CN105263912A - 基于光化学稳定的银配合物、氯己定和阳离子表面活性剂的药物组合物 - Google Patents

基于光化学稳定的银配合物、氯己定和阳离子表面活性剂的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明一般涉及具有高稳定性并显示抗微生物活性的式(I)和(II)的银配合物。本发明还涉及含任选地与至少一种其它抗微生物剂混合的所述光化学稳定的式(I)和(II)的银配合物的组合物，由此增强它们的抗微生物活性。

Description

基于光化学稳定的银配合物、氯己定和阳离子表面活性剂的药物组合物
本发明一般涉及可用作抗微生物剂、抗病毒剂或抗真菌剂的式(I)和(II)的光化学稳定的银配合物和含有它们的组合物。
背景技术
使用局部抗微生物剂进行伤口护理在二十世纪六十年代被广泛接收，那时发现用硝酸银处理烧伤使由脓毒血症导致的死亡数量从60％降低至28％。
杀菌剂磺胺嘧啶银(SSD)与感染的额外降低相关联，最终使其在一般伤口护理中有一席之地。磺胺嘧啶银显示改善的结果和降低的感染率。
杀菌剂与抗生素的差异在于它们具有广谱的活性并且可有效针对许多类型的生物，包括好氧和厌氧细菌、酵母、真菌和霉菌。
在医学文献中广泛记载了针对抗生素的细菌耐药性。然而，最近才研究了针对杀菌剂的耐药性。一些作者比较了表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)发展出针对各种抗生素和杀菌剂的耐药性的能力。结果表明，细菌对抗生素米诺环素和利福平发展出耐药性，然而没有观察到对氯己定、磺胺嘧啶银和聚六亚甲基双胍有耐药性的证据。
银已被用作抗微生物剂数千年。银的活性主要在于其离子形式，从而银离子(Ag+)一般根据其结合位点发挥不同的抗微生物效果。例如，当在细菌细胞壁出现结合时，发生破裂。当结合到参与生物体呼吸和营养的蛋白质时，银可阻断这些过程并最终消除细菌。当结合DNA时，银可影响生物体的复制和分裂。银离子是一种低毒性的有效抗微生物剂，这尤其在治疗烧伤中是重要的，其中短暂菌血症是常见的并且对其快速控制是必要的。已经证明单价Ag+离子显示出相当广谱的杀菌活性。
单质银和银盐显示出明显较低的针对微生物的效果。如前所述，银盐溶液，如硝酸银用于清洗伤口。然而，这种应用需要大量的物质以实现所需的效果。磺胺嘧啶银(SSD)乳膏使得使用低得多的量有效，并且它们通过在与伤口渗出液接触时排出银离子来发挥作用。然而，银离子可能被迅速中和，从而需要每天，或者甚至更频繁地施用SSD。向伤口释放的银的量并不总是明确界定的并且可能成为健康组织中的毒性的问题。因此基于Ag+的制剂以药物制剂的形式施用，特别是对于局部使用，以及以消毒剂制剂的形式施用，例如每天施用于物体表面等。然而，大多数基于银盐，例如磺胺嘧啶银的制剂存在光化学不稳定，以及尤其是低水溶性的问题。同样出于这些原因，胶体银纳米颗粒已经成为越来越多兴趣的焦点，并且正预示成为治疗目的的出色候选物。术语“胶体”是指包含具有并不相溶并因此保持不溶的超细颗粒的介质的物质，一般是悬浮液，取决于例如所选介质的形式和密度。银离子颗粒带电荷以激活银的杀菌活性，同时使颗粒在去离子水介质中保持悬浮。然而，这类胶体制剂是光化学不稳定的，以至于暴露于可见光可导致Ag+光还原成Ag°，结果抗微生物作用衰竭。从金属银(Ag°)产生Ag+离子受到Ag°至Ag+(E1/2＝+0.80V对比正常氢电极，25℃下)的高氧化电势的限制，这表明银氧化的平衡常数在1.2x10-6的量级，表示1M的Ag°(107.8g)在平衡时仅可产生1x10-4g的Ag+。
考虑到Ag+针对超过600种不同类型的细菌、真菌和病毒有活性，寻找新的且在稳定性上优越的基于银的抗微生物剂仍然是待解决的技术问题。
