CN105188762A - 用于肝细胞癌检测和治疗的组合物和方法 - Google Patents
用于肝细胞癌检测和治疗的组合物和方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105188762A CN105188762A CN201480020720.2A CN201480020720A CN105188762A CN 105188762 A CN105188762 A CN 105188762A CN 201480020720 A CN201480020720 A CN 201480020720A CN 105188762 A CN105188762 A CN 105188762A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- day
- grams
- immunoconjugates
- micro
- weeks
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 107
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 title claims abstract description 22
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 title claims abstract description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 32
- 238000001514 detection method Methods 0.000 title description 4
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 claims abstract description 235
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 claims abstract description 120
- 239000012636 effector Substances 0.000 claims abstract description 20
- 108700033844 Pseudomonas aeruginosa toxA Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 claims abstract 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 206
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 159
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 91
- 239000003005 anticarcinogenic agent Substances 0.000 claims description 90
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 83
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 59
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 57
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 43
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 42
- -1 borazol Chemical compound 0.000 claims description 37
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 30
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 25
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 25
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 24
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 23
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 22
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 22
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 19
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 17
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 16
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 16
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 15
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 15
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 15
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 14
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 13
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 12
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 10
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 10
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 10
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 claims description 9
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 claims description 9
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 9
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 claims description 9
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 9
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 9
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 9
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 8
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 8
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 8
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 8
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 101710186708 Agglutinin Proteins 0.000 claims description 7
- 101710146024 Horcolin Proteins 0.000 claims description 7
- 101710189395 Lectin Proteins 0.000 claims description 7
- 101710179758 Mannose-specific lectin Proteins 0.000 claims description 7
- 101710150763 Mannose-specific lectin 1 Proteins 0.000 claims description 7
- 101710150745 Mannose-specific lectin 2 Proteins 0.000 claims description 7
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 claims description 7
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 7
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000910 agglutinin Substances 0.000 claims description 7
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 7
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims description 7
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 7
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 claims description 7
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 7
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 6
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940088013 hycamtin Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 6
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 6
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 claims description 5
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 claims description 5
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 claims description 5
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 claims description 5
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 5
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 5
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 5
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 claims description 5
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims description 4
- 101000669426 Aspergillus restrictus Ribonuclease mitogillin Proteins 0.000 claims description 4
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 claims description 4
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 claims description 4
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 claims description 4
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108700004714 Gelonium multiflorum GEL Proteins 0.000 claims description 4
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 claims description 4
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 claims description 4
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 claims description 4
- 108010084592 Saporins Proteins 0.000 claims description 4
- 108010055044 Tetanus Toxin Proteins 0.000 claims description 4
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 claims description 4
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 claims description 4
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 claims description 4
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 4
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 claims description 4
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 claims description 4
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 claims description 4
- 108010010621 modeccin Proteins 0.000 claims description 4
- 239000009562 momordin Substances 0.000 claims description 4
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 claims description 4
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 claims description 4
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 claims description 4
- 229940118376 tetanus toxin Drugs 0.000 claims description 4
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 claims description 4
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 claims description 3
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 claims description 3
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 claims description 3
- ZWQVYZXPYSYPJD-RYUDHWBXSA-N Glu-Gly-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZWQVYZXPYSYPJD-RYUDHWBXSA-N 0.000 claims description 3
- 229940125497 HER2 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 claims description 3
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 claims description 3
