CN105193846A - 纳米氧化石墨烯的应用 - Google Patents

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温龙平
金佩佩
张云娇
饶照明
魏鹏飞
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Abstract

本发明公开了一种纳米氧化石墨烯用于预防和治疗神经退行性疾病的应用。本发明首次公开了纳米氧化石墨烯对于细胞自噬和蛋白泛素化的作用机制，为神经退行性疾病的预防和治疗提供了一种新途径。

Description

纳米氧化石墨烯的应用
技术领域
本发明属于纳米生物技医学技术领域，具体地说，是关于一种纳米氧化石墨烯的应用。
背景技术
石墨烯一种单原子厚度的二维结构碳基材料，因其具有的独特的电学、化学、及物理学特性，在生物医学领域吸引着越来越多的关注。自发现起就引起碳质材料研究的热潮，而其氧化物氧化石墨烯结构中-OH、-COOH、环氧基团的引入，改善了其分散性、亲水性及与聚合物等的兼容性等，丰富了其表面化学活性。加之其具有较大的比表面积，较好的亲水性和较低的毒性，推动了它在生物成像、细胞内探针、促细胞生长和分化、基因和药物运输、光热治疗等领域的应用，从而进一步推动了氧化石墨烯在生物医学领域更深入的研究。
神经退行性疾病作为一种神经性疾病，伴随着全球人口的老龄化呈加重趋势。其发病原因是神经元进行性变性死亡，导致人体中枢神经系统等受损，主要影响患者的认知功能和运动功能，致残、致死率极高，给患者家庭和社会带来极大的心理和经济负担。异常蛋白的聚集是一些神经退行性疾病共同的特征，比如阿尔茨海默病(AD),帕金森氏病(PD)和亨廷顿舞蹈症(HD)等。其中亨廷顿舞蹈症是在其疾病基因的编码区出现超过35个拷贝的(CAG)重复序列。这就导致在亨廷顿蛋白的N端出现了异常多聚谷氨酰胺聚集区，后者能够激活caspase细胞凋亡通路，同时也可以被caspase切割形成小片段被运至核内，在核内聚集，造成细胞毒性。因此有效清除这些毒性突变蛋白及异聚体对于治疗神经退行性疾病显得尤为重要。
野生型的多聚谷氨酰胺蛋白可被泛素化降解系统清除，但是突变的多聚谷氨酰胺聚集体，由于尺寸较大，不能被泛素化降解系统降解。自噬-溶酶体降解通路是细胞内的另一种蛋白质量控制系统。它是细胞内的一种“自食(Self-eating)”现象，是指由膜(来源目前有争议，大部分表现为双层膜，有时多层或单层)包裹部分胞质和细胞内需降解的细胞器、蛋白质等形成自噬体，并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的内容物，为细胞的重建、再生和修复提供必须原料，以实现细胞稳态和细胞器的更新。泛素化蛋白酶体降解系统主要选择性的降解细胞内部短时程的泛素化的细胞溶胶或者细胞核蛋白；而自噬则不同，他可以降解细胞内部长时程存在的蛋白、损伤的细胞器或者大尺寸的异聚蛋白，而自噬水平的降低将会导致细胞内这种错误折叠蛋白的增加，从而导致相关多种疾病如心脏病、神经退行性等疾病的发生。因此，对细胞自噬水平进行人为调控有望在癌症、心脏病、神经退行性疾病等重大疾病的诊疗中得到广泛应用。
目前，对于通过调控自噬清除异聚体在神经退行性疾病的治疗研究主要集中在小分子或基因调控自噬水平。例如通过自噬诱导剂雷帕霉素或转染自噬相关基因的siRNA(CN102869775A)(CN200680006130)、褪黑素(CN201280027335)、TFEB磷酸化抑制剂(CN201280012191)、TFEB变体蛋白(CN201280012155)等来上调自噬清除异聚体的能力。但是这些自噬增强剂在用于神经退行性疾病治疗的同时，会带来一定的副作用。