发明内容
在第一个方面，本发明涉及通式(I)的阴离子单价银配合物，并涉及通式(II)的阳离子银配合物：
Ag+---[L1 -M+](I)
Ag+---[L2H+]+Y-(II)
其中：
在式I中：
[L1 -M+]是下式的任选取代的部分：
其中：
X选自-NH-、-O-、-S-和-NR-，其中R是C1-C6直链或支链烷基(C1-C6Alk)，或羰基-C1-C6直链或支链烷基(-C(O)-C1-C6Alk)，优选酰基(-C(O)-CH3)，并且
M+是氢离子(H+)或碱金属离子，优选钠离子(Na+)，
并且其中，在式(II)中：
Y-表示抗衡阴离子，优选选自：乙酸根、硝酸根、乳酸根、三氟甲基、氯离子、溴离子和磺酸根；
[L2H+]+是配体部分的质子化形式，选自：任选取代的2-巯基-4-(C1-C6Alk)-嘧啶，优选2-巯基-4-甲基嘧啶，和8-巯基-喹啉，
其中在式(I)和(II)中，Ag+离子分别配位到[L1 -M+]和[L2H+]的硫羟硫原子，如虚线所示。
在优选的实施方式中，在水性介质中制备配合物(I)和(II)，因此是水性溶液的形式。
在一个实施方式中，所述的水性溶液含有至少一种其它抗微生物剂、抗病毒剂和/或抗真菌剂，因此形成水性制剂。在这一方面，优选的试剂是：氯己定，包括其乙酸盐或葡糖酸盐，和/或二癸基二甲基铵阳离子，包括氯己定，其乙酸盐，或优选的葡糖酸盐与二癸基二甲基铵阳离子的混合物，特别优选与二癸基二甲基氯化铵的混合物。
在另一个方面中，本发明也涉及用于制备上述水性溶液或制剂的形式的配合物(I)或(II)的部分的试剂盒。
本发明的另一个目的是包含与至少一种生理上可接受的运载体或赋形剂混合，和/或最终也与至少一种抗微生物剂、抗病毒剂或抗真菌剂混合的上述式(I)或(II)的一种配合物的药物组合物。
本发明的另一个目的是制备式(I)和(II)的配合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)在水中溶液[L1 -M+]或[L2H+]Y-部分；
b)加入适量的Ag+离子，优选是硝酸银的形式。
在另一个方面，本发明涉及用作药物，尤其是抗微生物剂、抗病毒剂或抗真菌剂的式(I)和(II)的配合物，例如，水性溶液或制剂的形式。
在这一方面，在一个优选的实施方式中，本发明涉及用于局部给药的药物组合物，该组合物包含与至少一种生理上可接受的赋形剂或运载体混合的本发明的衍生物，甚至更优选是乳膏或凝胶的形式。
另一个目的是式(I)和(II)的配合物作为消毒剂的非医药用途，尤其是用于处理物体和纸制品的表面。
发明详述
术语“直链或支链C1-C6-烷基”或“C1-C6-Alk”表示具有1-6个碳原子的直链或支链烃链残基，例如：甲基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
类似地，术语“羰基-C1-C6直链或支链烷基”表示通过羰基(-C(O)-)与X基团的氮原子连接的C1-C6烷基。
除非另外说明，术语“碱金属离子”表示衍生自元素周期表的第I族金属的正离子，如：钠、钾、锂等。
如本文所示，术语“水性溶液”表示其中已经制备配合物(I)或(II)的水性介质，一般没有残留悬浮，与例如胶体制剂中出现的不同。在本发明的一个实施方式中，水性溶液的浓度为10-6M至10-1M，特别优选10-4M至10-2M的值。
术语“水性制剂”表示包含与至少一种其它抗病毒剂、抗微生物剂、抗真菌剂混合的配合物(I)或(II)的水性溶液。
本发明的一个方面分别为式(I)和(II)的单价阴离子或阳离子银配合物：
Ag+---[L1 -M+](I)
Ag+---[L2H+]+Y-(II)
其中[L1 -M+]、[L2H+]和Y如上定义。