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 235000015177 dried meat Nutrition 0.000 claims description 3
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 claims description 3
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 claims description 3
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 claims description 3
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 claims description 3
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 claims description 3
- 229950002248 idoxifene Drugs 0.000 claims description 3
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 claims description 3
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940015849 thiophene Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 claims description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 claims description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 13
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 claims 2
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 abstract 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 152
- 102100031940 Epithelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 121
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 40
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 36
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 34
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 33
- 230000008569 process Effects 0.000 description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 23
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 23
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 22
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 22
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 20
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 19
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 18
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 18
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 18
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 101710082714 Exotoxin A Proteins 0.000 description 16
- 101000610551 Homo sapiens Prominin-1 Proteins 0.000 description 16
- 102100040120 Prominin-1 Human genes 0.000 description 16
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 16
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 16
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 16
- 238000011160 research Methods 0.000 description 15
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 14
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 13
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 13
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 12
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 12
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 12
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 12
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000008859 change Effects 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 9
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000306 component Substances 0.000 description 9
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 9
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 9
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 9
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100022749 Aminopeptidase N Human genes 0.000 description 8
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 8
- 101000757160 Homo sapiens Aminopeptidase N Proteins 0.000 description 8
- 101000920667 Homo sapiens Epithelial cell adhesion molecule Proteins 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 8
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 8
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 8
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 8
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- 101000800116 Homo sapiens Thy-1 membrane glycoprotein Proteins 0.000 description 7
- 102100033523 Thy-1 membrane glycoprotein Human genes 0.000 description 7
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 7
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 7
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 6
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 6
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 108010065896 immunotoxin 4D5MOCB-ETA Proteins 0.000 description 6
- 238000013411 master cell bank Methods 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 6
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 101100136076 Aspergillus oryzae (strain ATCC 42149 / RIB 40) pel1 gene Proteins 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 5
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 5
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 238000013461 design Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 5
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 101150040383 pel2 gene Proteins 0.000 description 5
- 101150050446 pelB gene Proteins 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 4
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 4
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 4
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 4
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 4
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 4
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 4
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 4
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 4
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 108010093488 His-His-His-His-His-His Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 3
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Mitomycin E Natural products O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 3
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 3
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 3
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 3
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 3
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 3
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 3
- RGWOFTGZWJGPHG-NKWVEPMBSA-N (2r)-3-hydroxy-2-[(1r)-2-oxo-1-(6-oxo-3h-purin-9-yl)ethoxy]propanal Chemical compound N1C=NC(=O)C2=C1N([C@@H](C=O)O[C@H](CO)C=O)C=N2 RGWOFTGZWJGPHG-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 2
- DWDDRBRKQBGRAJ-ZARMYCFFSA-N (3s,6s)-3,6-bis[(2r,5s)-5-chloropiperidin-2-yl]piperazine-2,5-dione;hydrochloride Chemical compound [Cl-].N1C[C@@H](Cl)CC[C@@H]1[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H]2[NH2+]C[C@@H](Cl)CC2)C(=O)N1 DWDDRBRKQBGRAJ-ZARMYCFFSA-N 0.000 description 2
- YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N (5s,5ar,8ar,9r)-5-hydroxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N 0.000 description 2
- RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N (7s,9s)-7-(4-amino-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC([NH3+])CC(C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYIRMSRYCSMGJA-UHFFFAOYSA-N 1,5,2,4-dioxadithiepane 2,2,4,4-tetraoxide Chemical compound O=S1(=O)CS(=O)(=O)OCCO1 RYIRMSRYCSMGJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYQPLPNEESYGNO-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-carboxy-4-[[4-[(2,4-diaminopteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]butyl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC(C=C1)=CC=C1C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O NYQPLPNEESYGNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEHSPJCWCBQHPF-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl methylsulfonylmethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)CS(=O)(=O)OCCCl SEHSPJCWCBQHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 2
