CN105254702A - 用于增加流动通过工艺的容量的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于增加流动通过工艺的容量的方法。在不同实施例中，本发明提供了用于在样品中，从非靶蛋白分离靶蛋白的工艺，包括增加样品中靶蛋白和非靶蛋白的浓度，以及随后递送浓缩样品至色谱装置。在其他实施例中，本发明涉及用于通过递送包含靶蛋白的浓缩样品至色谱装置，增加用于靶蛋白的色谱装置的容量的工艺。

Description

用于增加流动通过工艺的容量的方法
相关申请
这一申请要求于2014年6月16日提交的美国临时申请号62/012,788的权益。将以上申请的全部传授内容通过引用结合在此。
技术领域
本发明涉及用于增加流动通过工艺的容量的方法。
背景技术
用于单克隆抗体(MAb)的纯化或病毒过滤的工业规模应用典型地利用了结合-和-洗脱工艺、和流动通过工艺，例如阴离子交换(AEX)的和疏水相互作用(HIC)的色谱工艺，以去除来自液体样品或进料的宿主细胞蛋白(HCP)和其他杂质。典型地，选择用于这些流动通过工艺的运行条件，这样使得靶蛋白(例如MAb)并不保留在色谱表面，并且其结果是流动通过色谱装置。典型地，选择用于结合-和-洗脱工艺的运行条件，这样使得靶蛋白(例如MAb)保留或结合在色谱表面，并且然后通过洗脱步骤进行回收，其中结合的靶蛋白从色谱表面转移并且被回收。
对于传统AEX色谱树脂，通常必须在使色谱装置上样之前稀释进料，以便将溶液传导性降低至促进杂质的结合的水平。此类进料稀释所需的不方便和时间承诺已经对开发并不需要用于杂质的有效吸附的进料稀释的耐盐功能性提供了推动力。虽然用于传统AEX膜的容量典型地是在约100-200gMAb/mL树脂的范围内，但是用于耐盐膜吸附器的相应容量更大并且范围例如是从约4-7kgMAb/L树脂。然而，对于在工业规模上经济的色谱工艺而言，色谱树脂的容量应优选是约10-15kgMAb/L膜或更大。
因此，当前存在对开发如下方法的需求，该方法用于增加现存色谱树脂和装置的容量至使得流动通过工艺、结合-和-洗脱工艺、以及模拟的流动通过工艺在工业规模上更经济的水平。
发明内容
在一个实施例中，本发明提供了用于从液体样品中的非靶蛋白分离靶蛋白的工艺，包括获得包含靶蛋白和非靶蛋白的液体样品；增加样品中靶蛋白和非靶蛋白的浓度，以产生用于递送至色谱装置的浓缩进料；递送浓缩进料至色谱装置；在色谱装置中，从非靶蛋白分离靶蛋白；以及从色谱装置回收靶蛋白。在一个具体实施例中，靶蛋白是单克隆抗体(MAb)。
在另一个实施例中，本发明涉及用于增加用于靶蛋白的色谱装置的容量的工艺，包括获得包含靶蛋白和非靶蛋白的液体样品；增加样品中靶蛋白和非靶蛋白的浓度，以产生用于递送至色谱装置的浓缩进料；以及递送浓缩进料至色谱装置，其中用于靶蛋白的色谱装置的容量被增加。在一个具体实施例中，靶蛋白是单克隆抗体(MAb)。
附图说明
如在附图中所说明，从本发明的示例性实施例的以下更具体描述内容，以上内容将变得明显，其中贯穿不同的图，相似参考字符是指相同部分。附图不必按比例绘出，而是重点示出本发明的实施例。
图1是示出作为上样体积的函数，对于两个进料流，宿主细胞蛋白(HCP)的穿透的图。与等分部分1相比，等分部分2大约1.5x更浓。
图2是示出作为MAb上样的函数，HCP去除的穿透曲线的图。
图3是描绘按g/L计的进料浓度对比按美元/介质的克数计的分离介质的成本的图。