本发明的配合物的特征在于在水性溶液中具有高稳定性，从而它们可被赋予延长的光化学和热稳定性。这使得能够制备和储存可用作抗微生物剂、抗病毒剂和抗真菌剂的包含其的水性溶液或水性制剂，如下文详述并进一步得到公开的实验部分的支持。
按照本发明的一个实施方式，本发明的光化学稳定的单价银配合物具有以下通式(I)：
Ag+---[L1 -M+](I)
其中：
M+是氢离子(H+)或碱金属离子，优选Na+。
配体L1是能够配位银原子离子(Ag+)由此形成配合物Ag+---[L1 -M+]的部分。
在这一方面，L1优选选自下组：任选取代的2-巯基-5-苯并咪唑磺酸(L')、2-巯基-5-苯并咪唑磺酸钠盐(L”)和2-巯基-5-苯并噁唑磺酸(L”')，具有以下化学式：
本发明的式(I)的配合物也可表示成以下通式：
其中，虚线表示银离子和[L1 -M+]部分的巯基(硫原子)之间的配位键，并且其中X和M+如上所定义。
可通过将下式的部分[L1 -M+]，即质子化或其碱盐形式的硫羟磺酸配体(thiolicsulfonicligand)溶解在水中来制备式(I)的配合物：
其中，M+和X如上所定义。
由此，可能得到磺酸基团(-SO3H)或相应钠盐的完全解离，以形成含阴离子(-SO3 -)官能团的阴离子L1 -M+物质。
优选以化学计量的量加入该溶液的Ag+离子导致形成式(I)的水溶性金属配合物，其中Ag+连接到巯基或硫羟基的硫原子，用此取代质子。
优选地，以水溶性盐，甚至更优选硝酸银(AgNO3)的形式加入银离子。
由此得到的配合物(I)可用于水溶液中或者可选地可以固体形式收集，例如通过施用本领域已知过程进行结晶和/或沉淀，如加入结晶剂，如乙醇/二乙醚体系。
上述过程也可应用于式(II)的配合物的制备。
因此，式(I)和(II)的配合物都可在水性溶液中得到或者甚至分离为粉末，或配制为片剂，或类似的固体形式，或适用于以任何常规方式向有此需要的患者给药的任何形式，如上所详述，通过例如乳膏或凝胶制剂局部给药是特别优选的。
在等同优选的实施方式中，本发明的光化学稳定的阳离子银配合物具有以下通式(II)：
Ag+---[L2H+]+Y-(II)
其中：
Y-表示抗衡阴离子，优选选自：乙酸根、硝酸根、乳酸根、三氟甲基、氯离子、溴离子和磺酸根；
[L2H+]+是配体部分的质子化形式，选自：任选取代的2-巯基-4-(C1-C6-Alk)-嘧啶，优选2-巯基-4-甲基嘧啶，和8-巯基-喹啉。
优选地，本发明的式(II)中，部分[L2H+]+Y-选自下式的任选取代的8-巯基-喹啉盐酸盐，和2-巯基-4-(C1-C6-Alk)-嘧啶，优选2-巯基-4-甲基嘧啶：
在更优选的实施方式中，在式(II)的配合物中，抗衡离子Y-是氯离子。
本发明的配合物(I)和(II)的特征还在于，如上所述，Ag+配位到配体L1或L2的硫羟(或巯基)硫基团。在这一方面，稳定性测试确认令人惊讶地得到了式(I)和(II)的配合物的热和光化学稳定性，即使它们溶于水中，由此得到水性溶液或其制剂的形式时。有利地，本发明提供了式(I)或(II)的配合物，其随着时间增强Ag+离子的稳定性，由此克服了医疗领域中一般与银离子使用相关的关键问题之一，即Ag+离子的低稳定性。事实上，由于它们的高稳定性，可事先制备本发明的水性溶液或制剂，例如，远早于其应用，并甚至安全地储存一段长的时间。申请人已经注意到包含本发明的配合物((I)或(II))的水性溶液或制剂在例如组成或颜色上没有显示出任何显著变化，甚至在暴露于阳光(或人工光)超过12个月之后。相反，在相当的条件下，众所周知的银盐如硝酸盐、乙酸盐、高氯酸盐、六氟磷酸盐等的水性溶液在仅仅几分钟之后显示形成黑色的Ag°沉淀，这是所用银盐降解的表现。
可通过在合适的水性介质中制备式(I)或(II)的配合物来得到本发明的水性溶液，该水性介质优选选自：无菌水、生理盐水(即，NaCl的无菌水溶液)、超纯水、去离子水、蒸馏水和注射用水(WFI)。