- QNKJFXARIMSDBR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[bis(2-chloroethyl)amino]ethyl]-1,3-diazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CCN(CCCl)CCCl)C(=O)NC11CCCCC1 QNKJFXARIMSDBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODACNRQBNVVGAI-UHFFFAOYSA-N 5-[2-chloroethyl(2-fluoroethyl)amino]-6-methyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC=1NC(=O)NC(=O)C=1N(CCF)CCCl ODACNRQBNVVGAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPALIKSFLSVKIS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-[2-(dimethylamino)ethyl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound NC1=CC(C(N(CCN(C)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 UPALIKSFLSVKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- JBYXPOFIGCOSSB-GOJKSUSPSA-N 9-cis,11-trans-octadecadienoic acid Chemical compound CCCCCC\C=C\C=C/CCCCCCCC(O)=O JBYXPOFIGCOSSB-GOJKSUSPSA-N 0.000 description 2
- NMKUAEKKJQYLHK-UHFFFAOYSA-N Allocolchicine Natural products CC(=O)NC1CCC2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C2=CC=C(C(=O)OC)C=C21 NMKUAEKKJQYLHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000884271 Homo sapiens Signal transducer CD24 Proteins 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 229930195248 Macbecin Natural products 0.000 description 2
- PLTGBUPHJAKFMA-UHFFFAOYSA-N Macbecin I Natural products N1C(=O)C(C)=CC=CC(C)C(OC(N)=O)C(C)=CC(C)C(OC)C(OC)CC(C)C(OC)C2=CC(=O)C=C1C2=O PLTGBUPHJAKFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 240000002853 Nelumbo nucifera Species 0.000 description 2
- 235000006508 Nelumbo nucifera Nutrition 0.000 description 2
- 235000006510 Nelumbo pentapetala Nutrition 0.000 description 2
- SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N O-phosphoethanolamine Chemical compound NCCOP(O)(O)=O SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004211 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 2
- 108090000778 Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 101000762949 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) Exotoxin A Proteins 0.000 description 2
- XESARGFCSKSFID-UHFFFAOYSA-N Pyrazofurin Natural products OC1=C(C(=O)N)NN=C1C1C(O)C(O)C(CO)O1 XESARGFCSKSFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- 102000008847 Serpin Human genes 0.000 description 2
- 108050000761 Serpin Proteins 0.000 description 2
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 2
- 102100038081 Signal transducer CD24 Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLTGBUPHJAKFMA-BMJWZTMLSA-N [(2r,3s,5s,6r,7s,8e,10r,11s,12z,14e)-2,5,6-trimethoxy-3,7,9,11,15-pentamethyl-16,20,22-trioxo-17-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),8,12,14,18-pentaen-10-yl] carbamate Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](C)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H](OC)C[C@H](C)[C@@H](OC)C2=CC(=O)C=C1C2=O PLTGBUPHJAKFMA-BMJWZTMLSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAWIHIJWNYOLBE-OKKQSCSOSA-N acivicin Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)[C@@H]1CC(Cl)=NO1 QAWIHIJWNYOLBE-OKKQSCSOSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 2
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 2
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 2
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 2
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N brequinar Chemical compound N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C(O)=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- KPMVHELZNRNSMN-UHFFFAOYSA-N chembl1985849 Chemical compound N1=CC=C2NCCN21 KPMVHELZNRNSMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 229940108924 conjugated linoleic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 2
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 235000013569 fruit product Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- 229950002676 menogaril Drugs 0.000 description 2
- LWYJUZBXGAFFLP-OCNCTQISSA-N menogaril Chemical compound O1[C@@]2(C)[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O)[C@@H]1OC1=C3C(=O)C(C=C4C[C@@](C)(O)C[C@H](C4=C4O)OC)=C4C(=O)C3=C(O)C=C12 LWYJUZBXGAFFLP-OCNCTQISSA-N 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N methylmitomycin Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@@]1(OC)[C@H]3N(C)[C@H]3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N 0.000 description 2
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 2
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 2
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 2
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 2
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229940063179 platinol Drugs 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 229950004406 porfiromycin Drugs 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 2
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- 208000023409 throat pain Diseases 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 2
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 2
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- AAFJXZWCNVJTMK-GUCUJZIJSA-N (1s,2r)-1-[(2s)-oxiran-2-yl]-2-[(2r)-oxiran-2-yl]ethane-1,2-diol Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2OC2)O1 AAFJXZWCNVJTMK-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- IDNIKXCEUZXOCR-UHFFFAOYSA-N (2-azanidylcyclohexyl)azanide;benzene-1,2,4-tricarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].[NH-]C1CCCCC1[NH-].OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1 IDNIKXCEUZXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLMYFMLKORXJPO-FQEVSTJZSA-N (2R)-2-amino-3-[(triphenylmethyl)thio]propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(SC[C@H](N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DLMYFMLKORXJPO-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N 0.000 description 1
- ZZKNRXZVGOYGJT-VKHMYHEASA-N (2s)-2-[(2-phosphonoacetyl)amino]butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CP(O)(O)=O ZZKNRXZVGOYGJT-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- OJHZNMVJJKMFGX-RNWHKREASA-N (4r,4ar,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.O=C([C@@H]1O2)CC[C@H]3[C@]4([H])N(C)CC[C@]13C1=C2C(OC)=CC=C1C4 OJHZNMVJJKMFGX-RNWHKREASA-N 0.000 description 1
- WTSKMKRYHATLLL-UHFFFAOYSA-N (6-benzoyloxy-3-cyanopyridin-2-yl) 3-[3-(ethoxymethyl)-5-fluoro-2,6-dioxopyrimidine-1-carbonyl]benzoate Chemical compound O=C1N(COCC)C=C(F)C(=O)N1C(=O)C1=CC=CC(C(=O)OC=2C(=CC=C(OC(=O)C=3C=CC=CC=3)N=2)C#N)=C1 WTSKMKRYHATLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUNCOHUMTCDISK-AWEZNQCLSA-N (7s)-7-amino-1,2,3-trimethoxy-10-methylsulfanyl-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-9-one Chemical compound C1([C@@H](N)CC2)=CC(=O)C(SC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC NUNCOHUMTCDISK-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PYBHCKQVSA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-(5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl)oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C(OC(C)C1O)CC1N1CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PYBHCKQVSA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBJBKNOSA-N (7s,9s)-7-(4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC(N)C(O)C(C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBJBKNOSA-N 0.000 description 1
- CFPUQMKLKLOWBL-VGXRFQQFSA-N (7s,9s)-9-acetyl-7-[4-(dibenzylamino)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)C(OC(C)C1O)CC1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 CFPUQMKLKLOWBL-VGXRFQQFSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- ZGNLFUXWZJGETL-YUSKDDKASA-N (Z)-[(2S)-2-amino-2-carboxyethyl]-hydroxyimino-oxidoazanium Chemical compound N[C@@H](C\[N+]([O-])=N\O)C(O)=O ZGNLFUXWZJGETL-YUSKDDKASA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- POYSNWNGOJKQBS-SNYZSRNZSA-N (s)-glycine 4-ethyl-3,4,12,14-tetrahydro-3,14-dioxo- 1h-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-4-yl ester monohydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@@]5(CC)OC(=O)CNCCCC)C4=NC2=C1 POYSNWNGOJKQBS-SNYZSRNZSA-N 0.000 description 1
