CN105190553A - 用于检测重合样本事件的方法 - Google Patents

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Abstract

在本公开的一些方面中，提供了检测重合样本事件的方法。该方法包括从流式细胞仪系统接收表示所检测的信号的第一组信号数据；使用峰值检测模块检测在信号数据内的一个或多个峰值；以及使用连续抵消模块抵消在相应的时间指数处来自信号数据的一个或多个单独样本事件，其中多于一个单独样本事件的抵消是连续的。还提供了与其有关的设备和系统。

Description

用于检测重合样本事件的方法
交叉引用
本申请要求2013年3月14日提交的美国临时专利申请号61/785,301的利益，该申请通过引用被全部并入本文。
概述
在本公开的一些方面中，提供了检测重合样本事件的方法。该方法包括从流式细胞仪系统接收表示所检测的信号的第一组信号数据；使用峰值检测模块检测在信号数据内的一个或多个峰值；以及使用连续抵消模块抵消在相应的时间指数处来自信号数据的一个或多个单独样本事件，其中多于一个单独样本事件的抵消是连续的。
在本发明的另一方面中，提供了流式细胞仪系统。流式细胞仪系统包括用于使水力动态聚焦核心流经过询问区流动的流动池；定位成接收并操纵第一光束并产生在流动池的询问区处照亮核心流的合成光束的光束成形光学器件；当被照亮时检测来自流动池的合成光的检测系统；以及可操作地耦合到检测系统以产生并处理表示由检测系统检测的合成光的信号数据的数据处理系统。信号数据的处理包括从检测系统接收第一组信号数据；检测在信号数据内的一个或多个峰值；以及抵消在相应的时间指数处来自信号数据的一个或多个单独样本事件，其中多于一个单独样本事件的抵消是连续的。
在本公开的一些方面中，提供了非临时机器可读介质。机器可读介质具有存储在其上的机器可执行指令，其在由一个或多个处理设备执行时使一个或多个处理设备从流式细胞仪系统接收表示所检测的信号的第一组信号数据；使用峰值检测模块检测在信号数据内的一个或多个峰值；以及使用连续抵消模块抵消在相应的时间指数处来自信号数据的一个或多个单独样本事件，其中多于一个单独样本事件的抵消是连续的。
附图说明
被合并在本文中的附图形成说明书的部分。连同这个书面描述一起，附图还用来解释所提出的系统和方法的原理并使相关领域中的技术人员能够制造和使用所提出的系统和方法。在附图中，相似的参考数字指示相同或在功能上相似的元件。
图1示出根据一个实施方案的流式细胞仪系统。
图2示出根据一个实施方案的数据处理系统。
图3示出根据一个实施方案的用于检测重合样本事件的流程图。
图4示出根据一个实施方案的重合事件的组合输出响应的曲线连同在重合时间内的单独样本事件的曲线。
图5示出根据一个实施方案的偏斜度的示例曲线。
图6示出根据一个实施方案的具有单个峰值的重合事件的组合响应的曲线连同在重合事件内的单独样本事件的曲线。
图7示出根据一个实施方案的重合事件的组合响应的曲线。
图8示出根据一个实施方案的执行图3的方法的基线恢复模块、峰值检测模块、连续抵消模块和通道分析模块的功能方框图。
具体实施方式
在描述本公开的实施方案之前，应理解，本公开不限于所描述的特定实施方案，因为可以当然改变。也应理解，在本文使用的术语是为了仅描述特定的实施方案的目的，且并没有被规定为限制性的，因为本公开的实施方案的范围只由所附权利要求限制。
除非另有规定，否则在本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属的领域中的普通技术人员通常理解的相同的含义。
如当阅读本公开时将对本领域中的技术人员明显的，在本文描述和示出的每个单独实施方案具有可与任何其它几个实施方案的特征容易分开或组合的分立的部件和特征，而不偏离本发明的范围或精神。任何所述方法可以以所详述的事件的顺序或以在逻辑上可能的任何其它顺序被执行。
在一些方面中，本公开的方法、设备和系统与在流式细胞仪中的样本检测有关。特定的样本可根据应用而改变，并可包括但不限于细胞、微粒或其组合。例如，在某些实施方案中，样本可包括下列项中的一个或多个：红血球(RBC)、白血球(WBC)和血小板(PLC)。系统和方法可涉及样本的各种类型的处理，例如样本的识别、样本的区别、样本的计数等。
在本文使用的术语“事件”通常指穿过流动池的询问区并被光源(例如激光束)照亮的一个或多个样本(例如细胞和/或微粒)。事件产生由检测系统检测的合成光信号。合成光信号可包括不同的检测到的参数，例如但不限于轴向光损失、散射光、荧光等。所有参数构成在本文被称为“事件的剖面”的东西。
术语“信号事件”、“输入信号事件”、“信号数据”在本文用于通常指在一个或多个样本穿过被光源(例如激光束)照亮的流动池的询问区时检测到的因而产生的能量。信号事件可包括一个或多个样本事件。术语“样本事件”在本文用于通常指穿过询问区并产生构成那个样本事件的“样本事件剖面”的参数的单个样本的因而产生的能量。
在一些实例中，两个或多个样本可穿过流动池的询问区，同时接近彼此。术语“重合事件”和“重合样本事件”在本文用于通常指穿过询问区同时接近彼此的两个样本(例如细胞、微粒等)的出现。合成信号的因而产生的“事件剖面”将具有重叠的“样本事件剖面”。