在另一个优选的实施方式中，所述的水性溶液还包含至少一种抗微生物剂、抗病毒剂或抗真菌剂，由此形成其水性制剂。在这一方面，本发明还提供了通过将式(I)或(II)的配合物溶解在合适的水性介质，例如无菌水中得到的水性制剂，其含有至少一种其它抗微生物剂、抗病毒剂和/或抗真菌剂。
因此，按照另一个实施方式，本发明涉及水性制剂，其包含：与至少一种，优选两种抗病毒剂、抗菌剂和/或抗真菌剂混合的式(I)或(II)的配合物。
在一个特别优选的实施方式中，所述水性制剂包含与氯己定或者其葡糖酸盐或乙酸盐和/或二癸基二甲基铵阳离子混合的本发明的配合物(I)。优选的二癸基二甲基铵阳离子是：氯化物、溴化物等。甚至更优选地，该制剂包含与葡糖酸氯己定和下式的二癸基二甲基氯化铵混合的本发明的配合物(I)：
等同优选的是包含与氯己定，更优选下式的葡糖酸盐或乙酸盐混合的式(II)的配合物的水性制剂：
和
申请人已经发现，当向本发明的水性溶液中加入至少一种其它抗病毒剂、抗微生物剂或抗真菌剂时，可能得到组分的协同且改善的效果，如以下实验部分所明确证明。在银配合物(I)或(II)存在的情况下，事实上，所得的制剂显示出相对于不含银配合物(I)或(II)的相同制剂增强的微生物活性。
同时，由此得到的水性溶液和/或制剂的高稳定性是特别有用的，因为现在可能制备并安全地储存具有改善的药物活性的抗微生物银离子衍生物。甚至，由于高稳定性的性质，配合物(I)和(II)甚至可用于制备例如医疗装置形式的抗病毒、抗菌或抗真菌药物。至于组分的量，可以0.003至0.0001w/v％，优选0.03至0.001w/v％的比例使用银配合物，可以0.1至1w/v％，优选0.2至0.6w/v％的比例使用氯己定，而可以0.2至2w/v％，优选0.5至1.5w/v％的比例使用二癸基铵阳离子。
术语“w/v％”表示物质的重量除以溶液的总体积。
例如，可通过将配合物(I)或(II)溶于选择的水性介质来制备本发明的制剂，其中之前已经溶解了其它试剂。替代地，可通过预混合配合物(I)或(II)与选择的试剂，之后在合适的水性介质中溶解由此得到的混合物来得到该制剂。在两种情况中，可如上所述选择水性介质。
在另一个方面，本发明涉及用作药物，特别是用作抗微生物剂、抗病毒剂或抗真菌剂，更优选用于局部给药的药物组合物、水溶液或水性制剂形式的通式(I)或(II)的配合物。
优选地，例如作为水性溶液、制剂或局部组合物的本发明的配合物(I)或(II)用作抗菌剂，更优选针对以下细菌：嗜肺军团菌(Legionellapneumophila)、绿脓假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、金黄色葡萄球菌(Staphilococcusaureus)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、大肠杆菌(Escherichiacoli)、肠炎沙门氏菌D1(SalmonellaenteridisD1)、单核细胞增生利斯特氏菌(Listeriamonocytogenes)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseriagonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseriameningitidis)、霍乱弧菌(Vibriocholerae)、MRSA、艰难梭菌(ClostridiumDiff)、鲍氏不动杆菌(AcinetobatcterBaumanii)、土分枝杆菌(Mycobacteriumterrae)、鸟分枝杆菌(Mycobacteriumavium)和枯草芽孢杆菌(Bacillussubtilis)。