- AAFJXZWCNVJTMK-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(oxiran-2-yl)ethane-1,2-diol Chemical compound C1OC1C(O)C(O)C1CO1 AAFJXZWCNVJTMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUPZKGBUJRBPGC-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-tris(oxiran-2-ylmethyl)-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1N(CC2OC2)C(=O)N(CC2OC2)C(=O)N1CC1CO1 OUPZKGBUJRBPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUPZKGBUJRBPGC-HLTSFMKQSA-N 1,5-bis[[(2r)-oxiran-2-yl]methyl]-3-[[(2s)-oxiran-2-yl]methyl]-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1N(C[C@H]2OC2)C(=O)N(C[C@H]2OC2)C(=O)N1C[C@H]1CO1 OUPZKGBUJRBPGC-HLTSFMKQSA-N 0.000 description 1
- QPTRATAVQVHORS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-(3-chloropropyl)piperazine Chemical compound ClCCCN1CCN(CCCl)CC1 QPTRATAVQVHORS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 10-Hydroxycamptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- AMDHQGZVCWWZCS-UHFFFAOYSA-N 109466-93-5 Chemical compound O=CC1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 AMDHQGZVCWWZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMGTYUHDWOFQOZ-UHFFFAOYSA-N 11-hydroxymethyl-20(rs)-camptothecin Chemical compound OCC1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 OMGTYUHDWOFQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSECKCJSQWAIGC-FQEVSTJZSA-N 14-chloro-20(s)-camptothecin hydrate Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=C(Cl)C5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 YSECKCJSQWAIGC-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- PXFBZOLANLWPMH-UHFFFAOYSA-N 16-Epiaffinine Natural products C1C(C2=CC=CC=C2N2)=C2C(=O)CC2C(=CC)CN(C)C1C2CO PXFBZOLANLWPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(2,4-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC(=C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEUFDEOPWBBLCY-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-chloro-4-[(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]butanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CC(O)=O)C(O)=O)C(Cl)=C1 CEUFDEOPWBBLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUMXALIXOMJSH-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-chloro-5-[(2,4-diamino-5-methylquinazolin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]butanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C(C)=C1CNC1=CC=C(Cl)C(C(=O)NC(CC(O)=O)C(O)=O)=C1 SGUMXALIXOMJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MALRUKQRDHTJPO-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2,4-diamino-5-ethylquinazolin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]butanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C(CC)=C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CC(O)=O)C(O)=O)C=C1 MALRUKQRDHTJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNZUKUJONMYGIN-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl-methylamino]naphthalene-1-carbonyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N(CC=3N=C4C(N)=NC(N)=NC4=NC=3)C)=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C2=C1 XNZUKUJONMYGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- DLMYFMLKORXJPO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[(triphenylmethyl)thio]propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(SCC(N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DLMYFMLKORXJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNBAOSVONFJBKP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-bis(2-chloroethyl)propan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(Cl)CN(CCCl)CCCl VNBAOSVONFJBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWQZLQISFLBSGW-UHFFFAOYSA-N 3-(3,3-dichloroprop-2-enyl)-4-hydroxynaphthalene-1,2-dione Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C(CC=C(Cl)Cl)C(=O)C(=O)C2=C1 LWQZLQISFLBSGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 3-[13-[1-[1-[8,12-bis(2-carboxyethyl)-17-(1-hydroxyethyl)-3,7,13,18-tetramethyl-21,24-dihydroporphyrin-2-yl]ethoxy]ethyl]-18-(2-carboxyethyl)-8-(1-hydroxyethyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(=C(C)C(C=C4N5)=N3)CCC(O)=O)=N2)C)=C(C)C(C(C)O)=C1C=C5C(C)=C4C(C)OC(C)C1=C(N2)C=C(N3)C(C)=C(C(O)C)C3=CC(C(C)=C3CCC(O)=O)=NC3=CC(C(CCC(O)=O)=C3C)=NC3=CC2=C1C UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKPVIFTWECXNPY-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-chloro-4-(4,6-diamino-2,2-dimethyl-1,3,5-triazin-1-yl)phenoxy]methyl]-n,n-dimethylbenzamide;ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O.CN(C)C(=O)C1=CC=CC(COC=2C(=CC(=CC=2)N2C(N=C(N)N=C2N)(C)C)Cl)=C1 HKPVIFTWECXNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQWNGSKQHPNIQG-UHFFFAOYSA-N 3-[[bis(2-chloroethyl)amino-(2-chloroethoxy)phosphoryl]amino]propan-1-ol Chemical compound OCCCNP(=O)(OCCCl)N(CCCl)CCCl FQWNGSKQHPNIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUJSWFZLUCHGFO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-azidophenyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 YUJSWFZLUCHGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 4-HPR Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 0.000 description 1
- PBBGSZCBWVPOOL-HDICACEKSA-N 4-[(1r,2s)-1-ethyl-2-(4-hydroxyphenyl)butyl]phenol Chemical compound C1([C@H](CC)[C@H](CC)C=2C=CC(O)=CC=2)=CC=C(O)C=C1 PBBGSZCBWVPOOL-HDICACEKSA-N 0.000 description 1
- DPGPIFODEPGGKB-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-3,14-dioxo-3,4,12,14-tetrahydro-1h-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-4-yl aminoacetate hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(OC(=O)CN)CC)C4=NC2=C1 DPGPIFODEPGGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- VJXSSYDSOJBUAV-UHFFFAOYSA-N 6-(2,5-dimethoxy-benzyl)-5-methyl-pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(CC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=NC=2)C)=C1 VJXSSYDSOJBUAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJIRBXZDQGQUOO-KVTDHHQDSA-N 6-amino-3-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,4-dihydro-1,3,5-triazin-2-one Chemical compound C1NC(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LJIRBXZDQGQUOO-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- MRFRLYAOBSTHHU-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3-[3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,4-dihydro-1,3,5-triazin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1NC(N)=NCN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 MRFRLYAOBSTHHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-UHFFFAOYSA-N 9-amino-20-(r,s)-camptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMZDZFTCKLZTF-NRFANRHFSA-N 9-methoxycamptothecin Chemical compound C1=CC(OC)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 XVMZDZFTCKLZTF-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- LJZPVWKMAYDYAS-UHFFFAOYSA-N Aklavine Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC=C4C(=O)C=3C=C2C(C(=O)OC)C(CC)(O)CC1OC1CC(N(C)C)C(O)C(C)O1 LJZPVWKMAYDYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007698 Alcohol dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010021809 Alcohol dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 1
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102100022987 Angiogenin Human genes 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 102000008102 Ankyrins Human genes 0.000 description 1
- 108010049777 Ankyrins Proteins 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 101100028789 Arabidopsis thaliana PBS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical class CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 244000056139 Brassica cretica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- 102100021935 C-C motif chemokine 26 Human genes 0.000 description 1