目前越来越多的报道显示纳米材料可作为有效的自噬诱导剂提高细胞自噬水平，而对于纳米材料是否能够通过上调自噬从而促进异聚体的清除及清除机制的研究目前还知之甚少。
发明内容
本申请的发明人致力于纳米级氧化石墨烯对于神经退行性疾病治疗及其机理方面的研究，经过长期的研究发现，纳米氧化石墨烯可以提高细胞内总蛋白的泛素化水平，并能与泛素化蛋白包括泛素化蛋白异聚体结合，以及通过诱导细胞自噬促进细胞内蛋白异聚体的清除。由于纳米级氧化石墨烯诱导的细胞自噬以及其更倾向于与泛素化蛋白结合的特性均对于神经退行性疾病具有治疗与预防的作用，因此，可用于治疗和预防神经退行性疾病。
基于此，本发明的目的就在于提供一种纳米氧化石墨烯用于预防和治疗神经退行性疾病的应用。
根据本发明的优选实施例，所述氧化石墨烯通过促进细胞内蛋白异聚体的清除来预防和治疗神经退行性疾病。
进一步的，所述促进细胞内蛋白异聚体的清除是通过诱导自噬的方式。
根据另一个优选实施例，所述促进细胞内蛋白异聚体的清除是通过增强细胞内蛋白泛素化的方式。
进一步的，所述增强细胞内蛋白泛素化是与泛素化蛋白结合。
本发明首次公开了纳米氧化石墨烯对于细胞自噬和蛋白泛素化的作用机制，为神经退行性疾病的预防和治疗提供了一种新途径。
附图说明
图1为氧化石墨烯(GO)的表征图，其中，图1A为大尺寸GO的原子力显微镜(AFM)图，1B为小尺寸GO的原子力显微镜(AFM)图，1C为不同尺寸GO的动态光散射(DLS)图，1D图为GO的紫外-可见光谱分析(UV-Vis)，1E图为GO的傅里叶红外光谱分析(FTIR)。
图2为纳米GO促进变GFP融合表达的异亨廷顿蛋白(GFP-Htt(Q74))的清除效果图，其中图2A是在GFP-Htt(Q74)/PC12细胞中纳米GO促进GFP-Htt(Q74)蛋白清除的荧光图，图2B是对应的western图，图2C和2D分别是纳米GO促进GFP-Htt(Q74)蛋白清除的浓度梯度和时间梯度效应图，图2E是不同大小尺寸对可溶性和非可溶性GFP-Htt(Q74)蛋白清除的效果图。
图3显示了GFP-Htt(Q74)蛋白的清除是依赖于自噬途径而不是UPS途径，其中图3A为自噬上游抑制剂Wortmannin和蛋白酶体抑制剂MG132对纳米GO促进GFP-Htt(Q74)蛋白清除作用的荧光效果图，图3B为对应的western图，图3C和3D分别为自噬下游抑制剂BafA1对纳米GO促进GFP-Htt(Q74)蛋白清除作用的western和荧光效果图，图3E为Atg5基因敲除效果图，图3F为Atg5基因敲低后纳米GO促进GFP-Htt(Q74)蛋白清除作用的western效果图。
图4为在HeLa和GFP-Htt(Q74)/PC12细胞中纳米GO诱导自噬体积累的效果图，其中，图4A为纳米GO诱导细胞自噬形成GFP-LC3荧光点状聚集图，图4B为GFP-LC3与酸性物质和溶酶体发生共定位效果图，图4C为细胞内自噬体、自噬溶酶体和内吞材料的电镜图，图4D和4E分别为纳米GO引起HeLa和GFP-Htt(Q74)/PC12细胞II型LC3增加的western效果图，图4F和4G分别为纳米GO引起HeLa和GFP-Htt(Q74)/PC12细胞II型LC3增加的浓度梯度western效果图。
图5显示了纳米GO诱导完整细胞自噬流，但没有p62降解，其中图5A为p62不降解western效果图，图5B和5C分别为GFP-Htt(Q74)/PC12和HeLa细胞自噬流效果图，图5D为游离GFP释放效果图。
