol)4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯在16ml AcOH/H2O的1/1混合物中的溶液中。将反应介质在90℃加热18小时，然后冷却。将获得的析出物滤出，用20％乙酸水溶液洗涤，然后在50℃减压干燥18小时。得到2.5g固体。
MH+：280
6-溴-3-苯基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
将3.1g(10.8mmol)POBr3加至1g(3.8mmol)3-苯基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-醇在20ml甲苯中的溶液中。将反应介质在90℃加热18小时。将反应介质减压浓缩，然后通过用4/1己烷/乙酸乙酯混合物进行洗脱的硅胶柱色谱纯化。得到338mg固体。
MH+＝306
6-溴-1-甲基-3-苯基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
在环境温度，在惰性氮气气氛下，将2.18ml(35mmol)碘甲烷和4.8g(35.08mmol)碳酸钾加至10g(29mmol)6-溴-3-苯基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶在200ml无水DMF中的溶液中。将反应介质搅拌2小时，然后用水水解。将水相用乙酸乙酯萃取。将获得的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将获得的无色油状物通过用庚烷/二氯甲烷混合物进行洗脱的硅胶柱色谱纯化。得到7.03g无色油状物。
MH+＝356
N,N-二甲基-3-[1-甲基-3-苯基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]苯胺
在惰性氩气气氛下，将0.111g(0.67mmol)[3-(二甲基氨基)苯基]硼酸、0.418g(1.68mmol)二水合磷酸钾和13mg(0.01mmol)四(三苯基膦)钯加至200mg(0.56mmol)6-溴-1-甲基-3-苯基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶在3ml DME/H2O混合物(1/1)中的溶液中。将反应介质在150℃微波加热15分钟，然后用水水解且用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将获得的残余物通过用庚烷/二氯甲烷混合物进行洗脱的硅胶柱色谱纯化。得到157mg白色固体。
MH+:396
熔点：95℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.10(s,1H)7.61(d,J＝2.3Hz,1H)7.58(d,J＝7.8Hz,1H)7.46-7.55(bs,5H)7.39(t,J＝7.8Hz,1H)6.93(dd,J＝8.2Hz,2.3Hz,1H)4.24(s,3H)3.03(s,6H)
实施例2：(化合物5)
{4-[4-(二氟甲基)-3-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]苯基}(吡咯烷-1-基)甲酮
6-氯-4-(二氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
将10g(60.2mmol)4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯加至5g(60.2mmol)3-氨基吡唑在乙酸/H2O的混合物中的溶液中。将反应介质在85℃加热8小时。回至环境温度后，将获得的析出物滤出，用水洗涤，然后减压干燥。得到7.2g固体，将其吸收在28.7g(187.1mmol)POCl3中。将反应介质在85℃加热4小时，然后减压浓缩。通过用乙酸乙酯/环己烷混合物进行洗脱的硅胶柱色谱纯化后，得到2.56g白色固体。
MH+:204
6-氯-4-(二氟甲基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
在环境温度，在惰性氮气气氛下，将12.1g(54.03mmol)N-碘代琥珀酰亚胺加至10g(49.12mmol)6-氯-4-(二氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶在200ml二氯甲烷中的溶液中。将反应介质回流加热9小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液水解。将水相用二氯甲烷萃取。将有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将获得的固体吸收在最小量的二氯甲烷中，过滤，然后在50℃减压干燥18小时。
得到12.63g米色固体。
MH+:330
熔点：175℃
6-氯-4-(二氟甲基)-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
在0℃，在惰性氮气气氛下，将3.77ml(41.34mmol)二氢吡喃和0.655g(3.44mmol)PTSA加至11.3g(34.45mmol)6-氯-4-(二氟甲基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶在150ml无水二氯甲烷中的溶液中。将反应介质在环境温度搅拌3小时，然后用水水解。将水相用二氯甲烷萃取。将获得的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将获得的残余物吸收在二氯甲烷/戊烷混合物中。将获得的析出物滤出，用戊烷淋洗，然后在50℃减压干燥18小时。得到11.93g米色粉末。
MH+＝413
熔点：157℃
6-氯-4-(二氟甲基)-3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
在惰性氩气气氛下，将1.18g(1.2mmol)苯基硼酸、14.40g(58.03mmol)二水合磷酸钾和447mg(0.39mmol)四(三苯基膦)钯加至8g(19.34mmol)6-氯-4-(二氟甲基)-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶在4ml DME/H2O混合物(1/1)中的溶液中。将反应介质在90℃在氩气下加热，然后用水水解且用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将获得的残余物通过用庚烷/二氯甲烷混合物进行洗脱的硅胶柱色谱纯化。得到4.59g白色固体。
MH+＝364
熔点＝122℃
{4-[4-(二氟甲基)-3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]苯基}(吡咯烷-1-基)甲酮
在惰性氩气气氛下，将0.263g(1.2mmol)[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]硼酸,0.747g(3.01mmol)二水合磷酸钾和23mg(0.02mmol)四(三苯基膦)钯加至365mg(1mmol)6-氯-4-(二氟甲基)-3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶在4ml DME/H2O混合物(1/1)中的溶液中。将反应介质在150℃微波加热15分钟，然后用水水解且用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将获得的残余物通过用二氯甲烷/甲醇混合物进行洗脱的硅胶柱色谱纯化。得到432mg白色泡沫状物。
MH+:503
熔点：82℃
{4-[4-(二氟甲基)-3-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]苯基}(吡咯烷-1-基)甲酮
在环境温度，在惰性氮气气氛下，将1.07ml 4N盐酸/二噁烷溶液加至432mg(0.86mmol){4-[4-(二氟甲基)-3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]苯基}(吡咯烷-1-基)甲酮在8ml甲醇中的溶液中。将反应介质在环境温度搅拌4小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液水解。将水相用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将获得的白色固体吸收在二氯甲烷/戊烷混合物中，过滤，然后在50℃减压干燥18小时。得到300mg白色粉末。