- PPLORYOLFQMIAS-UHFFFAOYSA-N C=1C=NNC=1.C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 Chemical class C=1C=NNC=1.C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 PPLORYOLFQMIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000209 Carbonic anhydrases Proteins 0.000 description 1
- 102000003846 Carbonic anhydrases Human genes 0.000 description 1
- SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N Carboquone Chemical compound O=C1C(C)=C(N2CC2)C(=O)C(C(COC(N)=O)OC)=C1N1CC1 SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Chinese gallotannin Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N Chlormadinone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N 0.000 description 1
- XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N Chlornaphazine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N(CCCl)CCCl)=CC=C21 XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- DWJXYEABWRJFSP-XOBRGWDASA-N DAPT Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)OC(C)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 DWJXYEABWRJFSP-XOBRGWDASA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N Demecolcine Natural products C1=C(OC)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 10 Natural products CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)CC)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100031334 Elongation factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- MBYXEBXZARTUSS-QLWBXOBMSA-N Emetamine Natural products O(C)c1c(OC)cc2c(c(C[C@@H]3[C@H](CC)CN4[C@H](c5c(cc(OC)c(OC)c5)CC4)C3)ncc2)c1 MBYXEBXZARTUSS-QLWBXOBMSA-N 0.000 description 1
- 102400001047 Endostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 101710147220 Ent-copalyl diphosphate synthase, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- 101000984569 Enterobacteria phage T4 Baseplate tail-tube junction protein gp54 Proteins 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 101000748871 Escherichia phage Mu Translational activator com Proteins 0.000 description 1
- 101001011353 Escherichia phage N15 SAR-endolysin Proteins 0.000 description 1
- 229930189413 Esperamicin Natural products 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 102000002090 Fibronectin type III Human genes 0.000 description 1
- 108050009401 Fibronectin type III Proteins 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- ZBLLGPUWGCOJNG-UHFFFAOYSA-N Halichondrin B Natural products CC1CC2(CC(C)C3OC4(CC5OC6C(CC5O4)OC7CC8OC9CCC%10OC(CC(C(C9)C8=C)C%11%12CC%13OC%14C(OC%15CCC(CC(=O)OC7C6C)OC%15C%14O%11)C%13O%12)CC%10=C)CC3O2)OC%16OC(CC1%16)C(O)CC(O)CO ZBLLGPUWGCOJNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012752 Hepatectomy Methods 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000897493 Homo sapiens C-C motif chemokine 26 Proteins 0.000 description 1
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- 101000848653 Homo sapiens Tripartite motif-containing protein 26 Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 1
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 1
- 102000010787 Interleukin-4 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038486 Interleukin-4 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- MLFKVJCWGUZWNV-UHFFFAOYSA-N L-alanosine Natural products OC(=O)C(N)CN(O)N=O MLFKVJCWGUZWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N L-arabinopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 101710192606 Latent membrane protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000009571 Macrophage Inflammatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010009474 Macrophage Inflammatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- UDKABVSQKJNZBH-DWNQPYOZSA-N Melengestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(=C)[C@](OC(=O)C)(C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 UDKABVSQKJNZBH-DWNQPYOZSA-N 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010027336 Menstruation delayed Diseases 0.000 description 1
- IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N Mepitiostane Chemical compound O([C@@H]1[C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@H]5S[C@H]5C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2CC1)C)C1(OC)CCCC1 IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N 0.000 description 1
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 1
- 190000032366 Miboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930187135 Olivomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010077519 Peptide Elongation Factor 2 Proteins 0.000 description 1
- IAJOBQBIJHVGMQ-UHFFFAOYSA-N Phosphinothricin Natural products CP(O)(=O)CCC(N)C(O)=O IAJOBQBIJHVGMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 102100030264 Pleckstrin Human genes 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000081 Polyestradiol phosphate Polymers 0.000 description 1
- 206010058046 Post procedural complication Diseases 0.000 description 1
- 208000035965 Postoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000012614 Q-Sepharose Substances 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 108090000829 Ribosome Inactivating Proteins Proteins 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N SJ000285215 Natural products N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1CC1CC2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2CC1CC AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000519 Sizofiran Polymers 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N Sobuzoxane Chemical compound C1C(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)CN1CCN1CC(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)C1 OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710109576 Terminal protein Proteins 0.000 description 1
- 108020005038 Terminator Codon Proteins 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 241000053227 Themus Species 0.000 description 1
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 1
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N Tretinoin Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 201000000839 Vitamin K Deficiency Bleeding Diseases 0.000 description 1
- 206010047634 Vitamin K deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 241000021375 Xenogenes Species 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHMMSNQYOPMLSX-CNQKSJKFSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-3-oxo-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] undec-10-enoate Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OC(=O)CCCCCCCCC=C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AHMMSNQYOPMLSX-CNQKSJKFSA-N 0.000 description 1
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 1
- CLDKAKLHMYILJA-UHFFFAOYSA-N [S].C1=NC=C2NC=NC2=N1 Chemical compound [S].C1=NC=C2NC=NC2=N1 CLDKAKLHMYILJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- JKMYAMJUZUUXBQ-UHFFFAOYSA-N ac1l6x8y Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC(=O)OC)C4=NC2=C1 JKMYAMJUZUUXBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJNQIJDZEGIYCZ-UHFFFAOYSA-N ac1l6x91 Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 WJNQIJDZEGIYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUAKYFCHUDSMNU-FQEVSTJZSA-N ac1l7w9d Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 KUAKYFCHUDSMNU-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- HGVXFMWXNAOLGL-SNYZSRNZSA-N ac1la5l9 Chemical compound Cl.C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@@]5(CC)OC(=O)CN(CC)CC)C4=NC2=C1 HGVXFMWXNAOLGL-SNYZSRNZSA-N 0.000 description 1
- TTXKNULRBZAHTC-JIDHJSLPSA-N ac1lajy5 Chemical compound Cl.C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@@]5(CC)OC(=O)CNCC)C4=NC2=C1 TTXKNULRBZAHTC-JIDHJSLPSA-N 0.000 description 1