在另一个实施方式中，例如水性溶液、制剂或局部组合物的本发明的配合物(I)或(II)用作抗真菌剂，优选针对白色念珠菌(Candidaalbicans)和黑曲霉(Aspergillusniger)真菌。
在另一个实施方式中，例如水性溶液、制剂或局部组合物的本发明的配合物(I)或(II)用作抗病毒剂，优选针对以下病毒：A-H1N1、腺病毒、脊髓灰质炎病毒、巨细胞病毒、肠道病毒、疱疹病毒、甲肝病毒、乙肝病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)、水痘-带状疱疹病毒、禽病毒群和SARS冠状病毒。
配合物(I)或(II)往往用于局部使用，例如，吸附在合适的医用支持物上，例如，绷带、贴片等。同时，按照本发明的一个实施方式，以与生理上可接受的运载体或赋形剂混合的局部组合物的形式配制本发明的配合物(I)或(II)，因此也可用作医疗装置。
因此，在另一个方面，本发明涉及包含与至少一种生理上可接受的运载体或赋形剂混合，和/或也与至少一种抗微生物剂、抗病毒剂或抗真菌剂(甚至更优选选自：二葡糖酸氯己定或乙酸氯己定、二癸基二甲基铵阳离子，并且更优选二葡糖酸氯己定和二癸基二甲基氯化铵的混合物)混合的单价银配合物(I)或(II)的药物组合物。具体地，将优选局部使用的药物组合物。该组合物将优选是选自以下的液体或半液体产物的形式：溶液、悬浮液、洗液、油膏以及、优选的乳膏或凝胶。
可按照常规方法制备本发明的药物组合物，如Remington'sPharmaceuticalSciencesHandbook(《雷明顿药物科学》)，美国纽约州的马克出版公司(MackPub.Co.,N.Y.,USA)，第17版，1985中所述的那些方法。
便利地，可在本领域常用的那些中选择本发明组合物的生理上可接受的运载体和/或赋形剂。作为一般性示例，当该组合物是乳膏形式时，所述赋形剂可合适地选自例如：凡士林、液体石蜡、十八烷醇、聚乙二醇硬脂酸酯等。
类似地，如果组合物是凝胶形式，本发明的式(I)的衍生物可与例如甘油、氨基丙二醇等混合。
在另一个方面中，本发明涉及本发明的配合物(I)或(II)的非医疗用途，优选以上文详述的水性溶液或制剂的形式用作处理各种性质的物体，尤其是家用或医用物体的表面的消毒剂。作为一个示例，本发明的制剂可用于对地板、墙面、家具、设备、装置进行消毒，尤其是在如医院等的医疗环境中。
在另一个方面中，本发明也涉及用于制备水性溶液形式的配合物(I)或(II)的部分的试剂盒，该试剂盒分开包括至少：
-本发明的式(I)和/或(II)的配合物；和
-容器，如药瓶，其含有适量的水性介质，优选注射用水或盐水。
在另一个实施方式中，该试剂盒也包括至少一种其它优选如上所述选择的抗微生物剂、抗病毒剂或抗真菌剂，其是分开的或甚至与式(I)或(II)的选择的配合物混合。或者，所述至少一种其它试剂可溶于选择的水性介质中。在后者的这些情况中，该试剂盒因此可用于制备上述的水性制剂。
如上文所明确详述，由于存在Ag+离子，本发明提供了可特别用作抗微生物剂的式(I)和(II)的新配合物。应注意，甚至当单独或与前述的额外活性成分配制成水性溶液时，它们的特征在于改善的寿命和长的光稳定性。甚至，当配合物(I)或(II)与药物组合物混合或仅在含有至少一种抗微生物剂、抗病毒剂或抗真菌剂的水性溶液中时，它们可发挥多任务组合物的作用，能够协同地结合Ag+离子的活性和所选试剂所拥有的活性。
现在将通过实施例的方式描述本发明，而不限制其范围。
实验部分
实施例1：阴离子配合物Ag-L1 -的制备，其中L＝2-巯基-5-苯并咪唑磺酸钠盐(Ag+---[L-Na+])。
通过向含有化学计量的AgNO3的水性溶液中加入配体L来制备L＝2-巯基-5-苯并咪唑磺酸钠盐的阴离子配合物Ag-L1 -。