MH+:419
熔点：248℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:14.27(br.s,1H)8.29(d,J＝8.4Hz,2H)8.03(s,1H)7.71(d,J＝8.4Hz,2H)7.65-7.69(bs,2H)7.47-7.56(bs,3H)7.33(t,J＝54.6Hz,1H)3.51(t,J＝6.7Hz,2H)3.45(t,J＝6.4Hz,2H)1.78-1.96(m,4H)
实施例3：(化合物8)
2-氨基-5-{3-苯基-1-[2-(哌啶-1-基)乙基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基}苯甲腈
6-溴-3-苯基-1-[2-(哌啶-1-基)乙基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
在环境温度，在惰性氮气气氛下，将0.403g(2.19mmol)1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐和0.606g(4.38mmol)碳酸钾加至0.5g(1.46mmol)6-溴-3-苯基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶在10ml无水DMF中的溶液中。将反应介质在50℃加热6小时，然后用水水解。将水相用乙酸乙酯萃取。将获得的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将获得的橙色油状物通过用二氯甲烷/甲醇混合物进行洗脱的硅胶柱色谱纯化。得到0.440g黄色油状物。
MH+＝454
2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈
在惰性氩气气氛下，将6g(23.6mmol)4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)、2.4g(29.5mmol)乙酸钠、540mg(0.59mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯和386mg(1.38mmol)三环己基膦加至3g(19.7mmol)2-氨基-5-氯苯甲腈在95ml二噁烷中的溶液中。将反应介质在90℃加热30小时，然后用水水解且用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将获得的残余物用石油醚吸收。将获得的析出物滤出，然后在50℃减压干燥18小时。得到2.81g白色固体。
MH+:245
2-氨基-5-{3-苯基-1-[2-(哌啶-1-基)乙基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基}苯甲腈
在惰性氩气气氛下，将0.142g(0.58mmol)2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈、0.361g(1.46mmol)二水合磷酸钾和11mg(0.01mmol)四(三苯基膦)钯加至220mg(0.49mmol)6-溴-3-苯基-1-[2-(哌啶-1-基)乙基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶在3ml DME/H2O混合物(1/1)中的溶液中。将反应介质在150℃微波加热15分钟，然后用水水解且用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将获得的残余物通过用二氯甲烷/甲醇混合物进行洗脱的硅胶柱色谱纯化。将获得的米色固体吸收在二氯甲烷/戊烷混合物中，过滤，然后在50℃减压干燥18小时。得到150mg米色粉末。
MH+:491
熔点：195℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.49(d,J＝2.2Hz,1H)8.34(dd,J＝8.9Hz,2.2Hz,1H)8.10(s,1H)7.49(bs,5H)6.95(d,J＝8.9Hz,1H)6.66(s,2H)4.72(t,J＝6.5Hz,2H)2.83(t,J＝6.5Hz,2H)2.41-2.48(bs,4H)1.28-1.41(bs,6H)
实施例4：(化合物9)
2-甲氧基-5-[1-甲基-3-苯基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]吡啶-3-甲腈
2-甲氧基-5-[1-甲基-3-苯基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]吡啶-3-甲腈
在惰性氩气气氛下，将0.175g(0.67mmol)2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-甲腈、0.418g(1.68mmol)二水合磷酸钾和13mg(0.01mmol)四(三苯基膦)钯加至200mg(0.56mmol)6-溴-1-甲基-3-苯基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶在3ml DME/H2O混合物(1/1)中的溶液中。将反应介质在150℃微波加热15分钟，然后用水水解且用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将获得的残余物通过用庚烷/二氯甲烷混合物进行洗脱的硅胶柱色谱纯化。将获得的白色固体吸收在二氯甲烷/戊烷混合物中，过滤，然后在50℃减压干燥18小时。得到132mg米色粉末。
MH+：410
熔点：250℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.46(d,J＝2.5Hz,1H)9.26(d,J＝2.5Hz,1H)8.31(s,1H)7.47-7.55(bs,5H)4.27(s,3H)4.12(s,3H)
实施例5：(化合物8)
2-氨基-5-{4-(三氟甲基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基}苯甲腈
2-[6-溴-3-苯基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基乙胺
在环境温度，在惰性氮气气氛下，将0.252g(1.75mmol)2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐和0.484g(3.51mmol)碳酸钾加至0.5g(1.46mmol)6-溴-3-苯基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶在10ml无水DMF中的溶液中。将反应介质在50℃加热6小时，然后用水水解。将水相用乙酸乙酯萃取。将获得的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将获得的橙色油状物通过用二氯甲烷/甲醇混合物进行洗脱的硅胶柱色谱纯化。得到0.271g无色油状物。
MH+＝414
2-氨基-5-{4-(三氟甲基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基}苯甲腈
在惰性氩气气氛下，将0.240g(0.98mmol)2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈、0.488g(1.97mmol)二水合磷酸钾和15mg(0.01mmol)四(三苯基膦)钯加至271mg(0.66mmol)2-[6-溴-3-苯基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基乙胺在4ml DME/H2O混合物(1/1)中的溶液中。将反应介质在150℃微波加热15分钟，然后用水水解且用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将获得的残余物通过用二氯甲烷/甲醇混合物进行洗脱的硅胶柱色谱纯化。将获得的固体吸收在甲醇/H2O混合物中，过滤，然后在50℃减压干燥18小时。得到203mg米色粉末。
MH+：451
熔点：183℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.49(d,J＝2.2Hz,1H)8.34(dd,J＝9.0Hz,2.2Hz,1H)8.11(s,1H)7.46-7.52(bs,5H)6.96(d,J＝9.0Hz,1H)6.63-6.70(bs,2H)4.71(t,J＝6.4Hz,2H)2.85(t,J＝6.4Hz,2H)2.21(s,6H)