在一些方面中，本公开的方法、设备和系统涉及检测样本事件，以及识别并解决重合样本事件，例如出现在例如血液分析器的流动池内的样本事件。
在一些方面中，方法、设备和系统在重合样本事件期间检测精确峰值高度和样本事件剖面(例如脉冲下面积、脉冲宽度和较高阶力矩)。本文提供的系统和方法使重合样本事件—例如接近彼此的样本事件和/或靠近较大样本事件的较小样本事件—的更精确检测变得可能。通过计算在重合事件内的精确峰值高度和样本事件剖面，可以以较高的浓度(即稀释得较少的)运行测定法。例如，在分析器中的某些测定法可能需要被高度稀释以找到每个细胞和/或微粒的正确计数以及在这两个计数之间的比率，例如网织红细胞测定法以找到在RBC和网织红细胞之间的百分比比率。在较高分辨率下捕获样本事件允许更多的重合事件穿过流动池，并使测定法能够在较短的时间内运行同时仍然维持样本事件参数的高统计准确度和较高精度，这有效地增加了吞吐量。样本可在较快的速率—例如更快和更大1.5到2倍—下被处理。本文所述的系统和方法使用比从统计校正产生的样本水平更浓的样本水平实现精度。此外，更高浓度样本使用更少的鞘消耗和更少的废物。
如上面概述的，在本公开的一些方面中，提供了检测重合样本事件的方法。方法包括从流式细胞仪系统接收表示检测到的信号的第一组信号数据；使用峰值检测模块检测在信号数据内的一个或多个峰值；以及使用连续抵消模块抵消在相应的时间指数处来自信号数据的一个或多个单独样本事件，其中多于一个单独样本事件的抵消是连续的。
如上面概述的，在本公开的一些方面中，提供了流式细胞仪系统。流式细胞仪系统包括用于使水力动态聚焦核心流经过询问区流动的流动池；定位成接收并操纵第一光束并产生在流动池的询问区处照亮核心流的合成光束的光束成形光学器件；当被照亮时检测来自流动池的合成光的检测系统；以及可操作地耦合到检测系统以产生并处理表示由检测系统检测的合成光的信号数据的数据处理系统。信号数据的处理包括从检测系统接收第一组信号数据；检测在信号数据内的一个或多个峰值；以及抵消在相应的时间指数处来自信号数据的一个或多个单独样本事件，其中多于一个单独样本事件的抵消是连续的。
如上面概述的，在本公开的一些方面中，提供了非临时机器可读介质。机器可读介质具有存储在其上的机器可执行指令，其在由一个或多个处理设备执行时使一个或多个处理设备从流式细胞仪系统接收表示所检测的信号的第一组信号数据；使用峰值检测模块检测在信号数据内的一个或多个峰值；以及使用连续抵消模块抵消在相应的时间指数处来自信号数据的一个或多个单独样本事件，其中多于一个单独样本事件的抵消是连续的。
附图的下面的详细描述指示出示例性实施方案的附图。其它实施方案是可能的。可对本文所述的实施方案进行修改而不偏离本发明的精神和范围。因此，下面的详细描述并不注定是限制性的。
图1示出根据一个实施方案的流式细胞仪系统的顶视图。显示包括光束成形光学器件110、流动池120、光源140、检测系统130和数据处理系统140的流式细胞仪系统100。
光源140可包括例如耦合到光纤以产生指向位于光源140和流动池120之间的光束成形光学器件110的激光束的激光器。激光束由光束成形光学器件110操纵以提供指向流动池120的询问区的聚焦光束。当核心流经过流动池120的询问区流动时，在流动池120内的核心流由聚焦光束照亮。
流动池120定位成使得来自光束成形光学器件110的光指向在流动池120中的询问区。流动池120包括被指引经过流动池120的询问区的核心流。以这种方式，当聚焦光穿过询问区时，流经流动池120的核心流由聚焦光照亮。核心流可包括例如水力动态地聚焦在流体鞘(例如被注入到流体鞘的中心内)并被指引经过流动池102的询问区的样本(例如微粒、细胞或其组合)。
检测系统130位于流动池旁边以检测从流动池发射的光。当样本穿过询问区时，因而产生的光特性例如光散射、光损失、荧光等。例如，检测系统130可包括用于检测光并将它转换成电信号的光电倍增管(PMT)、光电二极管(PD)等。检测系统130可包括检测轴向光损失的一个或多个检测器和/或测量当核心流在询问区处被照亮时产生的散射光的量的一个或多个检测器。例如，检测系统130可包括检测中等角度散射(IAS)和/或前向散射的一个或多个检测器。检测系统130还可包括用于检测荧光、偏振侧向散射和/或去偏振侧向散射的透镜和检测器。此外，一个或多个检测器可位于在流动池周围的各种位置上，例如从流动池成90度角。检测系统130也可包括未示出的其它部件，例如透镜、反射器或反射镜等。例如，检测系统130可包括部件，例如透镜、反射器或反射镜等。
从每个被询问的样本(例如微粒或细胞)产生的光特性被检测以产生相应的电信号。数据处理系统140可操作地耦合到检测系统130并接收相应的电信号。这些电信号由模数转换器(ADC)从模拟信号转换成数字信号，例如以在给定采样率下产生信号数据以表示来自检测系统130的电信号。在某些实施方案中，模拟电信号在转换成数字信号之前可经历预放大阶段。术语“信号数据”在本文用于通常指从对模拟信号采样而产生的数字信号。
