CN105218538B - 取代的香豆素‑吡啶衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机化学领域，具体涉及取代的香豆素‑吡啶衍生物及其制备方法和用途。本发明提供了一种取代的香豆素‑吡啶衍生物，其结构式如式Ⅰ所示。此外，本发明还提供了该化合物的制备方法以及其实现活细胞中对内源性SO2的检测的应用。本发明提供的取代的香豆素‑吡啶衍生物同时具备了水溶性好、对SO2选择性高、检测限低、毒性小、量子产率高、斯托克斯位移大、整体反应条件温和、成本低、可实现活细胞中内源性SO2的检测等优势，弥补了现有的检测SO2的小分子荧光探针中需要有机溶剂作为助溶剂、量子产率低等不足，为检测活细胞内源性SO2提供了新的选择。

Description

取代的香豆素-吡啶衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及取代的香豆素-吡啶衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
SO2是化石燃料和煤燃烧产生的一种环境污染物，在环境以及生理学过程中有着很重要的作用。它可以用于食物中来防止食物变质，抑制细菌生长增殖，同时也与一些癌症疾病如肺癌，心血干疾病，以及神经障碍如中风、偏头痛、脑癌等疾病息息相关。吸入过量的SO2将会改变钾离子以及钠离子通道的性质，从而破坏细胞的氧化还原平衡。因此对活细胞内SO2的检测成为生物化学领域的一大热点。
目前相比与现有技术如电化学分析、紫外光谱法、毛细管电泳法以及色谱分析法，荧光传感及成像技术由于自身操作简单、具有高选择性、高灵敏性而成为更为常用的分析手段[参见：(a)D.Huang,B.Xu,J.Tang,J.Luo,L.Chen,L.Yang,Z.Yang and S.Bi,Anal.Methods,2010,2,154–158.(b)M.S.Abdel-Latif,Anal.Lett.,1994,27,2601–2614.(c)Z.Daunoravicius and A.Padarauskas,Electrophoresis,2002,23,2439–2444；(d)G.Jankovskiene,Z.Daunoravicius and A.Padarauskas,J.Chromatogr.,A,2001,934,67–73.]。现有报道一些基于香豆素骨架的识别SO2的小分子荧光探针，然而它们之中存在斯托克斯位移小、荧光量子产率低、需要有机溶剂作为助溶剂使其应用受到限制[参见：(a)Y.-Q.Sun,J.Liu,J.Y.Zhang,T.Yang and W.Guo,Chem.Commun.,2013,49,2637–2639.(b)M.-Y.Wu,T.He,K.Li,M.-B.Wu,Zh.Huang and X.-Q.Yu,Analyst.,2013,138,3018.(c)Ch.Ch.Wang,Sh.Feng,L.Y.Wu,Sh.Y.Yan,Ch.Zhong,P.Guo,R.Huang,X.Ch.Weng,X.Zhou,Sensors and Actuators B.,2014,190,792–799.]，此外，仅有少数被报道的探针能够检测内源性的SO2[参见：(a)M.–Y.Wu,K.Li,Ch.–Y.Li,J.–T.Hou and X.–Q.Yu,Chem.Commun.,2014,50,183.(b)W.Xu,Ch.L.Teoh,J.Peng,D.Su,L.Yuan,Y.–T.Chang,Biomaterials.,2015,03,038.(c)Y.Liu,K.Li,M.-Y.Wu,Y.-H.Liu,Y.-M.Xie and X.-Q.Yu,Chem.Commun.,2015,51,10236-10239.]。因此设计合成既能检测内源性SO2，又具有大斯托克斯位移、高量子产率、完全水溶等性质的探针是很有必要的。
发明内容
本发明要解决的技术问题是现有技术上识别SO2小分子荧光探针的不足。