实施例6：(化合物11)
2-氨基-5-[4-(二氟甲基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]苯甲腈
6-氯-4-(二氟甲基)-3-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
在惰性氩气气氛下，将0.238g(1.93mmol)吡啶-3-基硼酸、1.44g(5.80mmol)二水合磷酸钾和44mg(0.04mmol)四(三苯基膦)钯加至800mg(1.93mmol)6-氯-4-(二氟甲基)-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶在10ml DME/H2O混合物(1/1)中的溶液中。将反应介质在90℃在氩气下加热，然后用水水解且用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将获得的残余物通过用二氯甲烷/甲醇混合物进行洗脱的硅胶柱色谱纯化。得到517mg黄色粉末。
MH+:365
2-氨基-5-[4-(二氟甲基)-3-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]苯甲腈
在惰性氩气气氛下，将0.160g(0.67mmol)2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈、0.408g(1.64mmol)二水合磷酸钾和13mg(0.01mmol)四(三苯基膦)钯加至200mg(0.55mmol)6-氯-4-(二氟甲基)-3-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶在4ml DME/H2O混合物(1/1)中的溶液中。将反应介质在150℃微波加热15分钟，然后用水水解且用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将获得的残余物通过用二氯甲烷/甲醇混合物进行洗脱的硅胶柱色谱纯化。将获得的黄色固体吸收在二氯甲烷/戊烷混合物中，过滤，然后在50℃减压干燥18小时。得到204mg黄色粉末。
MH+：447
熔点：150℃
2-氨基-5-[4-(二氟甲基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]苯甲腈
在环境温度，在惰性氮气气氛下，将0.57ml 4N盐酸/二噁烷溶液加至204mg(0.46mmol)2-氨基-5-[4-(二氟甲基)-3-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]苯甲腈在5ml 8/2二噁烷/丙酮混合物中中的溶液中。将反应介质搅拌24小时，然后加入甲醇和0.6ml 4N盐酸/二噁烷溶液。将反应介质搅拌24小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液水解。将获得的析出物滤出，用水淋洗，然后在50℃减压干燥18小时。得到131mg黄色粉末。
MH+：363
熔点：296℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.26(br.s.,1H)8.82(d,J＝1.6Hz,1H)8.68(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H)8.33(d,J＝2.1Hz,1H)8.24(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H)8.05(dt,J＝7.9,1.8Hz,1H)7.98(s,1H)7.54(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H)7.28(t,J＝54.7Hz,1H)6.95(d,J＝8.9Hz,1H)6.62(s,2H)
实施例7：(化合物12)
2-氨基-5-[4-(二氟甲基)-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]苯甲腈
6-氯-4-(二氟甲基)-3-(3-甲氧基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
在惰性氩气气氛下，将0.294g(1.93mmol)吡啶-3-基硼酸、1.44g(5.80mmol)二水合磷酸钾和44mg(0.04mmol)四(三苯基膦)钯加至800mg(1.93mmol)6-氯-4-(二氟甲基)-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶在10ml DME/H2O混合物(1/1)中的溶液中。将反应介质在90℃在氩气气氛下加热，然后用水水解且用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将获得的残余物通过用庚烷/二氯甲烷混合物进行洗脱的硅胶柱色谱纯化。得到655mg白色固体。
MH+：394
熔点：144℃
2-氨基-5-[4-(二氟甲基)-3-(3-甲氧基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]苯甲腈
在惰性氩气气氛下，将0.149g(0.61mmol)2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈、0.478g(1.52mmol)二水合磷酸钾和12mg(0.01mmol)四(三苯基膦)钯加至200mg(0.51mmol)6-氯-4-(二氟甲基)-3-(3-甲氧基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶在3ml DME/H2O混合物(1/1)中的溶液中。将反应介质在150℃微波加热15分钟，然后用水水解且用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将获得的残余物通过用庚烷/二氯甲烷混合物进行洗脱的硅胶柱色谱纯化。将获得的米色固体吸收在石油醚中，过滤，然后在50℃减压干燥18小时。得到204mg黄色粉末。
MH+：476
熔点：130℃
2-氨基-5-[4-(二氟甲基)-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]苯甲腈
在环境温度，在惰性氮气气氛下，将0.57ml 4N盐酸/二噁烷溶液加至165mg(0.35mmol)2-氨基-5-[4-(二氟甲基)-3-(3-甲氧基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]苯甲腈在5ml甲醇中的溶液中。将反应介质搅拌24小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液水解。将水相用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。将获得的残余物吸收在石油醚中。将获得的析出物滤出，用水淋洗，然后在50℃减压干燥18小时。得到86mg黄色粉末。
MH+：392
熔点：233℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 14.06(br.s.,1H)8.33(d,J＝1.6Hz,1H)8.23(dd,J＝8.9Hz,1.6Hz,1H)7.94(s,1H)7.42(t,J＝8.0Hz,1H)7.25(t,J＝54.6Hz,1H)7.19-7.22(bs,2H)7.05(d,J＝8.0Hz,1H)6.94(d,J＝8.9Hz,1H)6.60(s,2H)3.82(s,3H)
实施例8：(化合物编号14)
N,N-二甲基-4-[3-苯基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]苯胺
6-溴-3-苯基-4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
在环境温度，在惰性氮气气氛下，将7.3g(43.8mmol)[2-(氯甲氧基)乙基(三甲基)甲硅烷和6.11ml(43.8mmol)三乙胺加至10g(29mmol)6-溴-3-苯基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶在100ml无水DMF中的溶液中。将反应介质搅拌2小时，然后用水水解。将水相用乙酸乙酯萃取。将获得的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将获得的无色油状物通过用庚烷/乙酸乙酯混合物进行洗脱的硅胶柱色谱纯化。得到13.3g无色油状物。