数据处理系统140可使用或以其它方式处理信号数据以确定样本事件(例如样本细胞和/或微粒)的各种参数。由数据处理系统140确定的示例样本事件参数可包括但不限于信号的幅值(例如来自所检测的事件的信号脉冲)、信号峰值及其相应的高度、信号宽度、信号下面积。在某些实施方案中，数据处理系统可确定较高阶力矩的一个或多个参数，例如信号的标准偏差(例如第二阶力矩)、信号的偏斜度(例如第三阶力矩)和信号的峰度(例如第四阶力矩)。也可找到其它参数，例如离散傅立叶转换(DFT)。这些参数可接着用于进一步的分析，例如用于细胞分类目的。数据处理系统140使用这些参数中的一个或多个来识别并解决出现在流动池内的重合事件。
图2示出数据处理系统的示例方框图，所公开的实施方案可在该数据处理系统上实现。可使用各种计算机系统配置例如手持设备、微处理器系统、基于微处理器的或可编程的用户电子设备、微型计算机、大型计算机等来实践本发明的实施方案。也可在分布式计算环境中实践实施方案，其中任务由通过基于有线或无线网络来链接的远程处理设备执行。图2示出可与当前描述的实施方案一起使用的数据处理系统例如数据处理系统200的一个例子。注意，虽然图2示出数据处理系统的各种部件，意图不是表示使部件互连的任何特定的体系结构或方式，因为这样的细节与本文所述的技术无密切关系。也将认识到，也可使用网络计算机和具有更少的部件或也许更多的部件的其它数据处理系统。图2的数据处理系统可以例如是个人计算机(PC)、工作站、平板计算机、智能电话或其它手持无线设备或具有类似的功能的任何设备。此外，术语“数据处理系统”也可包括由软件和/或固件编程或配置的或在专用“硬连线”电路内的可编程电路，或这样的形式的组合。这样的专用电路(如果有的话)可以是以例如一个或多个专用集成电路(ASIC)、可编程逻辑设备(PLD)、现场可编程门阵列(FPGA)等的形式。例如，数据处理设备可以是以FPGA的形式，其包括可操作地和通信地耦合到彼此的各种模块。例如，FPGA可包括起处理设备的作用的模块、起存储器的作用的模块、基线恢复模块、峰值检测模块、连续抵消模块、通道分析模块等。
对于图2所示的示例实施方案，数据处理系统201包括耦合到微处理器203、只读存储器(ROM)207、易失性随机存取存储器(RAM)205以及其它非易失性存储器206的系统总线202。在所示实施方案中，微处理器203耦合到缓存存储器204。系统总线202可适合于将这些各种部件互连在一起，并且也将部件203、207、205和206互连到显示控制器和显示设备208以及外围设备例如输入/输出(“I/O”)设备210。I/O设备的类型可包括键盘、调制解调器、网络接口、打印机、扫描仪、视频摄像机或本领域中公知的其它设备。在一个实施方案中，I/O设备包括用于接收从检测系统130得到的数据的接口。在一些实例中，所接收的信号数据已经转换成数字信号，而在其它实例中，接口包括模数转换器以将输入信号数字化成待处理的信号数据。I/O设备210在一些实例中可通过I/O控制器209耦合到系统总线202。在一个实施方案中，I/O控制器209包括用于控制USB外围设备的通用串行总线(“USB”)适配器或其它类型的总线适配器。
RAM205可被实现为需要连续地供电以便刷新或维持存储器中的数据的动态RAM(“DRAM”)。其它非易失性存储器206可以是磁卡驱动器、磁光驱动器、光驱动器、DVDRAM或在功率从系统被移除之后维持数据的其它类型的存储器系统。虽然图2将非易失性存储器206示为与数据处理系统中的其余部件耦合的本地设备，但是技术人员将认识到，所描述的技术可使用远离系统的非易失性存储器，例如通过网络接口例如调制解调器或以太网接口(未示出)与数据处理系统耦合的网络存储设备。
数据处理系统140从检测系统130接收检测到的信号。如果来自检测系统130的检测到的信号还没有被数字化，则数据处理系统140例如使用模数转换器(ADC)数字化检测到的信号以产生用于处理的信号数据。模数转换器的采样率可在各种实施方案中改变。在一个实施方案中，数据处理系统的模数转换器以每秒1千万个样本(MSPS)数字化来自检测系统(例如光电倍增管(PMT)、光电二极管(PD)等)的输入信号。
例如，穿过流动池的每个样本与激光束交互并产生激光束剖面的卷积输出和在流动方向上的样本尺寸。这个卷积信号由检测系统(例如PMT或PD)捕获并由ADC数字化。这个数字化输出是本文所述的方法的输入信号数据。
方法可包括处理信号数据以找到事件的峰值高度以及检测在重合事件内的可能的单独样本事件。也可确定其它参数，例如脉冲宽度、曲线下面积和一旦单独细胞剖面的脉冲形状从重合事件被提取就可被计算的其它较高阶力矩。方法还可找到甚至在嘈杂信号条件下的事件的峰值，防止来自电子或干扰噪声的伪检测。
一旦样本事件的峰值在信号数据中被检测到，模型样本事件剖面就从预先存储的光束剖面和那个样本事件的检测到的峰值高度产生。如果在检测过程期间检测到多于一个峰值高度，则基于峰值高度计算单独样本事件的能量，且从在峰值的相应时间指数处的组合事件响应连续地减去样本事件的能量。在一个实施方案中，首先从组合(重合)信号响应减去具有最大峰值的信号。算法对残余的信号能量连续地起作用以检测在重合事件内的任何其它较小的样本事件，直到残余信号的能量不降低所减去的信号能量的数量为止。
在一个实施方案中，连续抵消过程也是重复的，因为它校正以前检测到和抵消的样本事件的峰值高度组合。例如，当样本事件靠近时，第一较大的峰值高度可首先被检测到并从信号数据抵消。接着，第二峰值被检测到用于抵消。第二峰值高度可被检测到且第二峰值从原始信号数据被抵消。基于第二峰值从原始信号数据的抵消，可接着校正第一峰值高度。连续抵消过程可以以在第一峰值的抵消之后第二峰值从剩余的信号数据连续抵消而继续。