通过加入乙醇/二乙醚使立即形成的产物沉淀，并且固体在通风烘箱中在50℃下干燥12小时。
化学表征
实施例1的Ag+---[L-Na+]的元素分析
对NaAgS2O3H4C7N2(分子量＝359.11)的计算：C，23.41；N，7.80；H，1.12；S，17.86。
发现：C，23.39；N，7.82；H，1.09；S，17.82。
除了与配合物的化学式完全一致的实验分析数据以外，红外光谱(IR)数据确认了银离子配位到有机配体的硫原子上。事实上，未配位的游离配体显示出2576cm-1的IR带，其可确信被分配到相应的S-H伸缩模式。在银离子配位和银与配体的硫末端结合之后，这种键消失，留下未修饰的IR光谱的其它部分。S-H伸缩键的消失确认已经发生了银离子与硫的结合。按照Sandroff等，J.PhysChem.1992，86，3277，S-Ag伸缩带应预期在150-250cm-1的频率范围中，然而其超过了所用的IR光谱仪的仪器极限(4000-400cm-1)。
在环境光暴露12个月之后，稳定性测试没有显示出颜色或组成中的任何变化。在相当的条件下，银盐如硝酸盐、乙酸盐、高氯酸盐或六氟磷酸盐的溶液在几分钟后显示黑色的Ag°沉淀。
实施例2：杀菌活性
实施例2a：水性溶液形式的式(I)的配合物的杀菌活性。
在实施例1的配合物(即，配位到银离子的配体L是2-巯基-5-苯并咪唑磺酸钠盐)的水性溶液上测试杀菌活性。按照UNIEN1272:2009和UNIEN13697:2001标准，其参考化学消毒剂和杀菌剂，进行杀菌活性测试，使用以下测试生物体：代表革兰氏阳性菌的金黄色葡萄球菌(ATCC-6538)和代表革兰氏阴性菌的绿脓假单胞菌(ATCC-15442)。
按照UNIEN1272:2009(其是评价杀菌活性的定量悬液测试)，发现在水中6.6x10-4M量级浓度的本发明的银配合物(其中L＝2-巯基-5-苯并咪唑磺酸钠盐)在5分钟的接触之后能够导致1.2log的细菌计数减少，并且在30分钟的接触之后能够导致3log的细菌计数减少，这与相当浓度的硝酸银溶液所观察到的类似，然而由于Ag+还原成Ag°，观察到硝酸银溶液在暴露于环境光之后失去抗菌活性。
实施例2b：水性制剂形式的式(I)的配合物的活性。
按照UNIEN1276，2000年4月，标准悬浮液测试来对含有实施例1的配合物[Ag-L-]Na(其中L-Na＝2-巯基-5-苯并咪唑磺酸钠盐)、二癸基二甲基氯化铵和二葡糖酸氯己定的水性制剂的杀菌活性和杀真菌活性进行评价。
在含有以下的水性制剂上进行悬液测试：
-0.0016％(4.5x10-5M)的银配合物，
-1.25％的二癸基二甲基氯化铵和
-0.25％的二葡糖酸氯己定，表示为产物溶液(A)。
在缺少银配合物并含有1.25％的二癸基二甲基氯化铵和0.25％的二葡糖酸氯己定的类似溶液(表示为产物溶液(B))上进行比较测试。测试溶液针对以下微生物物种的抗微生物活性，
绿脓假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)ATCC15442
金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)ATCC6538
大肠杆菌(Escherichiacoli)ATCC10536
粪肠球菌(Enterococcushirae)ATCC10541
白色念珠菌(Candidaalbicans)ATCC10231
它们购自诊断国际分布有限公司(DiagnosticInternationalDistributionSpA)。将测试微生物悬浮液调节到1.5x108-5.0x108cfu/ml的浓度范围。