MH+＝472
N,N-二甲基-4-[3-苯基-4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]苯胺
在惰性氩气气氛下，将0.168g(1.02mmol)[4-(二甲基氨基)苯基]硼酸、0.63g(2.54mmol)二水合磷酸钾和19.6mg(0.02mmol)四(三苯基膦)钯加至0.4g(0.85mmol)6-溴-3-苯基-4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶在4ml 1/1DME/H2O混合物中的溶液中。将反应介质在150℃微波加热15分钟。将反应介质用水水解，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将获得残余物通过用庚烷/二氯甲烷混合物进行洗脱的硅胶柱色谱纯化。得到380mg黄色固体。
MH+：513
熔点：98℃
N,N-二甲基-4-[3-苯基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]苯胺
在环境温度，在惰性气氛下，将3.56ml(3.56mmol)1N TBAF/THF溶液加至0.38g(0.74mmol)N,N-二甲基-4-[3-苯基-4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]苯胺中。将反应介质回流加热8小时，然后加入1ml 1NTBAF/THF溶液并继续加热8小时。重复该步骤3次，然后将反应介质用水水解并减压浓缩。将残余物吸收在H2O/甲醇混合物中。将获得的析出物滤出，用水淋洗并在50℃减压干燥18小时。得到260mg黄色固体。
MH+：383
熔点：227℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.16(br.s.,1H)8.14(d,J＝9.1Hz,2H)7.96(s,1H)7.44-7.54(bs,5H)6.85(d,J＝9.1Hz,2H)3.03(s,6H)
实施例9：(化合物编号19)
2-氨基-5-{4-(二氟甲基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基}苯甲腈
6-氯-4-(二氟甲基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
在环境温度，在惰性氮气气氛下，将12.1g(54.03mmol)N-碘代琥珀酰亚胺加至10g(49.12mmol)6-氯-4-(二氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶在200ml二氯己烷中的溶液中。将反应介质回流加热9小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液水解。将反应介质用二氯甲烷萃取。将有机相用水洗涤，以硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将获得的固体吸收在最小量的二氯甲烷中，过滤，然后在50℃减压干燥18小时。
得到12.63g米色固体。
MH+：330
熔点：175℃
2-[6-氯-4-(二氟甲基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基乙胺
在环境温度，在惰性氮气气氛下，将1g(7.28mmol)2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐和4.74g(14.57mmol)碳酸铯加至2g(6.07mmol)6-氯-4-(二氟甲基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶在30ml无水DMF中的溶液中。将反应介质搅拌6小时，然后加入0.5g 2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐和2.4g碳酸铯。将反应介质在环境温度搅拌18小时，然后用水水解。将水相用乙酸乙酯萃取。将获得的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将获得的棕色油状物通过用二氯甲烷/甲醇混合物进行洗脱的硅胶柱色谱纯化。得到1.51g米色固体。
MH+＝401
2-[6-氯-4-(二氟甲基)-3-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基乙胺
在惰性氩气气氛下，将0.06g(0.5mmol)苯基硼酸、0.371g(1.5mmol)二水合磷酸钾和11mg(0.01mmol)四(三苯基膦)钯加至200mg(0.5mmol)2-[6-氯-4-(二氟甲基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基乙胺在3ml 1/1DME/H2O混合物中的溶液中。将反应介质在90℃在密封管中加热24小时。将反应介质用水水解，然后用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将获得的残余物通过用二氯甲烷/甲醇混合物进行洗脱的硅胶柱色谱纯化。得到0.07g黄色油状物。
MH+：351
2-氨基-5-{4-(二氟甲基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基}苯甲腈
在惰性氩气气氛下，将0.178g(0.73mmol)2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈、0.452g(1.82mmol)二水合磷酸钾和14mg(0.01mmol)四(三苯基膦)钯加至213mg(0.61mmol)2-[6-氯-4-(二氟甲基)-3-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基乙胺在3ml 1/1 DME/H2O混合物中的溶液中。将反应介质在150℃微波加热15分钟。将反应介质用水水解，然后用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将获得的残余物通过用二氯甲烷/甲醇混合物进行洗脱的硅胶柱色谱纯化。将获得的残余物吸收在二氯甲烷/戊烷混合物中。将获得的析出物滤出，然后在50℃减压干燥18小时。得到0.161g白色固体。
MH+：433
熔点：163℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝2.2Hz,1H),8.30(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.96(s,1H),7.65(dd,J＝7.7,1.7Hz,2H),7.46-7.55(bs,3H),7.28(t,J＝54.6Hz,1H),6.96(d,J＝9.0Hz,1H),6.62(s,2H),4.69(t,J＝6.3Hz,2H),2.85(t,J＝6.3Hz,2H),2.21(s,6H)
表
本发明化合物进行用于测定其治疗膀胱癌的活性的药理学测试。
实施例10：评价FGF-R拮抗剂抑制携带FGF受体3的Ser249Cys突变的TCC97-7型膀胱癌肿瘤细胞的血清诱导的增殖的能力
为了进行该评价，上午将2000个细胞接种在50μl完全培养基(Ham-F/12、1％FCS、2mM谷氨酰胺、非必需氨基酸、丙酮酸钠、1％胰岛素/转铁蛋白/硒、氢化可的松)中。晚上，以在完全培养基中稀释后2或20μM加入50μl各种化合物，从而获得1或10μM的终浓度。3天后，通过测量96孔板的孔的细胞覆盖表面积评价细胞增殖。该表面积使用Incucyte仪器(EssenBioScience)进行测量。细胞增殖的抑制百分数通过将由不存在FGF-R拮抗剂条件下培养的TCC97-7细胞所占据的表面积视作0％抑制来计算。100％抑制将对应于不含任何细胞的孔。从剂量小于或等于10μM处观察到抑制大于或等于20％的时刻起，本发明化合物被视为有活性的。
因此，化合物1至24在剂量为1或10μM能够抑制超过20％的TCC97-7细胞增殖(表2)。
表2：评价化合物在血清存在下抑制TCC97-7细胞系的增殖的能力
实施例11：评价FGF-R拮抗剂降低在补充有血清的培养基中培养的携带FGF-R3的Ser249Cys突变的TCC97-7膀胱癌细胞的ATP含量的能力