本发明解决上述技术问题的方案是提供一种取代的香豆素-吡啶衍生物，其结构式如式Ⅰ所示：
其中，R1～R4独立地为-H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-NH2或-OH；R5～R7独立地为C1～C8烷基或C1～C8羰基。
作为本发明优选的方案，R1～R4独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、 -NH2或-OH；R5～R7独立地为C1～C4烷基或C1～C4羰基；
优选的，R1～R4独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、或R5～R7独立地为C1～C4烷基或C1～C4羰基；
进一步优选的，R1～R4独立地为-H、C1～C4烷基、或R5～R7独立地为C1～C4烷基或C1～C4羰基；
更进一步优选的，R1为-H；R3为R2、R4独立地为-H或C1～C4烷基；R5、R6独立地为C1～C4烷基；R5、R6分别与R2、R4形成5～8元环；
最优的，R3为二乙基氨基；R2、R4独立地为-H；二乙基氨基分别与R2、R4形成6元环。
上述取代的香豆素-吡啶衍生物，其结构式为：
本发明还提供了上述取代的香豆素-吡啶衍生物的制备方法，其反应式如下：
其中，R1～R4独立地为-H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-NH2或-OH；R5～R7独立地为C1～C8烷基或C1～C8羰基。
上述取代的香豆素-吡啶衍生物的制备方法，包括以下步骤：
a、将3-氰基-4-甲基吡啶和碘甲烷溶解于甲苯中，在室温下搅拌3～6小时后再回流反应20～40分钟，制备得到中间体1；
b、将取代的香豆素醛和中间体1溶于乙酸酐，回流反应3～6小时，制备得到取代的香豆素-吡啶衍生物。
其中，上述取代的香豆素-吡啶衍生物的制备方法中，步骤a所述的碘甲烷的用量为3-氰基-4-甲基吡啶的1.1～1.5倍当量。
其中，上述取代的香豆素-吡啶衍生物的制备方法中，步骤b所述的中间体1的用量为取代香豆素醛的2～2.5倍当量。
本发明还提供了上述取代的香豆素-吡啶衍生物在活细胞中对SO2进行检测的用途。
本发明利用取代香豆素醛的醛基和3-氰基-4-甲基吡啶缩合构建共轭链扩大荧光团，设计合成了一种能够检测活细胞中内源性SO2的小分子荧光探针。本发明通过在含有强供电子基团的取代香豆素醛中引入强吸电子基团3-氰基-4-甲基吡啶部分，使得整个化合物的发射波长可以红移到500nm以上，同时由于吡啶盐的加入使得该化合物的水溶性得到极大提高，可以在纯水条件下实现对SO2的检测。本发明提供的取代的香豆素-吡啶衍生物具有优良的选择性、灵敏性以及高量子产率、大斯托克斯位移，避免了背景荧光的干扰。此外，本发明提供的取代的香豆素-吡啶衍生物具有毒副性小、原料简单易得、整条合成路线可操作性强、反应条件也比较温和、总体成本较低等优势。
附图说明
图1化合物2在水中的紫外吸收和荧光发射图。其中，a、b图分别为化合物2(5μM)加入SO3 2-/HSO3 -(10μM)反应前后的紫外和荧光变化图。a图中表明，化合物2本身吸收在582nm，加入SO3 2-/HSO3 -后最大吸收从582nm蓝移至420nm。b图中表明，化合物2最大发射波长为496nm，荧光强度很弱，加入SO3 2-/HSO3 -后，最大发射波长处的荧光强度由原来的3.3069×105增至3.98336×106，增强了约12倍。
图2 5μM化合物2在HeLa细胞中孵化后的共聚焦荧光成像图。其中，a-c图为加入化合物2孵化60分钟后的荧光成像图；d-f图为加入50μM SO3 2-孵化30分钟后，再加入化合物2孵化60分钟后的荧光成像图；g-i图为加入50μM SO3 2-孵化30分钟后，再加入化合物2孵化90分钟后的荧光成像图(405nm激发，470～520nm收集)。