- UESWSQRNVWIBPP-DEOSSOPVSA-N ac1lajyb Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(OC(=O)CCC(O)=O)CC)C4=NC2=C1 UESWSQRNVWIBPP-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- HWXPPHPMDNLIOG-UHFFFAOYSA-N acetic acid 6,8-dihydroxy-14-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]-10-[2-(methylamino)ethylimino]-14,15-diazatetracyclo[7.6.1.02,7.013,16]hexadeca-1,4,6,8,11,13(16)-hexaen-3-one Chemical compound CC(=O)O.CNCCN=C1C=CC2=C3C1=C(C4=C(C=CC(=O)C4=C3NN2CCNCCO)O)O HWXPPHPMDNLIOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229950008427 acivicin Drugs 0.000 description 1
- LJZPVWKMAYDYAS-QKKPTTNWSA-N aclacinomycin T Chemical compound O([C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)[C@H]1C[C@H](N(C)C)[C@H](O)[C@H](C)O1 LJZPVWKMAYDYAS-QKKPTTNWSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 229940064305 adrucil Drugs 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 102000013529 alpha-Fetoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229960004701 amonafide Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 108010072788 angiogenin Proteins 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 150000001454 anthracenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003217 anti-cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- NOFOAYPPHIUXJR-APNQCZIXSA-N aphidicolin Chemical compound C1[C@@]23[C@@]4(C)CC[C@@H](O)[C@@](C)(CO)[C@@H]4CC[C@H]3C[C@H]1[C@](CO)(O)CC2 NOFOAYPPHIUXJR-APNQCZIXSA-N 0.000 description 1
- SEKZNWAQALMJNH-YZUCACDQSA-N aphidicolin Natural products C[C@]1(CO)CC[C@]23C[C@H]1C[C@@H]2CC[C@H]4[C@](C)(CO)[C@H](O)CC[C@]34C SEKZNWAQALMJNH-YZUCACDQSA-N 0.000 description 1
- IOASYARYEYRREA-LQAJYKIKSA-N aphidicolin glycinate Chemical compound C1[C@]23[C@]4(C)CC[C@H](O)[C@](C)(CO)[C@H]4CC[C@@H]3C[C@@H]1[C@@](COC(=O)CN)(O)CC2 IOASYARYEYRREA-LQAJYKIKSA-N 0.000 description 1
- RHJPBGWFGOAEID-UHFFFAOYSA-N aplysiatoxin Natural products O1C2(OC(O)(CC(=O)OC(CC(=O)O3)C(C)O)C(C)CC2(C)C)CC3C(C)C1C(C)CCC(OC)C1=CC(O)=CC=C1Br RHJPBGWFGOAEID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N batimastat Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](CSC=1SC=CC=1)C(=O)NO)C1=CC=CC=C1 XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N 0.000 description 1
- 229950001858 batimastat Drugs 0.000 description 1
- 229950005567 benzodepa Drugs 0.000 description 1
- VFIUCBTYGKMLCM-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NP(=O)(N1CC1)N1CC1 VFIUCBTYGKMLCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229950007271 boldenone Drugs 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 229950010231 brequinar Drugs 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 108010049223 bryodin Proteins 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 1
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 description 1
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 1
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- SFGGBQIDQABUSH-SIBVEZHUSA-N camptothecin lysinate hcl Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(OC(=O)[C@@H](N)CCCCN)CC)C4=NC2=C1 SFGGBQIDQABUSH-SIBVEZHUSA-N 0.000 description 1
- ASVIEXKOXDCZDF-UHFFFAOYSA-N camptothecin, acetate Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(OC(C)=O)CC)C4=NC2=C1 ASVIEXKOXDCZDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXLAXZBCXIEAGC-DEOSSOPVSA-N camptothecin-20-o-(n,n-dimethyl)glycinate hcl Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(OC(=O)CN(C)C)CC)C4=NC2=C1 KXLAXZBCXIEAGC-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960002115 carboquone Drugs 0.000 description 1
- 229920003064 carboxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 1
- 239000007766 cera flava Substances 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- HZCWPKGYTCJSEB-UHFFFAOYSA-N chembl118841 Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC2=C([N+]([O-])=O)C=CC3=C2C1=NN3CCCN(C)C HZCWPKGYTCJSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHJPBGWFGOAEID-BEDNPZBZSA-N chembl1256416 Chemical compound C1([C@H](CC[C@H](C)[C@@H]2[C@H]([C@@H]3C[C@@]4(O[C@@](O)(CC(=O)O[C@H](CC(=O)O3)[C@@H](C)O)[C@H](C)CC4(C)C)O2)C)OC)=CC(O)=CC=C1Br RHJPBGWFGOAEID-BEDNPZBZSA-N 0.000 description 1
- OKVKOKPUEQTYKI-UHFFFAOYSA-N chembl141769 Chemical compound CS(O)(=O)=O.C12=CC(OC)=CC=C2NC2=C([N+]([O-])=O)C=CC3=C2C1=NN3CCCN(C)C OKVKOKPUEQTYKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N chembl557217 Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001616 chlormadinone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229950008249 chlornaphazine Drugs 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002079 cooperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 229940094488 cytarabine liposome Drugs 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 229950004239 defosfamide Drugs 0.000 description 1
- 230000009748 deglutition Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N dehydrotestosterone Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940070968 depocyt Drugs 0.000 description 1
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002389 diaziquone Drugs 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- ZLFRJHOBQVVTOJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl hexanediimidate Chemical compound COC(=N)CCCCC(=N)OC ZLFRJHOBQVVTOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOOBQHKMWYGHCE-UHFFFAOYSA-N diphthamide Chemical compound C[N+](C)(C)C(C(N)=O)CCC1=NC=C(CC(N)C([O-])=O)N1 FOOBQHKMWYGHCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950005101 drostanolone Drugs 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000011977 dual antiplatelet therapy Methods 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002759 eflornithine Drugs 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000010102 embolization Effects 0.000 description 1
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N emetine Chemical compound N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N 0.000 description 1
- 229960002694 emetine Drugs 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-UWBTVBNJSA-N emetine Natural products N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-UWBTVBNJSA-N 0.000 description 1
- 229950005450 emitefur Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N esperamicin Chemical compound O1CC(NC(C)C)C(OC)CC1OC1C(O)C(NOC2OC(C)C(SC)C(O)C2)C(C)OC1OC1C(\C2=C/CSSSC)=C(NC(=O)OC)C(=O)C(OC3OC(C)C(O)C(OC(=O)C=4C(=CC(OC)=C(OC)C=4)NC(=O)C(=C)OC)C3)C2(O)C#C\C=C/C#C1 LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2s)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 229950003662 fenretinide Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000007983 food acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Inorganic materials [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940084478 ganite Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- PKWIYNIDEDLDCJ-UHFFFAOYSA-N guanazole Chemical compound NC1=NNC(N)=N1 PKWIYNIDEDLDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXNFULJVOQMBCW-YAWMHOIFSA-N halichondrin b Chemical compound C([C@@]1(O[C@H]2C(C)C[C@@]3(CC([C@@H]4O[C@@H](C[C@@H]4O3)C(O)CC(O)CO)C)O[C@H]2C1)OC1CC2O[C@H]3C[C@@H]4C(=C)[C@H](C)CC(O4)CC[C@H]4C(=C)CC(O4)CC4)C1OC2C(C)C3OC(=O)C[C@H](O1)CC[C@H]2C1[C@H](O1)[C@@H]3OC5C[C@@]14O[C@@H]5C3O2 FXNFULJVOQMBCW-YAWMHOIFSA-N 0.000 description 1
- FXNFULJVOQMBCW-VZBLNRDYSA-N halichondrin b Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)[C@@H]2O[C@@H]3C[C@@]4(O[C@H]5[C@@H](C)C[C@@]6(C[C@@H]([C@@H]7O[C@@H](C[C@@H]7O6)[C@@H](O)C[C@@H](O)CO)C)O[C@H]5C4)O[C@@H]3C[C@@H]2O[C@H]1C[C@@H]1C(=C)[C@H](C)C[C@@H](O1)CC[C@H]1C(=C)C[C@@H](O1)CC1)C(=O)C[C@H](O2)CC[C@H]3[C@H]2[C@H](O2)[C@@H]4O[C@@H]5C[C@@]21O[C@@H]5[C@@H]4O3 FXNFULJVOQMBCW-VZBLNRDYSA-N 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 229950001996 hexestrol Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 239000003667 hormone antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000046101 human AFP Human genes 0.000 description 1