为了进行该评价，将3000个细胞接种在50μl完全培养基(Ham-F/12、1％FCS、2mM谷氨酰胺、非必需氨基酸、丙酮酸钠、1％胰岛素/转铁蛋白/硒、氢化可的松)中。16小时后，以在完全培养基中稀释后2或20μM加入50μl各种化合物，从而获得1或10μM的终浓度。3天后，根据供应商的推荐，使用Cell荧光细胞存活测定试剂盒(Promega,France)测量细胞的ATP含量。细胞内ATP的量的抑制百分数通过将不存在拮抗剂条件下培养的细胞的ATP含量视作0％抑制来计算。100％抑制将对应于其中ATP含量为零的孔。从剂量小于或等于10μM处观察到抑制大于或等于20％的时刻起，本发明化合物被视为有活性的。
因此，化合物1至24在剂量为1或10μM能够抑制TCC97-7细胞中超过20％的分子内ATP的量(表3)。
表3：测量在血清存在下培养且与多种化合物接触的TCC97-7细胞中分子内ATP的量的抑制
根据另一个方面，本发明涉及包含式(I)化合物作为活性成分的药物组合物用于治疗膀胱癌的用途。这些药物组合物含有用于治疗膀胱癌的有效量的至少一种式(I)化合物或药用盐，以及至少一种药用赋形剂。根据所期望的药物形式和给药模式，所述赋形剂选自本领域技术人员已知的常用赋形剂。
根据另一个方面，本发明涉及上述化合物在制备用于治疗膀胱癌的药物中的用途，且具体为在制备用于治疗呈表达野生型或突变型FGFR3基因的其浅表形式的膀胱癌的药物中的用途。
根据另一个方面，本发明涉及上述化合物在制备用于治疗膀胱癌的药物中的用途，且具体为在制备用于治疗呈表达基因TP53的野生型的其浅表形式的膀胱癌的药物中的用途。
根据另一个方面，本发明涉及上述化合物在制备用于治疗膀胱癌的药物中的用途，其中所述膀胱癌为非肌肉侵入型。
在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、表面、局部、气管内、鼻内、经皮、膀胱内或直肠给药的药物组合物中，上述式(I)的活性成分或其可选盐、溶剂化物或水合物，可作为与常规的药物赋形剂的混合物以单位给药形式，对动物和人类给药以用于预防或治疗上述病症或疾病。
合适的单位给药形式包括口服形式，诸如片剂、软或硬的凝胶胶囊、粉剂、颗粒剂和口服溶液或悬浮液；舌下、口腔、气管内、眼内和鼻内给药形式；通过吸入给药的形式；局部、经皮、皮下，肌内、膀胱内或静脉内给药形式；直肠给药形式；和植入物。对于局部施用，式(I)化合物可以以乳膏剂、凝胶剂、软膏剂或洗剂使用。
根据本发明的用途，药物组合物优选口服给药。
通过举例的方式，呈片剂形式的本发明化合物的单位给药形式可包含下列成分：
本发明还涉及上文定义的作为用于治疗膀胱癌的药物的药物组合物。
根据本发明的用途，式(I)化合物可单独给药或与一种或多种具有抗血管生成活性的化合物或与一种或多种细胞毒性化合物(化疗药)组合给药，或者与放射治疗组合给药。因此，本发明的一个主题还为上文所定义的式(I)化合物与一种或多种抗癌活性成分和/或与放射治疗组合的用途。
用于口服给药的本发明组合物含有的推荐剂量为0.01至700mg。可能存在其中较高或较低的剂量是合适的特殊情况；这样的剂量并不脱离本发明的上下文。根据通常的实践，适合于每位患者的剂量是由医师根据给药的模式，患者的年龄、体重和响应，以及根据疾病的进展程度确定的。
根据另一个方面，本发明还涉及治疗膀胱癌的方法，其包括向患者给药有效剂量的本发明化合物或其药用盐。

Claims (15)

1.式(I)的吡唑并吡啶衍生物化合物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的用途：
其中：
R1表示芳基或杂芳基，其任选取代有一个或多个选自以下的取代基：
o卤素原子，
o氰基，
o-NR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义，
o-NR7R8基团，由此使得R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
o-COR10基团，其中R10表示羟基或-NR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义，
o-CONR6R6’基团，其中R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
o-NHSO2CH3基团，
o-OR9基团，其中R9表示直链(C1-C3)烷基，
或R1表示下式A的二环基团：
其中R12和R12’与它们所连接的碳原子一起形成包含一个或多个选自氮原子和氧原子的杂原子的杂环烷基，
R2表示卤代(C1-C4)烷基，
R3表示：
o芳基，其任选地取代有一个或多个烷氧基，
或
o杂芳基，
R4表示：
o氢原子，
o直链(C1-C3)烷基，其任选地取代有-NR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义；或其任选地取代有-NR6R6’基团，由此使得R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
R5和R5’，可相同或不同，表示氢原子或直链烷基，
条件是式(I)化合物不为3-(3-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶。
2.权利要求1的式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的用途，其中：
R1表示芳基或杂芳基，其任选取代有一个或多个选自以下的取代基：
o卤素原子，
o氰基，
o-NR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义，
o-NR7R8基团，由此使得R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
o-CONR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义，
o-CONR6R6’基团，其中R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
o-OR9基团，其中R9表示直链(C1-C3)烷基，
R2表示卤代(C1-C4)烷基，
R3表示：
o芳基，其任选地取代有一个或多个烷氧基，
或
o杂芳基，
R4表示：
o氢原子，
o直链(C1-C3)烷基，其任选地取代有-NR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义；或其任选地取代有-NR6R6’基团，由此使得R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
R5和R5’，可相同或不同，独立地表示氢原子或直链烷基，
条件是式(I)化合物不为3-(3-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶。
3.权利要求1的式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的用途，其中：
R1表示芳基或杂芳基，其任选取代有一个或多个选自以下的取代基：
o卤素原子，
o氰基，
o-NR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义，
o-NR7R8基团，由此使得R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
o-COR10基团，其中R10表示羟基或-NR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义，
o-CONR6R6’基团，其中R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
o-NHSO2CH3基团，
o-OR9基团，其中R9表示直链(C1-C3)烷基，
或R1表示下式A的二环基团：
其中R12和R12’与它们所连接的碳原子一起形成包含一个或多个选自氮原子和氧原子的杂原子的杂环烷基，
R2表示卤代(C1-C4)烷基，其选自
o-CF3基团，
o-CHF2基团，
R3表示：
o芳基，其任选地取代有一个或多个烷氧基，
或
o杂芳基，
R4表示：
o氢原子，
o直链(C1-C3)烷基，其任选地取代有-NR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义；或其任选地取代有-NR6R6’基团，由此使得R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
R5和R5’，可相同或不同，表示氢原子或直链烷基，
条件是式(I)化合物不为3-(3-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶。
4.权利要求2的式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的用途，其中：