当只有单个峰值事件被检测到时，偏斜度(第三阶力矩)可被计算以检测是否有骑在较大的样本事件的超前或落后的拖痕处的任何小样本事件，例如，如在图5和6中所示的。例如，当计算大于预定阈值的偏斜度(例如+/-0.15)时，发起连续抵消以得到正确的样本事件高度和样本事件剖面。在一个实施方案中，连续抵消也是重复的，如上面类似地描述的。
图3示出根据一个实施方案的检测重合样本事件的方法的流程图。方法300通过执行基线恢复以便确定样本事件(Xp)的精确高度而开始。例如，基线恢复模块可接收一组信号数据并执行基线恢复。基线恢复通过解释系统变化和波动例如由激光光学器件、电子设备、噪声、干扰、温度变化、热辐射、流体粘度等引起的那些来提供更精确的估计。
在块302，例如从耦合到流式细胞仪系统的检测系统的模数转换器(ADC)得到一组新的信号数据。通过取落在预定阈值T之下的前面的一组信号数据的中值来计算基线恢复值，如由块304、306和308表示的。例如在块306中，从在预定阈值T之下的信号数据的15微秒时间周期计算中值。例如，15微秒时间周期以例如10MHz采样率提供大约150个样本。应认识到，时间周期和采样率可在不同的实施方案中变化。所计算的中值用作基线恢复值，或用作更新的基线恢复值，如由块308表示的。
预定阈值表示用于指示一个或多个样本事件已出现的阈值。预定阈值可根据实验被定义，并对于被实现的不同微粒或细胞可改变。红血球(RBC)的阈值可被实现为但不限于例如全动态范围的1.25%。白血球(WBC)的阈值可被实现为但不限于例如全动态范围的6-7%。网织红血球的阈值可被实现为但不限于例如全动态范围的2-3%。这些示例值是示例性的且不应被解释为限制性的。
在块310，当在块302和304中信号数据变得高于预定阈值T时，通过从输入信号数据X(i)减去来自块308的更新的基线恢复值(例如来自块306的所计算的中值)来执行基线恢复。在所示实施方案中，采样率是每秒1千万样本(MSPS)。在块312，在减去基线恢复值之后的合成信号数据然后用于进一步的处理，例如用于峰值检测和/或重合校正。在一些实例中，合成信号数据可被缓存或存储在存储器中。
一旦基线恢复被执行，峰值检测模块就检测信号事件的峰值。在块314，峰值检测模块确定样本事件是否被检测到。在一个实施方案中，当信号脉冲的峰值增加到高于预定阈值时，可包括一个或多个样本事件的信号事件被检测到。也可以有多于一个样本事件以及高于阈值的多于一个峰值。因此，峰值检测模块识别信号脉冲的峰值并检测它们是否高于预定阈值。在一个实施方案中，例如信号事件标准可如下：
XP≥T
Xp≥Xp+1≥TXp≥Xp+2≥TXp≥Xp+3≥T
Xp≥Xp-1≥TXp≥Xp-2≥TXp≥Xp-3≥T
Xp≥Xp+4Xp≥Xp+5Xp≥Xp+6
Xp≥Xp-4Xp≥Xp-5Xp≥Xp-6
其中T是预定的或可编程的阈值，以及Xp+n是来自Xp的第n个样本。如果输入信号数据满足所有这些条件，则信号事件的单个或多个峰值高度可被记录。
在块316，峰值检测模块确定多于一个峰值是否在信号事件内被检测到。如果多个峰值高度在信号事件内被检测到，则确定多个样本事件在样本高于阈值时的时间期间被紧密地检测到。可接着执行连续抵消模块以连续抵消单独样本事件的能量，如由从块316到块320的“是”箭头表示的，例如以一次连续地减去一个样本事件的能量。在一个实施方案中，抵消过程也可以是重复的，因为可基于来自原始信号数据的连续峰值的抵消来校正来自前面的抵消的一个或多个前面的峰值高度确定。
为了测量在重合事件内的每个单独样本事件的精确峰值高度，连续抵消模块从信号数据(例如多个样本事件的组合输入信号)单独地减去每个样本事件的能量。在一个实施方案中，最大样本事件被检测到并且一次被减去第一个，以允许在信号数据内的较小样本事件的较清楚的检测。例如，白血液样本事件可以大于红血液样本事件和血小板事件，在这种情况下白血液样本事件将被检测到并首先连续地被减去。脉冲的精确峰值的检测使较强信号的成功的检测和抵消变得可能(例如，WBC而不例如通过被误认为小样本事件而引入可能引起错误的任何残余能量)。再次，抵消过程也可以是重复的，因为可基于来自原始信号数据的连续峰值的抵消来校正来自前面的抵消的一个或多个前面的峰值高度确定。
在块318，识别最大峰值样本事件和样本事件的相应时间指数。从峰值信息中，可例如基于所存储的或预定的光束剖面和所发现的最大峰值的高度来产生高斯信号的理想波形，如由块320表示的。
在一个实施方案中，组合输入信号(例如信号数据)在数学上由激光束剖面的卷积的和以及在流动方向上的样本的尺寸表示，例如由下面的方程表示：
x ( t ) = Σ i = 1 N X p * h ( t ) + n ( t )
其中x(t)是一组输入信号数据；Xp是在这组输入信号数据内的在流动方向上的单独样本事件；h(t)是激光束剖面；*是卷积过程；以及n(t)是电子和/或干扰噪声。因此，一旦在流动方向上的样本事件的尺寸Xp被检测到，代表理想卷积信号的模型样本事件就可从保存的激光束剖面产生。例如，在一个实施方案中，可从下面的方程找到模型样本事件(例如该样本事件的理想卷积信号)。
xp′=Xp*h(t)