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- MFZWMTSUNYWVBU-UHFFFAOYSA-N hycanthone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CO)=CC=C2NCCN(CC)CC MFZWMTSUNYWVBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000216 hycanthone Drugs 0.000 description 1
- LOEQGPPJCCUXEJ-UHFFFAOYSA-N hycanthone mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CO)=CC=C2NCCN(CC)CC LOEQGPPJCCUXEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- CYCBAKHQLAYYHQ-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-c]pyrazole Chemical class N1=NC2=NC=NC2=C1 CYCBAKHQLAYYHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N iminodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC(O)=O NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[O-2].[Fe+3] LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229940100029 lysodren Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CCCl QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010339 medical test Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960004805 melengestrol Drugs 0.000 description 1
- 229950009246 mepitiostane Drugs 0.000 description 1
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- NMKUAEKKJQYLHK-KRWDZBQOSA-N methyl (7s)-7-acetamido-1,2,3-trimethoxy-6,7-dihydro-5h-dibenzo[5,3-b:1',2'-e][7]annulene-9-carboxylate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1CCC2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C2=CC=C(C(=O)OC)C=C21 NMKUAEKKJQYLHK-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- QTFKTBRIGWJQQL-UHFFFAOYSA-N meturedepa Chemical compound C1C(C)(C)N1P(=O)(NC(=O)OCC)N1CC1(C)C QTFKTBRIGWJQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009847 meturedepa Drugs 0.000 description 1
- 229950002777 miboplatin Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 108010022050 mistletoe lectin I Proteins 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- CPTIBDHUFVHUJK-NZYDNVMFSA-N mitopodozide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(=O)NNCC)=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 CPTIBDHUFVHUJK-NZYDNVMFSA-N 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- QXYYYPFGTSJXNS-UHFFFAOYSA-N mitozolomide Chemical compound N1=NN(CCCl)C(=O)N2C1=C(C(=O)N)N=C2 QXYYYPFGTSJXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N mopidamol Chemical compound C12=NC(N(CCO)CCO)=NC=C2N=C(N(CCO)CCO)N=C1N1CCCCC1 FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010718 mopidamol Drugs 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HOGDNTQCSIKEEV-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxybutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NO HOGDNTQCSIKEEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKYOHQGXPPVIGD-UHFFFAOYSA-N n-(3-hydroxy-1,2-dimethoxy-10-methylsulfanyl-9-oxo-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-7-yl)acetamide Chemical compound O=C1C(SC)=CC=C2C3=C(OC)C(OC)=C(O)C=C3CCC(NC(C)=O)C2=C1 PKYOHQGXPPVIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTSSXTWGEJTWBM-FQEVSTJZSA-N n-[(7s)-1,2,3,10-tetramethoxy-9-oxo-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-7-yl]benzamide Chemical compound N([C@H]1CCC=2C=C(C(=C(OC)C=2C2=CC=C(OC)C(=O)C=C21)OC)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XTSSXTWGEJTWBM-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- NKFHKYQGZDAKMX-CBGHEUOKSA-N n-[(e)-1-[(2s,4s)-4-(4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]ethylideneamino]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C1CC(N)C(O)C(C)O1 NKFHKYQGZDAKMX-CBGHEUOKSA-N 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 210000000441 neoplastic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N nitracrine Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C(NCCCN(C)C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008607 nitracrine Drugs 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Chemical class 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N olivomycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1)O[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](OC)[C@H](C)O1 CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N 0.000 description 1
- 229950005848 olivomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 description 1
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 1
- VPAWVRUHMJVRHU-VGDKGRGNSA-N perfosfamide Chemical compound OO[C@@H]1CCO[P@@](=O)(N(CCCl)CCCl)N1 VPAWVRUHMJVRHU-VGDKGRGNSA-N 0.000 description 1
- 229950009351 perfosfamide Drugs 0.000 description 1
- 210000001322 periplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000000505 pernicious effect Effects 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N phthalic anhydride Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000184 phytotoxin Natural products 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- XESARGFCSKSFID-FLLFQEBCSA-N pirazofurin Chemical compound OC1=C(C(=O)N)NN=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XESARGFCSKSFID-FLLFQEBCSA-N 0.000 description 1
- 229950001030 piritrexim Drugs 0.000 description 1
- 239000003123 plant toxin Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 108010026735 platelet protein P47 Proteins 0.000 description 1
- 210000003281 pleural cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229960001298 polyestradiol phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 208000014081 polyp of colon Diseases 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 229960004293 porfimer sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 235000010408 potassium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000737 potassium alginate Substances 0.000 description 1
- MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L potassium alginate Chemical compound [K+].[K+].O1[C@@H](C([O-])=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000009021 pre-vaccination Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- XEABSBMNTNXEJM-UHFFFAOYSA-N propagermanium Chemical compound OC(=O)CC[Ge](=O)O[Ge](=O)CCC(O)=O XEABSBMNTNXEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002828 propagermanium Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000012743 protein tagging Effects 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 229940117820 purinethol Drugs 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 239000004172 quinoline yellow Substances 0.000 description 1
- UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N rachelmycin Chemical compound C1([C@]23C[C@@H]2CN1C(=O)C=1NC=2C(OC)=C(O)C4=C(C=2C=1)CCN4C(=O)C1=CC=2C=4CCN(C=4C(O)=C(C=2N1)OC)C(N)=O)=CC(=O)C1=C3C(C)=CN1 UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-QIPOKPRISA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@@H]([C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2O[C@H]2C[C@@H]2C[C@@H](OC(=O)C2)[C@H](C)/C=C/[C@H]2O[C@]2(C)[C@@H](O)C1)OC)=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-QIPOKPRISA-N 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 1
- 238000011076 safety test Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-UHFFFAOYSA-N semustine Chemical compound CC1CCC(NC(=O)N(CCCl)N=O)CC1 FVLVBPDQNARYJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 229950001403 sizofiran Drugs 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229950010372 sobuzoxane Drugs 0.000 description 1
- GHMZJZVTLXTLOF-YSMBQZINSA-N sodium (Z)-(2-amino-2-carboxyethyl)-hydroxyimino-oxidoazanium Chemical compound [Na+].NC(C\[N+]([O-])=N\O)C(O)=O GHMZJZVTLXTLOF-YSMBQZINSA-N 0.000 description 1