图6显示了纳米GO促进GFP-Htt(Q74)蛋白清除机制，其中，图6A为纳米GO引起GFP-Htt(Q74)蛋白泛素化增加结果图，图6B为PYR-41降低细胞内泛素化水平效果图，图6C为PYR-41降低细胞内GFP-Htt(Q74)蛋白泛素化效果图，图6D为PYR-41降低纳米GO对GFP-Htt(Q74)蛋白清除能力效果图，图6E为纳米GO更倾向结合细胞内泛素化蛋白效果图，图6F为更倾向结合泛素化GFP-Htt(Q74)蛋白效果图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
以下实施例中所使用的实验材料的来源如下：
Trehalose(Tre,T9531)，4’,6-diamidino-2-phenylindole(DAPI)(D8417)，Monodansylcadaverine(MDC,D4008)和Chloroquine(C6628)：Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)公司；
Wortmannin(s1952)：北京碧云天生物公司；
PYR-41(CAS#418805-02-4)：美国Selleck中国分公司；
Lipofectamine2000(11668-019)和LysoTrackerRed(L7528：Invitrogen中国总公司；
SQSTM1/p62抗体(ab56416)：Abcam公司；
LC3抗体(NB100-2220)：Novus(Littleton,CO)公司；
GFP-LC3质粒：日本大阪大学；
GFP-Htt(Q74)质粒：英国剑桥大学；
Mouseanti-GFP(sc-101536),normalrabbitIgG(sc-2027)，Ub(P4D1)(sc-8017)抗体和ProteinA/GPLUS-Agarose(sc-2003)：SantaCruzBiotechnology；
Rabbitanti-GFP(50430-2-AP)和ATG5(10181-2-AP)抗体：
Proteintech公司；
Glyceraldehydephosphatedehydrogenase(GAPDH)抗体
(MAB374)：Millipore公司；
HRP-conjugatedanti-rabbit抗体(W4011)和HRP-conjugated
anti-mouse抗体(W4021)：Promega公司；
DMEM培养基：Gibco(USA)。
实施例1：氧化石墨烯(GO)的合成及表征
本实施例采用经典的modifiedHummers方法从石墨中分离纯化得到氧化石墨烯，具体如下：
首先，将1g石墨粉与1gNaNO3加入冷的23mL浓H2SO4中，冰浴搅拌30min，然后边搅拌边慢慢加入3gKMnO4，40kHz超声5h后得到均一溶液，然后水浴35℃条件下慢慢加入46mL去离子水，继续搅拌10min，最后加入140mL去离子水和10mL30％的过氧化氢以终止反应，1500rpm离心10min去除固体未反应物，合成产物依次用5％HCl洗5次、去离子水洗2次后烘干备用。
大尺寸GO(约2.4μm)通过将配制的GO储存液于冰浴中380W超声30min得到，而小尺寸GO(约200nm，纳米级)则通过将大尺寸GO380W超声4h得到。
表征方法：为检测上述合成的产物GO是否符合要求，本实施例采用原子力显微镜检测GO形态、厚度；采用动态光散射检测通过超声时间的不同得到的GO的大小尺寸；采用紫外-可见分析光谱检测GO在230nm处的特征吸收峰；采用傅里叶红外光谱分析检测合成产物GO上特定基团吸收峰。
检测结果：