图3 5μM化合物2在HeLa细胞中与内源性SO2反应后的共聚焦荧光成像图。其中，a-c图为加入化合物2孵化60分钟后的荧光成像图；d-f图为先加入250μM SO2释放剂(2,4-二硝基苯磺酰苄胺,参见：M.–Y.Wu,K.Li,Ch.–Y.Li,J.–T.Hou and X.–Q.Yu,Chem.Commun.,2014,50,183.)孵化30分钟后，再加入化合物2孵化60分钟后的荧光成像图；g-i图为加入5mM生物硫醇掩蔽剂NEM(N-乙基顺丁烯二酰亚胺)孵化30分钟后，再加入250μM SO2释放剂孵化30分钟，最后与5μM化合物2孵化60分钟后的荧光成像图(405nm激发，470～520nm收集)。
图4化合物2的MTT细胞毒性实验。
具体实施方式
取代的香豆素-吡啶衍生物的制备方法包括以下步骤：
a、将3-氰基-4-甲基吡啶和碘甲烷溶解于甲苯中，在室温下搅拌3～6小时后再回流反应20～40分钟，制备得到中间体1；所述碘甲烷的用量为3-氰基-4-甲基吡啶的1.1～1.5倍当量；
b、将取代的香豆素醛和中间体1溶于乙酸酐，回流反应3～6小时，制备得到取代的香豆素-吡啶衍生物。所述中间体1的用量为取代香豆素醛的2～2.5倍当量。
本发明实施例中，HeLa细胞株购于ATCC(美国标准培养物收藏所)，10％胎牛血清购于Hyclone公司，DMEM(H)培养基购于美国Gibco公司。细胞核染料NucBlue和线粒体染料Mito-Tracker Green均购自于Life Technologies公司。
实施例1 3-氰基-4-甲基-1-甲基吡啶(中间体1)的合成
将3-氰基-4-甲基吡啶(5.9g，50mmol)和碘甲烷(10.8g，55mmol)溶解于甲苯，反应在室温下搅拌4小时后再回流30分钟。冷却反应液后，抽滤，得到的固体用乙醚洗涤，干燥后得到浅黄色固体9.65g(37.1mmol)，产率为74.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ9.63(s,1H)，9.09(d,J＝6.4Hz,1H)，8.25(d,J＝6.4Hz,1H)，4.31(s,3H)，2.78(s,3H)。
实施例2 3-(碘化1-甲基-3-氰基-吡啶乙烯基)-7-环己二胺基香豆素(化合物2)的合成
将化合物环己二胺基香豆素醛(53mg，0.2mmol)和中间体1(104mg，0.4mmol)溶于5mL乙酸酐，在120℃下回流搅拌4小时，反应完全后冷却至室温进行抽滤，用冰乙醇洗涤后干燥得到深绿色固体72.1mg(0.14mmol)，产率为70.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ9.45(s,1H)，8.87(d,J＝6.8Hz,1H)，8.50(d,J＝7.0Hz,1H)，8.15(t,J＝7.6Hz,2H)，7.85(d,J＝15.4Hz,1H)，7.22(s,1H)，4.18(s,3H)，3.40(s,4H)，2.75(d,J＝12.4,6.2Hz,4H)，1.92(s,4H)。
13C NMR(101MHz,DMSO)：δ159.86(s)，154.79(s)，152.13(s)，150.63(s)，149.27(s)，148.55(s)，146.24(s)，143.48(s)，127.65(s)，120.93(s),，120.47(s)，117.56(s)，114.09(s)，111.89(s)，109.13(s)，107.89(s)，105.54(s)，50.33(s)，49.77(s)，47.33(s)，27.16(s)，20.96(s)，19.97(s)。
HRMS(ESI)m/z：384.1703[M]+。
实施例3 化合物2与SO3 2-反应前后的荧光量子产率
量子产率的计算以荧光素作为参照物[参见：M.C.Davis,A.P.Chafin,R.A.Hollins,L.C.Baldwin,E.D.Erickson,P.Zarras,E.Drury,Synth.Commun.34,3419-3429.]。
计算方程式为：Φ待测物＝Φ参照物×(I待测物/I参照物)×(A待测物/A参照物)。