来自模型样本事件(例如理想卷积信号)的能量xp ’然后在正确的时间指数处从信号数据x(t)的能量减去，如块322所表示的。信号数据的能量的示例方程可如下被表示：
x(t)=x(t)-xp′
在块324，做出关于信号数据的总能量是否由模型细胞的所产生的能量(例如理想卷积样本信号)减小的确定。换句话说，当模型样本事件的能量从信号数据的能量减去时是否有剩余的能量留下。
如果相当大的残余能量留下(例如信号数据的能量由模型样本事件的能量减小)，则它再次被输入用于下一连续抵消以找到另一相等尺寸的样本事件或在信号数据(例如组合信号)内的较小的样本事件，如由从块324回到块318的箭头所表示的。例如，在块318，然后为从第一次抵消留下的其余信号数据检测最大峰值样本事件。在块320，为这个峰值样本事件产生第二模型样本事件，且在块322，来自第二模型样本事件的能量在相应的时间指数处从自第一次抵消留下的其余信号数据连续地被减去。其后，在块324，做出关于信号数据的总能量是否在第一次抵消和第二次抵消之后被减去(例如在第一和第二次抵消之后是否有任何留下的能量)的确定。在一个实施方案中，抵消是重复的，所产生的第二模型样本时间在相应的时间指数处从原始信号数据连续地被减去，且基于这个减法的结果，第一峰值高度(为被抵消的第一样本事件确定)被校正。
应认识到，重复的校正可对前面的峰值高度出现，该峰值高度不一定是被确定和抵消的紧接着在前面的峰值高度。例如，在两个峰值的抵消之后，被检测到用于抵消的第三峰值可用于产生第三峰值的第三模型样本事件，且第三模型样本事件的能量可从原始信号数据减去以校正第一峰值和/或第二峰值高度的峰值高度确定。
如果能量不减少(例如，如果没有剩余的残余能量或有微不足道或可忽略的残余能量)，例如，如由下面的方式表示的，则可确定在重合事件内的所有样本事件被检测到。
x(t)-xp′≥xp′
如果没有残余能量留下(信号的总能量不减小)，则在输入信号内的所有单独样本事件被检测到。一旦识别出具有正确的时间指数的输入信号的单独峰值，就可能对所有通道重复相同的计算。每个通道可表示例如各种数据的检测，例如但不限于侧向散射、轴向光损失、偏振散射、去偏振散射、荧光等。然而，因为单独样本事件同时出现，所以每个单独峰值的时间指数可用于找到在其它通道中在那些时间的相应特征。在一些实例中，可在预定时间内在时间指数之前和之后使用基于时间指数的时间的范围。这提供从其它通道得到相同的信息的可选方式，而不是在其它通道上执行相同的过程，这可消耗更多的处理功率和时间。例如，如图3所示，每个单独样本事件峰值的时间指数可用于在样本事件出现的那些近似的时间找到在其它通道中的相应特征。例如，在块330，通过基于由连续抵消模块检测到的单独样本事件的时间指数来识别时间范围，通道分析模块识别在其它通道中的相应特征(例如样本事件峰值)。例如，在所示实施方案中，时间范围是从单独样本事件的时间指数起的+/-0.5微秒。其它容限或时间范围的大小可在不同的实施方案中改变。以这种方式，可为每个样本事件搜集来自所有通道的样本事件剖面数据，如由块132表示的。
图4示出根据一个实施方案的对于彼此接近的多个样本事件的一组示例信号数据与组合输出数据的曲线。曲线400示出从模数转换器接收并包括多个峰值的信号数据405(例如多个样本事件的组合输出信号)。例如，水平轴示出以10MHz的采样率获取的样本。垂直轴示出每个样本的相关电压水平。如所示，组合输出信号405包括三个一组的样本事件410、415和420。示出具有从样本事件410、415和420的出现而产生的三个峰值425、430和435的因而产生的组合输出信号405。对图3描绘的连续抵消模块例如通过首先抵消最强信号的能量来连续和重复地提取这些样本事件的能量。
返回到图3，如果在块316，在样本事件内只找到一个峰值高度，则脉冲的偏斜度被计算，如由块326表示的。偏斜度是脉冲的第三阶力矩，并可用于确定是否存在接近较大的样本事件的较小的样本时间。在一个实施方案中，例如偏斜度可通过下面的方程来计算。
预定偏斜度阈值可被预先确定并用于指示较小的样本事件是否接近较大的样本事件。例如，如果所计算的偏斜度大于预定阈值水平(例如+/-0.15)，则可确定较小的细胞甚至接近较大的样本事件，且然后连续抵消模块可被执行以减去最大样本事件，如由从块328到块318的箭头表示的。如果所计算的偏斜度小于预定阈值水平，则确定没有较小的样本事件存在，且到块330，其中对于在窗口中找到的所有峰值为数据的其它通道识别在范围(例如+/-0.5微秒)内的峰值振幅的局部最大值。以这种方式，可为样本事件搜集来自所有通道的样本事件，如由块332表示的。
图5示出正偏斜分布510和负偏斜分布520的例子。偏斜度的正值或负值指示脉冲具有超前或落后的拖痕。超前和落后的拖痕由穿过极接近较大细胞的区域内的任何较小细胞引起。一旦按照上面描述的连续抵消算法从组合响应减去较大样本事件响应，就可为较小样本事件计算精确峰值高度以及较高阶力矩。
图6示出极接近较小样本事件的较大样本事件的示例组合输出。如所示，曲线600示出从模数转换器接收的信号数据610(例如多个样本事件的组合输出信号)。例如，水平轴示出以10MHz的采样率获取的样本。垂直轴示出每个样本的相关电压水平。如所示，组合输出信号610包括大样本事件615(例如来自红血球RBC)和较小样本事件620(例如来自较小的血小板PLT)。因而产生的组合输出信号610是在落后的拖痕上偏斜(在右边)的较大事件。此外，一旦较强的信号(即较大的样本事件)在右偏移(例如时间指数)处被抵消，则较弱的信号(即较小的样本事件)是容易检测到的。