产物的测试溶液、测试微生物悬浮液、干扰物质、含胰蛋白胨的水和蒸馏水之前在20℃的测试温度下稳定化。对于各细菌储液和各产物，含1ml的干扰物质和1ml的1.5x108-5.0x108cfu/ml的测试生物体悬浮液的试管混合。在2分钟后，混合8ml的含产物的溶液并在20℃下放置接触5分钟。然后将1ml的该溶液转移到含8ml的含胰蛋白胨的水和1ml的蒸馏水的试管中并振荡。最后，1ml的该混合物转移到Petri胶囊中，并在37℃±1℃下孵育48小时之后，测定cfu的数量/平板。
表I中报道了已经与两种产物溶液接触5分钟的不同微生物的活力下降值(R)。表I中所示的结果显示，在与含有银配合物、二癸基二甲基氯化铵和氯己定的抗微生物水性制剂接触5分钟之后，观察到超过5log的活力下降，而在缺少银配合物的情况中，活力限制为约4log。申请人应注意到在4.5x10-5M的浓度水平下并接触5分钟后，银配合物对细菌拉动(bacterialpull)几乎没有活性，因此，含银配合物、二癸基二甲基氯化铵和氯己定的制剂所观察到的优越活性表明组分之间的协同作用。
表I：比较结果。
这进一步得到按照UNIEN13697:2001进行的表面测试的支持，其在0.3％的牛血清白蛋白的存在下进行，其已知灭活季铵盐的抗微生物活性。这些测试的结果显示在与上述细菌集合的5分钟的接触之后，6.6x10-4M浓度下的银配合物能够导致约1log的细菌计数下降，而对含有1.25％的二癸基二甲基氯化铵和0.25％的二葡糖酸氯己定的溶液观察到约2log的下降。相反，对于含有所有物质的溶液观察到高得多的活性的约5log的细菌计数下降，其中，出于比较的目的，保持它们的原始浓度。
实施例3：含[Ag-L2H+]+Cl-([L2H+]+Cl-＝2-巯基-4-甲基嘧啶盐酸盐)和氯己定的水性溶液的杀菌活性和杀真菌活性。
与标题的水性制剂相关的测试也显示相对于仅含相同浓度水平的氯己定的水性制剂更优的抗微生物活性，这与之前所述的组分协同性相一致。

Claims (20)

1.一种通式(I)或(II)的银配合物：
Ag+---[L1 -M+](I)
Ag+---[L2H+]+Y-](II)
其中：
在式I中：
[L1 -M+]是以下通式的任选取代的部分：
其中：
X选自-NH-、-O-、-S-和-NR-，其中R是C1-C6直链或支链烷基C1-C6Alk，或羰基-C1-C6直链或支链烷基-C(O)-C1-C6Alk，优选酰基-C(O)-CH3，并且
M+是氢离子或碱金属离子，优选钠离子Na+，
并且其中，在式(II)中：
Y-表示抗衡阴离子，优选选自：乙酸根、硝酸根、乳酸根、三氟甲基、氯离子、溴离子和磺酸根；
[L2H+]+是配体部分的质子化形式，选自：任选取代的2-巯基-4-(C1-C6-Alk)-嘧啶，优选2-巯基-4-甲基嘧啶，和8-巯基-喹啉，
其中在式(I)和(II)中，Ag+离子分别配位到[L1 -M+]和[L2H+]的硫羟硫原子。
2.如权利要求1所述的式(I)的配合物，其特征在于，L1选自下组：任选取代的2-巯基-5-苯并咪唑磺酸、2-巯基-5-苯并咪唑磺酸钠盐和2-巯基-5-苯并噁唑磺酸。
3.如权利要求1所述的式(II)的配合物，其特征在于，[L2H+]+选自2-巯基-4-(C1-C6Alk)嘧啶盐酸盐和8-巯基-喹啉盐酸盐，优选2-巯基-4-甲基嘧啶盐酸盐。
4.水性溶液形式的如前述权利要求中任一项所述的式(I)或(II)的配合物。
5.如权利要求4所述的水性溶液形式的式(I)或(II)的配合物，其通过将权利要求1-3所述的配合物(I)或(II)溶解在选自下组的水性介质中获得：无菌水、生理盐水、超纯水、去离子水、蒸馏水和注射用水(WFI)。
6.如权利要求4或5所述的水性溶液形式的式(I)或(II)的配合物，其包含0.003至0.0001，优选0.03至0.001的式(I)或(II)的配合物。