图4是描绘按g/L计的进料浓度对比按美元/消耗品的克数计的病毒过滤器的成本的图。
具体实施方式
本发明的示例性实施例的描述如下。
在一个实施例中，本发明提供了用于从液体样品中的非靶蛋白分离靶蛋白的工艺。在另一个实施例中，本发明涉及用于增加用于靶蛋白的色谱装置的容量的工艺。这些工艺在此被统称为本发明的工艺。
不希望受任何具体理论约束，认为在递送至色谱装置之前，增加进料样品中的靶蛋白和非靶蛋白这二者的浓度将增加用于靶蛋白的装置的容量。如在此使用，“增加色谱装置的容量”是指增加装置中的每体积的介质的上样质量。优选地，在此描述的工艺可以增加色谱装置的容量至以下范围：至少约10至约15kg靶蛋白/L色谱介质，或更大。
本发明的工艺一般可以包括以下步骤：获得包含靶蛋白和非靶蛋白的液体样品；增加样品中靶蛋白和非靶蛋白的浓度，以产生用于递送至色谱装置的浓缩进料；以及递送浓缩进料至色谱装置。在一些实施例中，本发明的工艺还可以包括以下步骤：在色谱装置中，从非靶蛋白分离靶蛋白，并且从色谱装置回收靶蛋白。
液体样品，在此也称为“液体进料”或“进料样品”，可以是包含感兴趣的靶蛋白(例如MAb)和一种或多种杂质(例如非靶蛋白)的任何液体。典型地，液体样品获得自靶蛋白的来源(例如表达MAb的杂交瘤或其他宿主细胞)。在一个具体实施例中，液体样品中的靶蛋白是单克隆抗体(MAb)并且非靶蛋白是宿主细胞蛋白(HCP)(例如来自宿主杂交瘤细胞的蛋白)。非靶蛋白一般是具有变化的大小、疏水性和电荷密度的蛋白的异质混合物。
本发明的工艺包括增加样品中靶蛋白和非靶蛋白的浓度的步骤，以产生用于递送至色谱装置的浓缩进料。样品的浓度一般将增加样品中靶蛋白和非靶蛋白这二者的浓度。与在上样至色谱装置上之前未经受浓缩步骤的液体进料相比，在上样至色谱装置上之前，总蛋白浓度可以增加例如约1.5x、2x、2.5x、5x或10x。在某些实施例中，浓度可以增加多于10x，其条件是靶蛋白和非靶蛋白保持可溶。
用于增加样品中蛋白的浓度的多种方法和技术是这一发明所属领域的普通技术人员熟知的。此类方法包括但不局限于：切向流过滤(TFF)工艺(例如TFF超滤)、使用离心过滤器的超滤工艺、使用搅拌槽的超滤工艺、冷冻干燥、蒸发、沉淀、结晶、水性两相分离和透析。在一个具体实施例中，使用切向流过滤(TFF)工艺来增加样品中靶蛋白和非靶蛋白的浓度。TFF工艺可以是回流TFF工艺，单程TFF(SPTFF)工艺(其中不经通过TFF系统的回流，在分开的容器中从该系统回收滞留物和渗透物)，或以单程TFF模式运行的TFF工艺(其中不经通过TFF系统的回流，在分开的容器中回收来自该系统的渗透物和一部分滞留物，并且剩余的滞留物通过该TFF系统回流至少一次)。正在回流的滞留物可以返回至在该TFF体统中的或在该TFF系统之前的任何上游位置。在一个实施例中，滞留物被回流至进料罐。在另一个实施例中，滞留物被回流至在TFF系统上的进料口之前的进料泵附近的进料管路。“单程TFF模式”是指TFF系统的运行条件，在该运行条件下，全部或一部分滞留物不通过该系统回流。优选地，TFF工艺是SPTFF工艺。
TFF工艺是熟知的。TFF是在大小、分子量或其他差异的基础上，使用膜来分离液体溶液或悬浮液中的组分的分离工艺。在传统TFF工艺中，切向地沿着膜表面泵送流体，并且太大而不能穿过膜的颗粒或分子被拒绝并且返回至处理罐，以便另外穿过膜(例如回流)，直至工作流体被充分浓缩或纯化。TFF的横流性质使膜污染最小化，因此允许每个批次的高体积处理。单程TFF(SPTFF)允许在不存在回流的情况下进行产物(例如蛋白)的直接流动通过浓缩，这降低了总系统大小并且允许在高转化水平连续运行。