图7示出当较小的样本事件(例如血小板)在两个大样本事件(例如红血球)之间和在第一大样本事件的肩部处时的示例组合输出信号710。大峰值715和725指示较大的样本事件(例如由于红血球)，且在720处看到的偏斜度指示小样本事件(例如血小板)存在。
图8示出根据一个实施方案的执行图3的方法的基线恢复模块、峰值检测模块、连续抵消模块和通道分析模块的功能方框图。基线恢复模块820、峰值检测模块830、连续抵消模块840和通道分析模块850被显示在存储器810内并可由处理设备(例如处理器、微处理器、专用集成电路(ASIC)、可编程逻辑设备(PLD)、现场可编程门阵列(FPGA)等)执行以执行如在图3中描述的方法中识别的功能。存储器810可包括例如嵌入式或非嵌入式存储器以及非易失性或易失性存储器。例如，存储器801可包括例如在图2中示出的存储器206、易失性RAM205、ROM207；或可嵌入ASIC或FPGA中；或也可包括但不限于例如下面进一步描述的非瞬时机器可读介质。术语“处理设备”在本文被广泛使用，并可以指一个或多个处理器、微处理器、专用集成电路(ASIC)、可编程逻辑设备(PLD)、现场可编程门阵列(FPGA)等和/或任何其它处理设备。
在本公开的范围内的其它实施方案和修改将对相关领域中的技术人员明显。当审阅说明书时，各种修改、过程以及本公开的实施方案可应用于的很多结构将对本公开指向的领域中的技术人员容易明显。可关于理解、看法、基本假设和/或工作或预言性例子解释或描述本公开的各种方面和特征，但是将理解，本公开并不限于任何特定的理解、看法、基本假设和/或工作或预言性例子。
应理解，上面介绍的一些技术可由软件和/或固件所编程或配置的可编程电路实现，或它们可完全由专用“硬连线”电路实现，或在这样的形式的组合中。这样的专用电路(如果有的话)可以例如以一个或多个专用集成电路(ASIC)、可编程逻辑设备(PLD)、现场可编程门阵列(FPGA)等的形式。
实现本文介绍的技术的软件或固件可存储在机器可读存储介质上，并可由一个或多个专用或专用可编程微处理器执行。作为在本文使用的术语，“机器可读介质”包括可将信息存储在机器(机器可以是例如计算机、网络设备、蜂窝电话、个人数字助理(PDA)、制造工具、具有一个或多个处理器的任何设备等)可访问的形式中的任何机制。例如，机器可访问介质包括可记录/不可记录介质(例如只读存储器(ROM)、随机存取存储器(RAM)、磁盘存储介质、光存储介质、闪存等)等。
前面的例子被提出以便给本领域中的普通技术人员提供如何制造和使用本发明的实施方案的完整公开和描述，且并不打算限制发明人将什么视为他们的发明的范围，且也不打算表示下面的实验是被执行的所有或唯一实验。做出努力来确保关于所使用的数字(例如数量、温度等)的准确度，但应考虑一些实验误差和偏差。除非另有指示，份数是重量份数，分子量是加权平均分子量，温度是以摄氏度为单位，且压力在大气压处或附近。
在值的范围被提供的场合，应理解，在那个范围的上限和下限之间的每个中间值—到下限的单位的十分之一，除非上下文另外清楚地指示—也被特别公开。在规定范围内的任何规定值或中间值和在那个规定范围内的任何其它规定或中间值之间的每个较小范围被包括在本公开中。这些较小范围的上限和下限可在该范围内独立地被包括或排除，且每个范围(其中任一、没有一个或两个限制都包括在较小范围内)也被包括在本公开内，受到在规定范围内的任何特别排除的限制。在规定值包括限制中的一个或两个的场合，排除那些所包括的限制中的任一个或两个的范围也被包括在本公开中。
在本文的本公开的描述中，将理解，以单数形式出现的词包括它的复数对应物，且以复数形式出现的词包括它的单数对应物，除非另外隐含或明确地被理解或规定。此外，将理解，对于本文所述的任何给定部件，对那个部件列出的任何可能的候选或可选方案通常可单独地或彼此组合地使用，除非另外隐含或明确地被理解或规定。此外，将理解，这样的候选或可选方案的任何列表仅仅是例证性的而不是限制性的，除非另外隐含或明确地被理解或规定。
下面描述便于理解本公开的各种术语。将理解，这些各种术语的相应描述适用于这些各种术语的相应的语言或语法变化或形式。也将理解，为了特定实施方案的描述，本公开不限于本文使用的术语或其描述。只提供在本申请的提交日之前公开的本文讨论的公布物。在本文的任何信息也不应被解释为承认本公开的实施方案无权先于因现有发明所作的此类披露。此外，所提供的公布物的日期可不同于可能需要被独立地确认的实际公布日。

Claims (37)

1.一种检测重合样本事件的方法，包括：
从流式细胞仪系统接收表示所检测的信号的第一组信号数据；
使用峰值检测模块检测在所述信号数据内的一个或多个峰值；以及
使用连续抵消模块抵消在相应的时间指数处来自所述信号数据的一个或多个单独样本事件，其中多于一个单独样本事件的抵消是连续的。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述抵消包括：
检测第一峰值事件和所述第一峰值事件的相应的第一时间指数；
基于所述第一峰值事件的所存储的光束剖面和高度来产生模型样本事件；以及