图1A和图1B的原子力显微镜检测结果显示，合成的产物GO的超声时间不同，大小也不同，并且厚度均小于1nm，说明合成的GO是单层，符合实验要求；图C的动态光散射检测结果显示，超声时间不同得到的两种不同大小尺寸的GO的水和半径分别约为2.4μm和200nm；图D的紫外-可见光分析光谱检测结果显示，合成的产物GO在230nm处有特征吸收峰，与之前文献报道一致；图E的傅里叶红外光谱分析结果显示了合成的产物GO的表面基团状况，中频区1720cm-1位置附近出现吸收峰，归属氧化石墨边缘羧酸、羰基的C＝O伸缩振动；高频区3430cm-1附近，归属于OH的伸缩振动等现象与之前文献报道一致。
以下实施例中所使用的GO均为小尺寸GO，即纳米GO。
实施例2：GO可促进变异亨廷顿蛋白异聚体的清除
将GFP-Htt(Q74)/PC12细胞等量均匀接种于24孔细胞培养板中，用含10％血清的DMEM新鲜培养基培养6～8h待细胞贴壁后，分别加入浓度为60μg/mL的GO(实验组)、100mM的海藻糖(trehalose)(阳性对照)及等体积PBS(阴性对照)。培养结束后，直接用荧光显微镜观察GFP荧光点状聚集的数量及大小情况，拍照，统计结果。然后收集细胞，用细胞裂解液裂解细胞加入上样缓冲液后煮样10min，15％SDS-PAGE电泳后湿转法将蛋白转移至尼龙膜上。2.5％脱脂牛奶封闭1h后以anti-GFP抗体，GAPDH(内参)为一抗，anti-mouse抗体为二抗进行westernblot。
检测结果：
由图2A的Westernblot结果可见，与阳性对照组类似，GO处理组可明显减少GFP标记的荧光点状异聚体(变异亨廷顿蛋白异聚体)的数量及大小；图2B的结果同样显示，GO处理可降低可溶性和非可溶性蛋白异聚体的量。
实施例3：GO对变异亨廷顿蛋白异聚体的清除是自噬依赖性而非蛋白酶体依赖性
将GFP-Htt(Q74)/PC12细胞等量均匀接种于24孔细胞培养板中，用含10％血清的DMEM新鲜培养基培养6～8h待细胞贴壁后，分别设计浓度为60μg/mL的GO处理组(实验组)、渥曼青霉素(wortmannin)、MG132或巴佛洛霉素A1(BafA1)与GO共处理组、渥曼青霉素(wortmannin)、MG132或巴佛洛霉素A1(BafA1)单独处理组、浓度为100mM的海藻糖(trehalose)处理组(阳性对照)及等体积PBS处理组(阴性对照)。培养结束后，直接用荧光显微镜观察GFP荧光点状聚集的数量及大小情况，拍照，统计结果。然后收集细胞，用细胞裂解液裂解细胞加入上样缓冲液后煮样10min，15％SDS-PAGE电泳后湿转法将蛋白转移至尼龙膜上。2.5％脱脂牛奶封闭1h后以anti-GFP抗体，GAPDH(内参)为一抗，anti-mouse抗体为二抗进行westernblot。
检测结果：
由图3A和3D的荧光图可见，GO处理组可明显减少GFP标记的荧光点状异聚体的数量及大小，而与自噬上游抑制剂wortmannin及自噬下游抑制剂BafA1共处理的GO组则失去对GFP标记的蛋白异聚体的清除能力；相反，与蛋白酶体抑制剂MG132共处理的GO组却仍然具有清除GFP标记的蛋白异聚体的能力。由此可见，GO对变异亨廷顿蛋白异聚体的清除能力是自噬依赖的而非蛋白酶体依赖的；图3B和图3C的Westernblot也显示了同样的结果。
实施例4：自噬基因Atg5对GO清除变异亨廷顿蛋白异聚体的影响