TFF工艺可以进一步包括进行透滤(例如为了去除或降低液体进料中盐或溶剂的浓度，或为了完成缓冲液交换)。在一个优选实施例中，通过浓缩液体进料(例如通过TFF)来降低透滤体积，并且然后通过添加透滤溶液(例如透滤缓冲液)来恢复这一进料至其起始体积，来进行透滤，该工艺在本领域也称为不连续的、或分批透滤。在另一个实施例中，通过添加透滤溶液至滞留物来增加透滤体积，随后通过浓缩样品来使它恢复至其原体积来进行透滤。仍在另一个实施例中，按从TFF系统去除渗透物的相同速率添加透滤溶液至未过滤的进料，来进行透滤，该工艺在本领域也称为连续的、或定容的透滤。适合的透滤溶液是熟知的，并且包括例如水和不同水性缓冲溶液。
适合的TFF系统能够用于本发明所属领域中熟知的TFF工艺并且包括但不局限于美国专利号5,147,542(通过引用将其内容以其整体结合在此)中描述的那些，以及来自EMDMilliporeCorporation(EMD密理博公司)(Billerica(比勒利卡)，马萨诸塞州)的可商购TFF系统，包括例如LabscaleTMTFF系统、M1TFF系统、μScaleTFF系统、TFF组件、TFF系统、以及ProstakTMTFF系统。
在某些实施例中，在增加样品中的靶蛋白和非靶蛋白的浓度之前，稀释样品，以产生稀释进料(例如用以降低样品的导电性)。当使用包含缺乏耐盐膜吸附器的标准AEX介质的色谱装置时，这样一个进料稀释步骤是特别令人希望的。在将浓缩样品上样至色谱装置上之前，可以与样品的随后浓度一致，进行稀释(例如通过SPTFF)。典型地，对于多数离子交换应用而言，样品将稀释2-3x。
本发明的工艺包括递送浓缩进料至色谱装置的步骤。用于在本发明的工艺中使用的适合的色谱装置是本领域熟知的。示例性色谱装置包括但不局限于膜吸附器，例如ChromaSorbTM装置、FlexReady溶液、Robo柱和MiniChrom柱、和所有这些都从EMDMilliporeCorporation(EMD密理博公司)(Billerica(比勒利卡)，马萨诸塞州)可商购。
典型地，将基于色谱介质选择色谱装置(例如色谱柱、色谱盒)。本领域普通技术人员可以容易地确定适合具体靶蛋白的分离/纯化的色谱介质。典型的分离介质(例如色谱树脂、色谱珠粒、色谱膜、色谱纤维)包括但不局限于阴离子交换(AEX)色谱介质、疏水相互作用色谱(HIC)介质、尺寸排阻色谱介质、阳离子交换色谱(CEX)介质、亲和性色谱介质(蛋白A亲和性介质、蛋白G亲和性介质、固定化金属离子亲和性介质)和混合模式介质。
在一个具体实施例中，色谱装置包括阴离子交换(AEX)色谱介质。用于在此描述的工艺中使用的适合的AEX色谱装置包括例如从EMDMilliporeCorporation(EMD密理博公司)(Billerica(比勒利卡)，马萨诸塞州)可得的ChromaSorbTM装置。用于色谱装置的示例性AEC介质是Q树脂(EMDMilliporeCorporation(EMD密理博公司)(Billerica(比勒利卡)，马萨诸塞州)。
在另一个实施例中，色谱装置包括疏水相互作用色谱(HIC)介质。示例性HIC介质包括例如EMD丙基和苯基树脂(EMDMilliporeCorporation(EMD密理博公司))。