其中，Φ为量子产率，Φ标准为荧光素在0.1M氢氧化钠中的量子产率0.85，I待测物和I参照物分别为待测物与参照物的积分荧光强度。
10M化合物2的荧光量子产率为1.55％，在加入100M的SO3 2-反应后，荧光量子产率为18.74％。
实施例4 化合物2在HeLa细胞(子宫颈癌细胞)中的共聚焦荧光成像
首先，在含10％胎牛血清的DMEM(H)培养基中，通5％CO2，将HeLa细胞于37℃下培育24小时。然后将培养基去除后，图2中的a-c为加入含有5μM化合物2的DMF母液，培养60分钟，取出培养皿，用PBS洗3次后，将培养皿放在荧光共聚焦显微镜上得到的成像图；d-f为加入50μM SO3 2-孵化30分钟后，用PBS洗三次再加入化合物2孵化60分钟后，用PBS洗三次，将培养皿放在荧光共聚焦显微镜上得到的成像图；g-i为加入50μM SO3 2-孵化30分钟后，用PBS洗三次再加入化合物2孵化90分钟后，用PBS洗三次，将培养皿放在荧光共聚焦显微镜上得到的成像图。
图2中激发光均为405nm，收集470～520nm波段。
从图2可以看出，化合物2在加入SO3 2-后荧光强度相比于只有化合物2本身时要增强许多，并且随着孵化时间的增长荧光强度增强，说明化合物2确实能够检测活细胞内的SO2。
实施例5 化合物2在HeLa细胞(子宫颈癌细胞)中与内源性SO2作用的共成像
首先，在含10％胎牛血清的DMEM(H)培养基中，通5％CO2，将HeLa细胞于37℃下培育24小时。然后将培养基去除后，图3中的a-c为加入含有5μM化合物2的DMF母液，培养60分钟，取出培养皿，用PBS洗3次后，将培养皿放在荧光共聚焦显微镜上得到的成像图；d-f为先加入250μM SO2释放剂孵化30分钟后，用PBS洗三次，再加入化合物2孵化60分钟，用PBS洗3次后，将培养皿放在荧光共聚焦显微镜上得到的成像图；g-i为先加入5mM生物硫醇掩蔽剂NEM孵化30分钟后，再加入加入250μM SO2释放剂[参见：M.–Y.Wu,K.Li,Ch.–Y.Li,J.–T.Houand X.–Q.Yu,Chem.Commun.,2014,50,183.]孵化30分钟，用PBS洗三次后，与5μM化合物2孵化60分钟，再用PBS洗3次后，将培养皿放在荧光共聚焦显微镜上得到的成像图。
图3中激发光均为405nm，收集470～520nm波段。
从图3可以看出，化合物2在加入NEM掩蔽掉细胞内生物硫醇后再加入SO2释放剂，由于无法释放SO2，因此只呈现出很微弱的绿色荧光，而在没有NEM作用下加入SO2释放剂由于细胞内SO2的释放，与化合物2反应作用，绿色荧光明显增强，说明化合物2确实能够检测活细胞中的内源性SO2。
实施例6 化合物2的细胞毒性实验
将处于对数生长期的HeLa细胞接种于96孔培养板中，每孔接种3000个细胞，用含10％胎牛血清的DMEM(H)培养基在37℃，5％CO2条件下培养过夜。待细胞完全贴壁，加入不同浓度梯度的化合物2，每个浓度设3个复孔，同时设空白对照组。加药后继续培养24小时，MTT法检测细胞的抑制率。
如图4所示，在浓度范围1.25～20μM范围内，化合物2的细胞毒性非常小。
本发明提供的取代的香豆素-吡啶衍生物同时具备了水溶性好、对SO2选择性高、检测限低、毒性小、量子产率高、斯托克斯位移大、整体反应条件温和、成本低、可实现活细胞中内源性SO2的检测等优势，弥补了现有的检测SO2的小分子荧光探针中需要有机溶剂作为助溶剂、量子产率低等不足。

Claims (2)

1.取代的香豆素-吡啶衍生物，其结构式为：
2.权利要求1所述的取代的香豆素-3-氰基-4-甲基-1-甲基吡啶衍生物在制备活细胞中对SO2进行检测的小分子荧光探针中的用途。
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CN105218538A (zh) 2016-01-06

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