将GFP-Htt(Q74)/PC12细胞等量均匀接种于6孔细胞培养板中，每孔中接种细胞的数量为培养24h后细胞密度达到80％～90％左右为宜。用含10％血清的DMEM新鲜培养基培养6～8h待细胞贴壁后，将1μgAtg5siRNA或等量scramblesiRNA(阴性对照)加入150μL无血清无抗生素的DMEM培养基(双无培养基)中，轻轻混匀并室温孵育5min。同时，吸取5μL转染试剂Lipofectamine2000溶于150μL双无培养基中，轻轻混匀并室温孵育5min。然后将以上质粒溶液和转染试剂溶液再混匀并于室温中孵育30分钟。将待转染的细胞用双无培养基轻轻洗涤细胞2～3次后加入上述混合液，补入300μl双无培养基并将细胞放置37℃培养箱中。6h后将双无培养基换成完全培养基后继续培养24h。然后传代分板，分别加入浓度为60μg/mL的GO(实验组)、浓度为100mM的海藻糖(trehalose)(阳性对照)及等体积PBS(阴性对照)。培养结束后，按照实施例3中的步骤进行westernblot检测Atg5基因敲除及蛋白异聚体的清除情况。
检测结果：
由图3E可见，与转染对照siRNA组及未转染组相比，转染siAtg5组的ATG5蛋白水平明显降低，说明siAtg5瞬转成功；而图3F的结果显示，GO对转染后的细胞中蛋白异聚体的清除能力大大减弱，这进一步说明自噬在GO对变异亨廷顿蛋白的清除过程中起重要作用。
实施例5：GO作为自噬诱导剂在细胞中引发自噬的能力
将HeLa-LC3细胞等量均匀接种于24孔细胞培养板中，用含10％血清的DMEM新鲜培养基培养6～8h待细胞贴壁后，分别加入浓度为60μg/mL的GO(实验组)、浓度为100mM的海藻糖(trehalose)(阳性对照)及等体积PBS(阴性对照)。培养结束后，直接荧光显微镜观察荧光点状聚集情况，拍照，统计结果。或加入酸性染料MDC及溶酶体指示剂LysoTrackerRed后观察GFP点状聚集与酸性物质及溶酶体的共定位情况。
检测结果：
如图4A显示，与海藻糖类似，GO可以明显增加HeLa-LC3细胞内GFP-LC3点状聚集的数量，说明GO在细胞中可引发自噬；同时，如图4B所示，60μg/mLGO处理细胞后产生的绿色荧光点状聚集可以分别与MDC以及LT发出的红色荧光点状聚集发生明显的共定位现象，说明GO处理细胞的过程中确实引发了大量自噬溶酶体的产生。
实施例6：GO作为自噬诱导剂在细胞中引发自噬体、自噬溶酶体的形成
将HeLa细胞等量均匀接种于24孔细胞培养板中，用含10％血清的DMEM新鲜培养基培养6～8h待细胞贴壁后，分别加入浓度为60μg/mL的GO(实验组)及等体积PBS(阴性对照)。培养结束后，收集后的细胞用2.5％戊二醛二甲胂缓冲液(pH值7.4)4℃原位固定1h，然后室温条件下加入2％的四氧化锇固定1h，接着用乙醇梯度脱水后用环氧树脂包埋。将包埋好的细胞样品切片，醋酸铀和柠檬酸铅染色后，用透射电子显微镜(JE0L-1230，JE0L，日本)观察，拍照。
检测结果：
如图4C显示，与对照组相比，在氧化石墨烯处理组可明显观察到双层膜的自噬体，单层膜的自噬溶酶体及包裹GO的泡状结构，作为自噬检测的金标准，本实施例的透射电镜结果足以说明GO作为自噬诱导剂在细胞确实引发了自噬现象。
实施例7：GO作为自噬诱导剂在细胞中引发的自噬是完整的自噬
将HeLa、GFP-Htt(Q74)/PC12和HeLa-LC3细胞等量均匀接种于24孔细胞培养板中，用含10％血清的DMEM新鲜培养基培养6～8h待细胞贴壁后，分别设计浓度为60μg/mL的GO处理组(实验组)、巴佛洛霉素A1(BafA1)或氯喹(CQ)与GO共处理组、巴佛洛霉素A1(BafA1)或氯喹(CQ)单独处理组、浓度为100mM的海藻糖(trehalose)处理组(阳性对照)及等体积PBS处理组(阴性对照)。培养结束后，western检测II型LC3积累量及游离GFP释放量。
检测结果：