仍在另一个实施例中，在本发明的工艺中使用的色谱装置包括尺寸排阻色谱介质。用于色谱装置的示例性尺寸排阻介质是EMDBioSEC介质(EMDMilliporeCorporation(EMD密理博公司)(Billerica(比勒利卡)，马萨诸塞州)。
对用来降低用于使用传统离子交换树脂进行的离子交换色谱的导电性的样品稀释的需求已经导致具有在更广导电性范围提供稳健的杂质去除的耐盐功能性的色谱介质的开发。此类耐盐功能性的使用允许杂质的有效吸附而不需要样品的稀释。相应地，在另一个实施例中，用于本发明的工艺的色谱装置可以包括耐盐膜吸附器(例如ChromaSorbTM膜吸附器，从EMDMilliporeCorporation(EMD密理博公司)可得)。
优选地，用于本发明的工艺的色谱装置是一次性的(例如一次性色谱装置)。示例性一次性色谱装置包括例如ChromaSorbTM装置，从EMDMilliporeCorporation(EMD密理博公司)可得。
实例1：在色谱分离之前，浓缩包含靶MAb和宿主细胞蛋白的液体进料样品增加了处理容量。
将靶单克隆抗体(MAb04)的阳离子交换(CEX)(S树脂，EMDMilliporeCorporation(EMD密理博公司)(Billerica(比勒利卡)，马萨诸塞州)洗脱池分为两个等分部分。等分部分1具有3.6g/L的MAb04浓度。使用30K离心过滤器装置(30kDA再生纤维素膜)浓缩等分部分2，以产生大约5.8g/L的MAb04浓度。在这两个进料流中的宿主细胞蛋白(HCP)浓度为：在等分部分1中为大约600ng/ml，以及在等分部分2中为大约820ng/ml。在装置中的滤液中的HCP水平低于检测水平。HCP水平的增加并不与MAb浓度的增加相同。这最可能是HCPELISA测定的可变性和敏感性的一个反映。此外，超滤的使用还能够导致HCP种类的去除(例如基于大小)。这会对容量具有一个有益效果。
然后使用基于一次性膜的阴离子交换(AEX)色谱装置(0.08mlChromaSorbTM装置，EMDMilliporeCorporation(EMD密理博公司))，处理每一份等分部分。
在两个浓度处的穿透曲线非常类似，如线性等温线所预期(图1)。图2说明了作为MAb上样的函数，累积的HCP(ppm)。典型地产生这一类型的图，以鉴定AEX装置上的上样。用于AEX工艺的典型的HCP靶是10-20ppm。对于10ppm靶，用等分部分1上样将局限于2kg/L。然而，用等分部分2的更浓进料，上样容量增加至4kg/L。
实例2：在蛋白A亲和性色谱之前浓缩液体进料降低了色谱介质成本
对于UltraPlus(PUP)介质(EMDMillipore(EMD密理博公司))，一种基于蛋白A的亲和性色谱介质，计算了通过SPTFF浓缩液体进料样品对用于结合-和-洗脱工艺的色谱介质的成本的影响。结果示出，通过使用SPTFF增加液体进料中的蛋白浓度至约5g/L，每克的PUP介质的成本显著降低(图3)。
实例3：在病毒过滤之前浓缩液体进料降低了病毒过滤器成本
确定了通过SPTFF浓缩液体进料样品对用于病毒过滤工艺的未污染的/限流过滤器的成本的影响。选择Pro(VPro)病毒过滤装置(EMDMillipore(EMD密理博公司))作为病毒过滤器。在VPro过滤之前浓缩液体进料降低了每克的消耗品的过滤器(VPro)成本和每克的消耗品的总成本(SPTFF+VPro)这二者(图4)。对非限流过滤器，预期类似结果。
所有专利、公开的申请、以及在此引用的参考文献的相关传授内容通过引用以其整体结合在此。