从在所述相应的第一时间指数处的所述信号数据的能量减去所述模型样本事件的能量。
3.如权利要求2所述的方法，其中多个峰值在所述信号数据内被检测到，且其中当所述信号数据的能量由所述模型样本事件的能量降低时，权利要求2的步骤对连续峰值事件和相应的时间指数连续地重复。
4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中较大样本事件的能量首先从所述信号数据的所述能量减去。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中多于一个单独样本事件的连续抵消也是重复的，其中重复的抵消校正以前检测和抵消的样本事件的峰值确定。
6.如权利要求1和2所述的方法，其中只有一个峰值在所述信号数据内被检测到，且其中所述方法包括：
使用偏斜度检测模块来计算所述信号数据的所述峰值的偏斜度以确定较小样本事件是否接近所基于的较大样本事件。
7.如权利要求6所述的方法，还包括：
使用所述偏斜度检测模块检测指示较小样本事件接近较大样本事件的偏斜度；
其中所述模型样本事件表示所述较大样本事件，且其中所述较大样本时间的所述能量从在所述相应的第一时间指数处的所述信号数据的所述能量减去；以及
其中在所述样本事件的所述能量从在所述相应的第一时间指数处的所述信号数据的所述能量减去之后，所述较小样本事件的峰值高度和较高阶力矩被计算。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法，还包括：
在检测所述一个或多个峰值之前使用基线恢复模块为所接收的信号数据执行基线恢复，其中所述基线恢复包括：
基于现有的一组信号数据来计算基线恢复值；以及
当所接收的信号数据大于预定阈值时从所接收的信号数据减去所述基线恢复值。
9.如前述权利要求中任一项所述的方法，还包括：
使用通道分析模块在检测到的所述一个或多个峰值中的每个的预定时间窗内识别来自信号数据的一个或多个其它通道的特征。
10.一种流式细胞仪系统，包括：
流动池，其用于使水力动态聚焦核心流经过询问区流动；
光束成形光学器件，其定位成接收并操纵第一光束并产生在所述流动池的所述询问区处照亮所述核心流的合成光束；
检测系统，其当被照亮时检测来自所述流动池的合成光；以及
数据处理系统，其可操作地耦合到所述检测系统以产生并处理表示由所述检测系统检测的合成光的信号数据，其中所述信号数据的处理包括：
从所述检测系统接收第一组信号数据；
检测在所述信号数据内的一个或多个峰值；以及
抵消在相应的时间指数处来自所述信号数据的一个或多个单独样本事件，其中多于一个单独样本事件的抵消是连续的。
11.如权利要求10所述的流式细胞仪系统，其中所述抵消包括：
检测第一峰值事件和所述第一峰值事件的相应的第一时间指数；
基于所述第一峰值事件的所存储的光束剖面和高度来产生模型样本事件；以及
从在所述相应的第一时间指数处的所述信号数据的能量减去所述模型样本事件的能量。
12.如权利要求11所述的流式细胞仪系统，其中多个峰值在所述信号数据内被检测到，且其中当所述信号数据的能量由所述模型样本事件的能量降低时，权利要求11的步骤对连续峰值事件和相应的时间指数连续地重复。
13.如权利要求10到12中任一项所述的流式细胞仪系统，其中较大样本事件的能量首先从所述信号数据的所述能量减去。
14.如权利要求10到13中任一项所述的流式细胞仪系统，其中多于一个单独样本事件的连续抵消也是重复的，其中重复的抵消校正以前检测和抵消的样本事件的峰值确定。
15.如权利要求10和11中任一项所述的流式细胞仪系统，其中只有一个峰值在所述信号数据内被检测到，且其中所述信号数据的所述处理还包括：
计算所述信号数据的所述峰值的偏斜度以确定较小样本事件是否接近所基于的较大样本事件。
16.如权利要求15所述的流式细胞仪系统，其中所述信号数据的所述处理还包括：
检测指示较小样本事件接近较大样本事件的偏斜度；
其中所述模型样本事件表示所述较大样本事件，且其中所述较大样本时间的所述能量从在所述相应的第一时间指数处的所述信号数据的所述能量减去；以及
其中在所述样本事件的所述能量从在所述相应的第一时间指数处的所述信号数据的所述能量减去之后，所述较小样本事件的峰值高度和较高阶力矩被计算。
17.如权利要求10到16中任一项所述的流式细胞仪系统，其中所述信号数据的所述处理还包括：
在检测所述一个或多个峰值之前使用基线恢复模块为所接收的信号数据执行基线恢复，其中所述基线恢复包括：
基于现有的一组信号数据来计算基线恢复值；以及
当所接收的信号数据大于预定阈值时从所接收的信号数据减去所述基线恢复值。
18.如权利要求10到17中任一项所述的流式细胞仪系统，其中所述信号数据的所述处理还包括：
在检测到的所述一个或多个峰值中的每个的预定时间窗内识别来自信号数据的一个或多个其它通道的特征。
19.一种非临时机器可读介质，其具有存储在其上的机器可执行指令，所述机器可执行指令在由处理设备执行时使所述处理设备：
从流式细胞仪系统接收表示所检测的信号的第一组信号数据；
使用峰值检测模块检测在所述信号数据内的一个或多个峰值；以及
使用连续抵消模块抵消在相应的时间指数处来自所述信号数据的一个或多个单独样本事件，其中多于一个单独样本事件的抵消是连续的。
20.如权利要求19所述的非临时机器可读介质，其中所述抵消包括：