R1表示芳基或杂芳基，其任选取代有一个或多个选自以下的取代基：
o卤素原子，
o氰基，
o-NR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义，
o-NR7R8基团，由此使得R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
o-CONR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义，
o-CONR6R6’基团，其中R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
o-OR9基团，其中R9表示直链(C1-C3)烷基，
R2表示卤代(C1-C4)烷基，其选自
o-CF3基团，
o-CHF2基团，
R3表示：
o芳基，其任选地取代有一个或多个烷氧基，
或
o杂芳基，
R4表示：
o氢原子，
o直链(C1-C3)烷基，其任选地取代有-NR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义；或其任选地取代有-NR6R6’基团，由此使得R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
R5和R5’，可相同或不同，独立地表示氢原子或直链烷基，
条件是式(I)化合物不为3-(3-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶。
5.前述权利要求1的式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的用途，其中：
R1表示苯基或吡啶基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：
o氟原子，
o氰基，
o-NR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义，
o-NR7R8基团，由此使得R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
o-COR10基团，其中R10表示羟基或-NR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义，
o-CONR6R6’基团，其中R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
o-NHSO2CH3基团，
o-OR9基团，其中R9表示直链(C1-C3)烷基，
或R1表示下式A的二环基团：
其中R12和R12’与它们所连接的碳原子一起形成包含一个或多个选自氮原子和氧原子的杂原子的杂环烷基，
R2表示卤代(C1-C4)烷基，其选自
o-CF3基团，
o-CHF2基团，
R3表示：
o芳基，其任选地取代有一个或多个烷氧基，
或
o杂芳基，
R4表示：
o氢原子，
o直链(C1-C3)烷基，其任选地取代有-NR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义；或其任选地取代有-NR6R6’基团，由此使得R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
R5和R5’，可相同或不同，表示氢原子或直链烷基，
条件是式(I)化合物不为3-(3-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶。
6.权利要求2的通式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的用途，其中：
R1表示苯基或吡啶基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：
o氟原子，
o氰基，
o-NR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义，
o-NR7R8基团，由此使得R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
o-CONR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义，
o-CONR6R6’基团，其中R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
o-OR9基团，其中R9表示甲基，
R2表示以下基团：
o–CF3，或
o–CHF2，
R3表示：
o芳基，其任选地取代有甲氧基，
或
o吡啶基，
R4表示：
o氢原子，
o直链(C1-C2)烷基，其任选地取代有-NR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义；或其任选地取代有-NR6R6’基团，由此使得R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
R5和R5’，可相同或不同，独立地表示氢原子或直链(C1-C3)烷基，
条件是式(I)化合物不为3-(3-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶。
7.权利要求1的式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的用途，其中：
R1表示苯基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：
o卤素原子，
o氰基，
o-NR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义，
o-NR7R8基团，由此使得R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
o-COR10基团，其中R10表示羟基或-NR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义，
o-CONR6R6’基团，其中R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
o-NHSO2CH3基团，
o-OR9基团，其中R9表示直链(C1-C3)烷基，
或R1表示下式A的二环基团：
其中R12和R12’与它们所连接的碳原子一起形成包含一个或多个选自氮原子和氧原子的杂原子的杂环烷基，
R3表示：
o芳基，其任选地取代有甲氧基，
或
o吡啶基，
R4表示：
o氢原子，
o直链(C1-C2)烷基，其任选地取代有-NR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义；或其任选地取代有-NR6R6’基团，由此使得R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基，
R5和R5’，可相同或不同，独立地表示氢原子或直链(C1-C3)烷基，
条件是式(I)化合物不为3-(3-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶。
8.前述权利要求2的通式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的用途，其中：
R1表示苯基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：
o卤素原子，
o氰基，
o-NR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义，
o-NR7R8基团，由此使得R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
o-CONR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义，
o-CONR6R6’基团，其中R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
o-OR9基团，其中R9表示直链(C1-C3)烷基，
R3表示：
o芳基，其任选地取代有甲氧基，
或
o吡啶基，
R4表示：
o氢原子，
o直链(C1-C2)烷基，其任选地取代有-NR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义；或其任选地取代有-NR6R6’基团，由此使得R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