尽管本发明已经通过参考其实例性实施例具体地进行了展示和描述，本领域普通技术人员应理解地是在此所做出的不同形式和细节上的改变并未偏离所附权利要求书所涵盖的本发明的范围。

Claims (20)

1.一种用于从非靶蛋白分离靶蛋白的工艺，包括：
a)获得包含靶蛋白和非靶蛋白的一种液体样品；
b)增加该样品中这些靶蛋白和非靶蛋白的浓度，以产生用于递送至一个色谱装置的一种浓缩进料；
c)递送这一浓缩进料至该色谱装置；
d)在该色谱装置中，从这些非靶蛋白分离这些靶蛋白；并且
e)从该色谱装置回收这些靶蛋白。
2.如权利要求1所述的工艺，其中使用一种切向流过滤(TFF)工艺来增加该样品中这些靶蛋白和非靶蛋白的浓度。
3.如权利要求2所述的工艺，其中该TFF工艺是一种单程TFF(SPTFF)工艺或一种回流TFF工艺。
4.如权利要求1或2所述的工艺，其中在增加步骤b)中的样品中的这些靶蛋白和非靶蛋白的浓度之前，稀释该样品，以产生一种稀释进料。
5.如权利要求1或2所述的工艺，其中这些靶蛋白是单克隆抗体。
6.如权利要求1或2所述的工艺，其中这些非靶蛋白是来自表达该靶蛋白的杂交瘤细胞的宿主细胞蛋白。
7.如权利要求1或2所述的工艺，其中该色谱装置包括1)一种阴离子交换色谱介质或一种疏水相互作用色谱介质；2)一种尺寸排阻色谱介质；3)一个耐盐膜吸附器；或4)一种亲和性色谱介质。
8.如权利要求1或2所述的工艺，其中该色谱装置是一次性的。
9.一种用于增加用于靶蛋白的色谱装置的容量的工艺，包括：
a)获得包含靶蛋白和非靶蛋白的一种液体样品；
b)增加该样品中这些靶蛋白和非靶蛋白的浓度，以产生用于递送至一个色谱装置的一种浓缩进料；以及
c)递送这一浓缩进料至该色谱装置，
其中用于该靶蛋白的色谱装置的容量被增加。
10.如权利要求9所述的工艺，其中使用一种切向流过滤(TFF)工艺来增加该样品中这些靶蛋白和非靶蛋白的浓度。
11.如权利要求10所述的工艺，其中该TFF工艺是一种单程TFF(SPTFF)工艺或一种回流TFF工艺。
12.如权利要求9或10所述的工艺，其中在增加步骤b)中的样品中的这些靶蛋白和非靶蛋白的浓度之前，稀释该样品，以产生一种稀释进料。
13.如权利要求9或10所述的工艺，其中这些靶蛋白是单克隆抗体。
14.如权利要求9或10所述的工艺，其中这些非靶蛋白是来自表达该靶蛋白的杂交瘤细胞的宿主细胞蛋白。
15.如权利要求9或10所述的工艺，其中该色谱装置包括1)一种阴离子交换色谱介质；2)一种疏水相互作用色谱介质；3)一种尺寸排阻色谱介质；4)一个耐盐膜吸附器。
16.如权利要求7所述的工艺，其中该亲和性色谱介质是一种蛋白A介质、一种蛋白G介质或一种固定化金属离子介质。
17.一种用于从液体样品过滤病毒的工艺，包括：
a)获得包含病毒的一种液体样品；
b)增加该样品的蛋白浓度，以产生用于递送至一个病毒过滤装置的一种浓缩进料；
c)递送这一浓缩进料至该病毒过滤装置；并且
d)在该病毒过滤装置中，从这一进料去除病毒。
18.如权利要求17所述的工艺，其中使用一种切向流过滤(TFF)工艺来增加该样品中的蛋白浓度。
19.如权利要求18所述的工艺，其中该TFF工艺是一种单程TFF(SPTFF)工艺或一种回流TFF工艺。
20.如权利要求17或18所述的工艺，其中该病毒过滤装置包括一个限流过滤器。
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