7.包含如权利要求4-6所述的水性溶液形式的式(I)或(II)的配合物，和至少一种其它抗菌剂、抗病毒剂或抗真菌剂的水性制剂。
8.如权利要求7所述的水性制剂，其特征在于，所述一种其它试剂选自：二葡糖酸氯己定或乙酸氯己定，二癸基二甲基铵阳离子，优选二癸基二甲基氯化铵，和/或其混合物。
9.如权利要求7或8中任一项所述的水性制剂，所述制剂包含与二葡糖酸氯己定或乙酸氯己定和二癸基二甲基氯化铵混合的式(I)的配合物。
10.如权利要求7或8中任一项所述的水性制剂，所述制剂包含与二葡糖酸氯己定或乙酸氯己定混合的式(II)的配合物。
11.如权利要求9所述的水性制剂，所述制剂包含0.003至0.0001，优选0.03至0.001w/v％的配合物(I)或(II)，0.1至1w/v％，优选0.2至0.6％比例的氯己定，和0.2至2w/v％，优选0.5至1.5w/v％的二癸基铵阳离子。
12.包含与至少一种生理上可接受的运载体和/或赋形剂混合，和任选地还与至少一种其它抗微生物剂、抗病毒剂、抗真菌剂混合的如权利要求1-6中任一项所述的式(I)或(II)的配合物的药物组合物。
13.用于局部给药的如权利要求12所述的药物组合物。
14.乳膏、凝胶或泡沫形式的如权利要求13所述的药物组合物。
15.如权利要求1-6中任一项所述的配合物(I)或(II)用作表面、家用或医用物体的消毒剂的用途。
16.用作药物的如权利要求1-6中任一项所述的式(I)或(II)的配合物。
17.用作抗微生物剂、抗病毒剂或抗真菌剂的如权利要求15或16所述的式(I)或(II)的配合物。
18.用作抗菌剂的如权利要求16-17所述的式(I)或(II)的配合物，所述抗菌剂针对选自下组的细菌：嗜肺军团菌(Legionellapneumophila)、绿脓假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、金黄色葡萄球菌(Staphilococcusaureus)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、大肠杆菌(Escherichiacoli)、肠炎沙门氏菌D1(SalmonellaenteridisD1)、单核细胞增生利斯特氏菌(Listeriamonocytogenes)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseriagonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseriameningitidis)、霍乱弧菌(Vibriocholerae)、MRSA、艰难梭菌(ClostridiumDiff)、鲍氏不动杆菌(AcinetobatcterBaumanii)、土分枝杆菌(Mycobacteriumterrae)、鸟分枝杆菌(Mycobacteriumavium)和枯草芽孢杆菌(Bacillussubtilis)。
19.用作抗真菌剂的如权利要求16-17所述的式(I)或(II)的配合物，所述抗真菌剂针对白色念珠菌(Candidaalbicans)和黑曲霉(Aspergillusniger)真菌。
20.用作抗病毒剂的如权利要求16-17所述的式(I)或(II)的配合物，所述抗病毒剂针对选自下组的病毒：A-H1N1、腺病毒、脊髓灰质炎病毒、巨细胞病毒、肠道病毒、疱疹病毒、甲肝病毒、乙肝病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)、水痘-带状疱疹病毒、禽病毒群和SARS冠状病毒。
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