如图5B和5C所示，在溶酶体降解抑制剂CQ存在的条件下，与单独加GO,及单独加CQ处理组对比，60μg/mLGO处理后可引起细胞内LC3-II型蛋白的积累，这证实了GO在HeLa和GFP-Htt(Q74)/PC12细胞中诱导自噬体合成增多的能力；由图5D中的实验结果可以看出，GO处理后的HeLa-LC3细胞较对照组释放出更多的游离GFP，显示GO诱导的细胞自噬是一个较完整的自噬流；而可抑制自噬体与溶酶体融合的BafA1可以明显抑制GO诱导的细胞自噬引发的游离GFP的释放，从侧面再一次印证了GO诱导的细胞自噬过程中，至少有一部分自噬体进入了溶酶体进行降解。
实施例8：GO促进细胞内蛋白质包括变异亨廷顿异聚体蛋白泛素化增强
将GFP-Htt(Q74)/PC12细胞等量均匀接种于24孔细胞培养板中，用含10％血清的DMEM新鲜培养基培养6～8h待细胞贴壁后，分别加入浓度为60μg/mL的GO(实验组)及等体积PBS(阴性对照组)。培养结束后，一部分细胞直接收集后裂解，加上样缓冲液煮10min然后15％SDS-PAGE分离，按照上述westernblot步骤检测细胞内整体泛素化水平变化情况。另一部分细胞用作IP实验以检测GFP-Htt(Q74)泛素化水平变化。具体为，将细胞收集后冰上裂解，12000rpm4℃离心10min，上清取出备用。取适量ProteinA/GPLUS-Agarose与GFP抗体4℃孵育数小时，IP缓冲液洗3次后与上述细胞裂解液混合孵育过夜。然后离心将未结合的混合物去掉并用IP缓冲液清洗珠子，最后定容至一定体积后加上样缓冲液煮10min，12％SDS-PAGE分离，并按上述westernblot步骤完成检测。
检测结果：
如图6A所示，经GO处理的细胞内蛋白整体泛素化水平与对照组相比明显增高；而IP结果同样显示，经GO处理的细胞内GFP-Htt(Q74)蛋白的泛素化水平较对照组明显提高，说明GO可以促进细胞内蛋白整体水平的泛素化，包括GFP-Htt(Q74)。
实施例9：GO结合泛素化蛋白实验
将GFP-Htt(Q74)/PC12细胞等量均匀接种于24孔细胞培养板中，用含10％血清的DMEM新鲜培养基培养6～8h待细胞贴壁后，加入浓度为60μg/mL的GO处理细胞。培养结束后收集细胞并置于冰上裂解，10000rpm、4℃离心10min上清取出备用。将GO与上述细胞裂解液室温混合孵育一定时间后离心分离上清和沉淀分别制样，然后用12％SDS-PAGE分离并按上述步骤完成westernblot检测。
检测结果：
如图6E所示，GO结合前后的上清对比显示，GO沉淀了较多泛素化蛋白，统计显示，GO可结合16％的细胞内总蛋白，但是结合的泛素化蛋白却占总泛素化蛋白的58％，说明GO倾向于结合细胞内的泛素化蛋白。
综合以上实施例不难看出，本发明的纳米氧化石墨烯可以诱导细胞自噬以及增强蛋白泛素化并与之结合，从而促进细胞内蛋白异聚体的清除，进而可以用于治疗和预防神经退行性疾病，这对于本领域的技术人员来说是显而易见的。

Claims (5)

1.纳米氧化石墨烯的应用，其特征在于，用于预防和治疗神经退行性疾病。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述氧化石墨烯通过促进细胞内蛋白异聚体的清除来预防和治疗神经退行性疾病。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述促进细胞内蛋白异聚体的清除是通过诱导自噬的方式。
4.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述促进细胞内蛋白异聚体的清除是通过增强细胞内蛋白泛素化的方式。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述增强细胞内蛋白泛素化是与泛素化蛋白结合。
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