R5和R5’，可相同或不同，独立地表示氢原子或直链(C1-C3)烷基，
条件是式(I)化合物不为3-(3-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶。
9.前述权利要求1的通式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的用途，其中：
R1表示吡啶基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：
o氰基，
o-OR9基团，其中R9表示直链(C1-C3)烷基。
10.前述权利要求1的通式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的用途，其中R4表示氢原子。
11.前述权利要求1的通式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的用途，其中：
R4表示：
o直链(C1-C3)烷基，其任选地取代有-NR5R5’基团，其中R5和R5’如下文所定义；或其任选地取代有-NR6R6’基团，由此使得R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自氮原子或氧原子的杂原子的杂环烷基，
R5和R5’，可相同或不同，独立地表示氢原子或直链烷基。
12.前述权利要求1的通式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的用途：
化合物1.3-(1-甲基-3-苯基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯甲酰胺，
化合物2.2-氟-N-甲基-5-(1-甲基-3-苯基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯甲酰胺，
化合物3.二甲基-[3-(1-甲基-3-苯基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯基]胺，
化合物4.N,N-二甲基-3-(1-甲基-3-苯基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯甲酰胺，
化合物5.[4-(4-二氟甲基-3-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-苯基]吡咯烷-1-基甲酮，
化合物6.[3-(4-二氟甲基-3-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯基]吡咯烷-1-基甲酮，
化合物7.4-二氟甲基-3-苯基-6-(3-哌啶-1-基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶,
化合物8.2-氨基-5-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-3-苯基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]苯甲腈，
化合物9.2-甲氧基-5-(1-甲基-3-苯基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)吡啶-3-甲腈，
化合物10.2-氨基-5-[3-苯基-1-(2-哌啶-1-基乙基)-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]苯甲腈，
化合物11.2-氨基-5-(4-二氟甲基-3-吡啶-3-基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯甲腈，
化合物12.2-氨基-5-[4-二氟甲基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]苯甲腈，
化合物13.N-[3-(3-苯基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐，
化合物14.2-氨基-5-[4-二氟甲基-1-(2-二甲基氨基乙基)-3-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]苯甲腈，
化合物15.5-(3-苯基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
化合物16.4-(3-苯基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯基胺，
化合物17.N-甲基-3-(3-苯基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯甲酰胺盐酸盐，
化合物18.6-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，
化合物19.二甲基-[4-(3-苯基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯基]胺，
化合物20.2-氟-5-(3-苯基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯甲腈，
化合物21.N-[3-(1-甲基-3-苯基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯基]甲磺酰胺，
化合物22.2-氨基-5-(4-二氟甲基-3-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯甲腈盐酸盐，
化合物23.4-(1-甲基-3-苯基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯甲酸，
化合物24.6-(4-吗啉-4-基苯基)-3-苯基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶盐酸盐。
13.前述权利要求1的化合物在制备用于治疗呈表达野生型或突变型FGFR3基因的其浅表形式的膀胱癌的药物中的用途。
14.前述权利要求1的化合物在制备用于治疗呈表达基因TP3的野生型的其浅表形式的膀胱癌的药物中的用途。
15.前述权利要求1的化合物在治疗膀胱癌的药物中的用途，其中所述膀胱癌为非肌肉侵入型。
CN201480033397.2A 2013-06-14 2014-06-13 用于治疗膀胱癌的吡唑并吡啶衍生物 Expired - Fee Related CN105283184B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1355578 2013-06-14
FR1355578 2013-06-14
PCT/EP2014/062456 WO2014198942A1 (en) 2013-06-14 2014-06-13 Pyrazolopyridine derivatives for use in the treatment of bladder cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105283184A CN105283184A (zh) 2016-01-27
CN105283184B true CN105283184B (zh) 2018-01-26

Family

ID=48906407

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480033397.2A Expired - Fee Related CN105283184B (zh) 2013-06-14 2014-06-13 用于治疗膀胱癌的吡唑并吡啶衍生物

Country Status (13)

Country Link
US (1) US9572799B2 (zh)
EP (1) EP3007694B1 (zh)
JP (1) JP2016521721A (zh)
KR (1) KR20160021134A (zh)
CN (1) CN105283184B (zh)
AU (1) AU2014280046B2 (zh)
CA (1) CA2915321A1 (zh)
EA (1) EA030558B1 (zh)
ES (1) ES2691923T3 (zh)
MX (1) MX2015017201A (zh)
PL (1) PL3007694T3 (zh)
TR (1) TR201815333T4 (zh)
WO (1) WO2014198942A1 (zh)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