检测第一峰值事件和所述第一峰值事件的相应的第一时间指数；
基于所述第一峰值事件的所存储的光束剖面和高度来产生模型样本事件；以及
从在所述相应的第一时间指数处的所述信号数据的能量减去所述模型样本事件的能量。
21.如权利要求20所述的非临时机器可读介质，其中多个峰值在所述信号数据内被检测到，且其中当所述信号数据的能量由所述模型样本事件的能量降低时，权利要求20的步骤对连续峰值事件和相应的时间指数连续地重复。
22.如权利要求19到21中任一项所述的非临时机器可读介质，其中较大样本事件的能量首先从所述信号数据的所述能量减去。
23.如权利要求19到22中任一项所述的非临时机器可读介质，其中多于一个单独样本事件的连续抵消也是重复的，其中重复的抵消校正以前检测和抵消的样本事件的峰值确定。
24.如权利要求19和20中任一项所述的非临时机器可读介质，其中只有一个峰值在所述信号数据内被检测到，且其中所述方法包括：
使用偏斜度检测模块来计算所述信号数据的所述峰值的偏斜度以确定较小样本事件是否接近所基于的较大样本事件。
25.如权利要求24所述的非临时机器可读介质，其中所述指令由所述处理设备的执行还使所述处理设备：
使用所述偏斜度检测模块检测指示较小样本事件接近较大样本事件的偏斜度；
其中所述模型样本事件表示所述较大样本事件，且其中所述较大样本时间的所述能量从在所述相应的第一时间指数处的所述信号数据的所述能量减去；以及
其中在所述样本事件的所述能量从在所述相应的第一时间指数处的所述信号数据的所述能量减去之后，所述较小样本事件的峰值高度和较高阶力矩被计算。
26.如权利要求19到25中任一项所述的非临时机器可读介质，其中所述指令由所述处理设备的执行还使所述处理设备：
在检测所述一个或多个峰值之前使用基线恢复模块为所接收的信号数据执行基线恢复，其中所述基线恢复包括：
基于现有的一组信号数据来计算基线恢复值；以及
当所接收的信号数据大于预定阈值时从所接收的信号数据减去所述基线恢复值。
27.如权利要求19到26中任一项所述的非临时机器可读介质，其中所述指令由所述处理设备的执行还使所述处理设备：
在检测到的所述一个或多个峰值中的每个的预定时间窗内识别来自信号数据的一个或多个其它通道的特征。
28.一种数据处理系统，包括：
处理设备；
存储器，其操作地耦合到所述处理设备，其中所述存储器包括存储在其上的可执行指令，所述可执行指令在由处理设备执行时使所述处理设备：
从流式细胞仪系统接收表示所检测的信号的第一组信号数据；
使用峰值检测模块检测在所述信号数据内的一个或多个峰值；以及
使用连续抵消模块抵消在相应的时间指数处来自所述信号数据的一个或多个单独样本事件，其中多于一个单独样本事件的抵消是连续的。
29.如权利要求28所述的数据处理系统，其中所述抵消包括：
检测第一峰值事件和所述第一峰值事件的相应的第一时间指数；
基于所述第一峰值事件的所存储的光束剖面和高度来产生模型样本事件；以及
从在所述相应的第一时间指数处的所述信号数据的能量减去所述模型样本事件的能量。
30.如权利要求29所述的数据处理系统，其中多个峰值在所述信号数据内被检测到，且其中当所述信号数据的能量由所述模型样本事件的能量降低时，权利要求29的步骤对连续峰值事件和相应的时间指数连续地重复。
31.如权利要求28到30中任一项所述的数据处理系统，其中较大样本事件的能量首先从所述信号数据的所述能量减去。
32.如权利要求28到31中任一项所述的数据处理系统，其中多于一个单独样本事件的连续抵消也是重复的，其中重复的抵消校正以前检测和抵消的样本事件的峰值确定。
33.如权利要求28到29中任一项所述的数据处理系统，其中只有一个峰值在所述信号数据内被检测到，且其中所述指令由所述处理设备的执行还使所述处理设备：
使用偏斜度检测模块来计算所述信号数据的所述峰值的偏斜度以确定较小样本事件是否接近所基于的较大样本事件。
34.如权利要求33所述的数据处理系统，其中所述指令由所述处理设备的执行还使所述处理设备：
使用所述偏斜度检测模块检测指示较小样本事件接近较大样本事件的偏斜度；
其中所述模型样本事件表示所述较大样本事件，且其中所述较大样本时间的所述能量从在所述相应的第一时间指数处的所述信号数据的所述能量减去；以及
其中在所述样本事件的所述能量从在所述相应的第一时间指数处的所述信号数据的所述能量减去之后，所述较小样本事件的峰值高度和较高阶力矩被计算。
35.如权利要求28到34中任一项所述的数据处理系统，其中所述指令由所述处理设备的执行还使所述处理设备：
在检测所述一个或多个峰值之前使用基线恢复模块为所接收的信号数据执行基线恢复，其中所述基线恢复包括：
基于现有的一组信号数据来计算基线恢复值；以及
当所接收的信号数据大于预定阈值时从所接收的信号数据减去所述基线恢复值。
36.如权利要求28到35中任一项所述的数据处理系统，其中所述指令由所述处理设备的执行还使所述处理设备：
在检测到的所述一个或多个峰值中的每个的预定时间窗内识别来自信号数据的一个或多个其它通道的特征。
37.如权利要求28到36中任一项所述的数据处理系统，其中所述数据处理系统包括可编程电路，且所述处理设备和存储器是嵌入所述可编程电路内的模块。
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