KR102406771B1 (ko) 2012-06-13 2022-06-13 인사이트 홀딩스 코포레이션 Fgfr 억제제로서 치환된 트리사이클릭 화합물
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
EP3318564B1 (en) 2013-04-19 2021-07-28 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
ES2751669T3 (es) 2015-02-20 2020-04-01 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores FGFR
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CN108774224B (zh) * 2018-04-23 2020-10-30 浙江大学 吡唑并[3,4-b]吡啶类化合物及其制备方法和应用
MA52493A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Incyte Corp Sels d'un inhibiteur de fgfr
DK3788047T3 (da) 2018-05-04 2024-09-16 Incyte Corp Faste former af en FGFR-inhibitor og fremgangsmåder til fremstilling deraf
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
KR20200111553A (ko) 2019-03-19 2020-09-29 삼성전자주식회사 무선 통신 시스템에서 이중 접속을 위한 단말의 상향 채널 전송 방법 및 장치
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021025543A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Samsung Electronics Co., Ltd. Method and apparatus for performing dual connectivity for ues in wireless communication system
WO2021076602A1 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA3163875A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN115151539A (zh) 2019-12-04 2022-10-04 因赛特公司 Fgfr抑制剂的衍生物
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
JP2024513575A (ja) 2021-04-12 2024-03-26 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤及びネクチン－４標的化剤を含む併用療法
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2356117B1 (en) 2008-11-20 2012-09-26 Genentech, Inc. Pyrazolopyridine pi3k inhibitor compounds and methods of use
FR2984325A1 (fr) * 2011-12-14 2013-06-21 Sanofi Sa Derives de pyrazolopyridine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Exploration of antimicrobial potential of pyrazolo[3,4-b]pyridine scaffold bearing benzenesulfonamide and trifluoromethyl moieties;Navneet Chandak,et al.;《Med Chem Res》;20130301;第22卷;第5490-5503页 *
Small molecule FGF receptor inhibitors block FGFR-dependent urothelial carcinoma growth in vitro and in vivo;FR Lamont,et al.;《British Journal of Cancer》;20101130;第104卷;第75-82页 *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2015017201A (es) 2016-04-06
CA2915321A1 (en) 2014-12-18
TR201815333T4 (tr) 2018-11-21
EP3007694B1 (en) 2018-07-18
ES2691923T3 (es) 2018-11-29
KR20160021134A (ko) 2016-02-24
EP3007694A1 (en) 2016-04-20
CN105283184A (zh) 2016-01-27
EA030558B1 (ru) 2018-08-31
EA201690020A1 (ru) 2016-04-29
PL3007694T3 (pl) 2018-12-31
AU2014280046A1 (en) 2016-01-07
JP2016521721A (ja) 2016-07-25
AU2014280046B2 (en) 2019-07-11
WO2014198942A1 (en) 2014-12-18
US20160128989A1 (en) 2016-05-12
US9572799B2 (en) 2017-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105283184B (zh) 用于治疗膀胱癌的吡唑并吡啶衍生物
CN104114555B (zh) 吡唑并嘧啶衍生物、其制备方法及其治疗用途
CN101679408B (zh) 作为fgfr抑制剂的双环杂环化合物
CN107922390B (zh) Cot调节剂及其使用方法
CN105906617B (zh) Hec1活性调节剂及其方法
CN102365020B (zh) 哒嗪酮化合物
CN105683157B (zh) 用作钠通道调节剂的磺酰胺类
CN103261198B (zh) 2-芳基咪唑并[1, 2-b]哒嗪、2-苯基咪唑并[1, 2-a]吡啶、和2-苯基咪唑并[1, 2-a]吡嗪衍生物
CN106029661B (zh) 吡唑并[1,5‑a]吡啶衍生物及其使用方法
CN107311981A (zh) 表现出抗癌活性和抗增殖活性的2‑氨基嘧啶‑6‑酮及类似物
CN108026067A (zh) 作为cot调节剂的6-氨基-喹啉-3-腈
WO2013064068A1 (zh) 噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN106573906A (zh) 哌啶‑二酮衍生物
CN105636958A (zh) Dna-pk抑制剂
TW200944506A (en) Substituted pyrazole derivatives and use thereof
CN104725356B (zh) 氮杂环衍生物及其在药物中的应用
CN105722835B (zh) 3-芳基-5-取代的-异喹啉-1-酮化合物及它们的疗法应用
KR102433588B1 (ko) 할로겐 치환 헤테로환 화합물의 염
CN104736533B (zh) Vegfr3抑制剂
CN102971327B (zh) 具有多种酪氨酸激酶抑制活性的抗炎化合物以及含有这些化合物的药物组成物
KR20180086258A (ko) 술폰아마이드 유도체 및 그 제조방법과 응용
CN105722834B (zh) 酪氨酸蛋白激酶抑制剂
CN104144687B (zh) 咪唑并吡啶衍生物的治疗用途
CN110835336A (zh) 含氧杂环取代唑类化合物及其用途
CN108779100A (zh) 3,4-二吡啶基吡唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20180126

Termination date: 20200613