- NTPHVSVNFQQSAL-UHFFFAOYSA-N sodium 2-[(2-phosphonoacetyl)amino]butanedioic acid Chemical compound [Na+].OC(=O)CC(C(O)=O)NC(=O)CP(O)(O)=O NTPHVSVNFQQSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- HPSUBMDJBRNXKK-VEIFNGETSA-M sodium;(2r)-2-hydroxy-2-[8-(hydroxymethyl)-9-oxo-11h-indolizino[1,2-b]quinolin-7-yl]butanoate Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC(=C(C3=O)CO)[C@@](O)(C([O-])=O)CC)C4=NC2=C1 HPSUBMDJBRNXKK-VEIFNGETSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ZMYCRVJILUQQGH-QHKUZATPSA-N taxol, 2'-n-[3-(dimethylamino)propyl]glutaramate Chemical compound Cl.O([C@@H]1C(=C2[C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]3(C)[C@@H](O)CC4OCC4(C3C(OC(=O)C=3C=CC=CC=3)[C@](C2(C)C)(O)C1)OC(C)=O)C)C(=O)C(OC(=O)CCCC(=O)NCCCN(C)C)C(C=1C=CC=CC=1)NC(=O)C1=CC=CC=C1 ZMYCRVJILUQQGH-QHKUZATPSA-N 0.000 description 1
- 229950008703 teroxirone Drugs 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 description 1
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004560 triaziquone Drugs 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- SPDZFJLQFWSJGA-UHFFFAOYSA-N uredepa Chemical compound C1CN1P(=O)(NC(=O)OCC)N1CC1 SPDZFJLQFWSJGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006929 uredepa Drugs 0.000 description 1
- 229960005088 urethane Drugs 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940044959 vaginal cream Drugs 0.000 description 1
- 239000000522 vaginal cream Substances 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-JKDPCDLQSA-N vincaleukoblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 KDQAABAKXDWYSZ-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 229960002166 vinorelbine tartrate Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N vinorelbinetartrate Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC(C23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 208000016794 vitamin K deficiency hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 230000003245 working effect Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/303—Liver or Pancreas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/164—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
- A61K47/6859—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from liver or pancreas cancer cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
- C07K14/21—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Pseudomonadaceae (F)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/57438—Specifically defined cancers of liver, pancreas or kidney
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/55—Fusion polypeptide containing a fusion with a toxin, e.g. diphteria toxin
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本文公开的是治疗肝细胞癌的组合物和方法。在一个实施例中,治疗患有肝细胞癌的受试者的方法包括施用治疗有效量的免疫缀合物(VB4-845),所述免疫缀合物包含与效应物分子缀合的抗体,并且其中所述抗体识别上皮细胞粘附分子(Ep-CAM)。效应物分子可为假单胞菌外毒素A。在一些实施例中,免疫缀合物可与一种或多种其他抗癌剂共施用、同时施用或序贯施用。
Description
与相关申请的交叉参考
本专利申请要求于2013年4月12日提交的美国临时申请号61/811,360的优先权,所述美国临时申请以引用的方式在此整体并入。
政府利益
不适用。
发明内容
本公开内容涉及用于治疗肝细胞癌的组合物和方法。在一个实施例中,治疗患有肝细胞癌的受试者的方法包括给所述受试者施用治疗有效量的免疫缀合物,所述免疫缀合物包含与效应物分子缀合的抗体,其中所述抗体识别上皮细胞粘附分子(Ep-CAM)。在一些实施例中,该抗体包括包含由SEQIDNO:4、5和6限定的氨基酸序列的轻链互补决定区,以及包含由SEQIDNO:7、8和9限定的氨基酸序列的重链互补决定区。在一些实施例中,效应物分子可以是毒素,例如相思豆毒蛋白、蒴莲根毒素、檞寄生素(viscumin)、白树毒素、bouganin、皂草素、蓖麻毒素、蓖麻毒素A链、榄香胶素(bryodin)、丝瓜素、木鳖子甙、局限曲菌素、假单胞菌(Pseudomonas)外毒素A、百日咳毒素、破伤风毒素、肉毒杆菌毒素、志贺氏菌(Shigella)毒素、霍乱毒素、白喉毒素等。在一些实施例中,将免疫缀合物直接施用于癌症部位。
在一个另外的实施例中,免疫缀合物为如SEQIDNO.2中所示的VB4-845或其变体。在一些实施例中,免疫缀合物可与一种或多种其他抗癌剂共施用、同时施用或序贯施用。
在另一个实施例中,本发明公开了检测或监控受试者中的癌的方法。例如,肝细胞癌的检测可包括:使取自所述受试者的测试样品与抗体接触,以形成抗体-抗原复合物,其中所述抗体包括包含由SEQIDNO:4、5和6限定的氨基酸序列的轻链互补决定区,以及包含由SEQIDNO:7、8和9限定的氨基酸序列的重链互补决定区;测量测试样品中的抗体-抗原复合物;并且使结果针对对照标准化。
在一个进一步的实施例中,本发明公开了用于诊断癌的试剂盒。例如,用于诊断肝细胞癌的试剂盒包含抗原,所述抗原包括包含由SEQIDNO:4、5和6限定的氨基酸序列的轻链互补决定区,以及包含由SEQIDNO:7、8和9限定的氨基酸序列的重链互补决定区;及其使用说明书。
在一个另外的实施例中,在体外或体内杀死肝癌细胞的方法涉及使肝癌细胞与有效量的免疫缀合物接触,所述免疫缀合物包含与效应物分子缀合的抗体,并且其中所述抗体识别上皮细胞粘附分子(Ep-CAM)。
附图说明
图1.VB4-845的图。该图描述了免疫缀合物的连接的4D5MOCBscFv和ETA252-608部分、以及各个结构域的组构,包括组氨酸标签,PelB信号,接头区,VL和VH区,ETA区II、Ib和III,以及ER滞留信号。
图2显示了对应于VB4-845的氨基酸和核酸序列的SEQIDNO:2和3,具有pelB引导序列。核苷酸和多肽序列可分成结构域,包括:用于周质表达的信号序列,组氨酸标签,CDR1、2和3结构域,VL结构域,VH结构域,接头,ETA结构域II、Ib、III,以及ER滞留信号KDEL。
图3显示了免疫组织化学染色和患者预后的直方图。(A)在CM型HCC病例中的Ep-CAM表达的免疫组织化学分析。(a)显示Ep-CAM表达的典型CM型HCC。(b)显示无Ep-CAM表达的典型CM型HCC。在癌细胞和胆管而不是邻近非癌细胞中的Ep-CAM的膜染色(放大率,×100)。BD,胆管。含(+)或不含(-)Ep-CAM蛋白质表达的患有CM型HCC的患者的术后预后。(B),总体存活曲线,和(C),在根治手术后的无复发存活曲线。在患有CM型HCC的患者中,Ep-CAM表达与根治手术后的预后不良显著相关。秩和检验证实在总体和无复发存活率中统计上的显著差异(分别为p=0.0447和p=0.0171)。
图4证实Ep-CAM的表达与VB4-845和5-FU在人HCC细胞系中的体外效应的相关。(A)在8种HCC细胞系中,通过流式细胞术分析Ep-CAM的表达。(B和C)显示了在用VB4-845或5-FU处理后的肿瘤细胞生长的抑制。八种HCC细胞系与浓度范围为0.01至10pM的VB4-845一起温育72小时,或与浓度范围为0.01至100μg/ml的5-FU一起温育48小时。细胞生长在MTS测定中进行测量。曲线显示平均值;误差条显示来自三次测定的标准差。(D)8种HCC细胞系使用VB4-845(对于HepG2和Hep3B1pM,并且对于剩余细胞系10pM)和5-FU(对于HLE、HLF和PLC/PRF/5细胞5μg/ml,并且对于剩余细胞1μg/ml)处理48小时的细胞增殖测定。柱,活细胞(%);竖条,标准差。
图5显示了在培养7天后,使用3D培养系统,在VB4-845、5-FU以及VB4-845加上5-FU的组合处理后,在Ep-CAM高细胞系中的球体形成(200×)。对照细胞和在5-FU处理后的存活细胞形成球体,但在VB4-845以及VB4-845加上5-FU的组合处理后的存活细胞不形成球体。比例尺,50μm。
图6显示了在VB4-845、5-FU以及VB4-845加上5-FU的组合处理后,基于各种干/祖先标记物的Ep-CAM高细胞系的FACS分析。(A)显示了三次独立染色实验的代表性结果,并且指出了对应于线图的标记物的阳性率。箭头显示了关于CD133表达的HepG2细胞的独特双峰模式。(B和C)显示了在VB4-845或5-FU处理后的CD133表达。柱,活细胞(%);竖条,标准差。(D和E)显示了在VB4-845或5-FU处理后的CD13表达。柱,活细胞(%);竖条,标准差。
图7显示了在皮下异种移植物模型中的体内研究结果。建立的HuH-7的皮下异种移植物用对照盐水或VB4-84530μg/kg的静脉内注射,以及对照盐水或5-FU30mg/kg的腹膜内注射进行处理,每周三次,共2周。(A)显示了在给药期结束时在小鼠中的代表性皮下肿瘤。比例尺,10mm。(B)显示了在四个组(n=10)中每隔一天标绘的肿瘤体积。箭头指示施用时间。竖条,标准差。统计分析通过双尾斯氏t检验(p<0.05)来完成。
图8示出了在肝原位异种移植物模型中的体内研究。建立的HuH-7的肝原位异种移植物用对照盐水或VB4-845加上5-FU的组合进行处理。施用方法和时间表与皮下肿瘤相同。(A)显示了在给药期结束时在小鼠中的代表性肝肿瘤。比例尺,10mm。(B)显示了在对照(1964±367mm3)或VB4-845加上5-FU的组合(141±34mm3)(n=5)施用后2周分析的肝肿瘤体积。竖条,标准差。统计分析通过双尾斯氏t检验(p=0.0011)来完成。(C)显示了Ep-CAM的H&E染色和免疫染色(放大率,×40)。(D)显示了在两组之间的所有肿瘤细胞中的强染色肿瘤细胞的百分比。竖条,标准差。
图9显示了当在不同浓度下测试时,通过VB4-845的微球体(mammosphere)形成效率(MFE)中的浓度依赖性降低。竖条,标准差。
图10展示了其中将先前暴露于VB4-845的细胞洗涤,且在微球体生长培养基中重新铺平板的重新铺平板测定。用台盼蓝染色指示VB4-845是细胞毒性的,但不是细胞生长抑制性的,因为染料从活细胞(A)而不是死细胞(B)中排除。
具体实施方式
本发明并不限于所述的具体过程、组合物或方法,因为这些可改变。说明书中使用的术语仅用于描述特定形式或实施例的目的,并且不预期限制本发明的范围。除非另有定义,否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解相同的含义。这方面的任何内容不应被解释为承认本发明因为在先发明而不能先于这些揭示。
如本文和所附权利要求中使用的,单数形式“一个”、“一种”和“该/所述”包括复数参考,除非上下文另有明确说明。因此,例如,提及“抗氧化剂”是提及本领域技术人员已知的一种或多种抗氧化剂和等价物,等等。
如本文使用的,术语“约”意指它与之一起使用的数目的数值加上或减去10%。因此,约50%意指在45%-55%的范围内。
如本文使用的,术语“动物”、“患者”或“受试者”包括但不限于人和非人脊椎动物,例如野生、驯养和农场动物。优选地,该术语指人。
如本文使用的,可使用的“抗体片段”包括Fab、Fab'、F(ab')2、scFv、dsFv、ds-scFv、二聚体、微型抗体、双抗体、双特异性抗体片段、多聚体及其任何组合,以及来自重组来源和/或在转基因动物中产生的片段。抗体或片段可来自任何物种,包括小鼠、大鼠、兔、仓鼠和人。在本发明的范围内还考虑了嵌合抗体衍生物,即组合非人动物可变区和人恒定区的抗体分子。嵌合抗体分子可包括例如人源化抗体,其包含来自小鼠、大鼠或其他物种的抗体的抗原结合结构域,连同人恒定区。常规方法可用于制备嵌合抗体。预期嵌合抗体在人受试者中比相应的非嵌合抗体更少免疫原性。人源化抗体还可例如如WO00/61635中所述得到稳定,所述专利通过引用整体并入。
如本文使用的,短语“抗癌剂”指在治疗或预防癌症中有效的化合物或治疗,包括但不限于化学试剂、其他免疫治疗剂、癌症疫苗、抗血管生成化合物、某些细胞因子、某些激素、基因疗法、放射疗法、手术和饮食疗法。
如本文使用的,短语“有效量”意指在实现所需结果必需的剂量和时间段下有效的量。免疫缀合物的有效量可根据此类因素如动物的疾病状态、年龄、性别、重量而改变。给药方案可进行调整,以提供最佳治疗应答。例如,按治疗情况的紧急程度指示的,可每天施用几个分份剂量,或可按比例降低剂量。
如本文使用的,短语“人源化抗体或抗体片段”意指抗体或片段包含人构架区。
如本文使用的,短语“免疫缀合物”指与效应物分子缀合的抗体。在一些实施例中,抗体可为全长抗体或抗体片段,例如Fab、Fab'、F(ab')2、scFv、dsFv、ds-scFv、二聚体、微型抗体、双抗体、双特异性抗体片段、多聚体及其任何组合,以及来自重组来源和/或在转基因动物中产生的片段。在一些实施例中,抗体可为合成蛋白、结合蛋白或多肽。在一些实施例中,效应物分子可为毒素、放射性核苷酸、放射性药物、标记试剂、药物、细胞毒性剂、肽、蛋白质等。当抗体与抗原结合时,这些效应物分子可能能够杀死、裂解或标记或诱导其他效应。
如本文使用的,短语“直接施用于癌症部位或直接施用”指直接或基本上直接引入,包括但不限于免疫缀合物单次或多次直接注射到肿瘤内或肿瘤旁、连续或不连续灌注到肿瘤内或肿瘤旁、将储库引入肿瘤内或肿瘤旁、将缓慢释放仪器引入肿瘤内或肿瘤旁、将缓慢释放制剂引入肿瘤内或肿瘤旁、直接应用到肿瘤上、直接注射到基本上直接供给肿瘤区域的动脉内、直接注射到基本上排入肿瘤区域内的淋巴管、在基本上封闭的腔(例如胸膜腔)或管腔(例如囊内)中直接或基本上直接引入。“肿瘤旁”是描述在视为肿瘤边界约10cm内、优选5cm内、更优选1cm内的区域的术语,例如但不限于可触摸的肿瘤边缘。在预防出现或预防复发的背景下的“直接施用”定义为直接施用到处于癌症发展或复发危险中的部位内。
如本文使用的,术语“MOC-31抗体”意指鼠抗Ep-CAM或抗EGP-2抗体,并且可得自商业来源例如BioGenex,目录号MU316-UC,ZymedLaboratoriesInc.,目录号18-0270或UnitedStatesBiological,目录号M4165。
如本文使用的,术语“4D5MOC-A”意指移植到scFv4D5的人工人共有构架上的人源化的scFvMOC31抗体,如以引用的方式整体并入本文的WO00/61635中所述。
如本文使用的,术语“4D5MOC-B”意指如WO00/61635中所述制备的4D5MOC-A的稳定变体,所述专利以引用的方式整体并入本文。
如本文使用的,术语“VB4-845”意指包含下述的免疫缀合物:与b)截短形式的假单胞菌外毒素A(氨基酸252-608)融合的a)scFv人源化抗体4D5MOC-B。VB4-845的细节已公开于以引用的方式并入本文的US20100249039中。
如本文使用的,短语“药学可接受的”指一般临床使用和/或由联邦或州政府的管理机构批准,在美国药典中列出,或由相关领域技术人员一般接受的。
如本文使用的,关于抗体结合的“生理条件”反映但不一定确切复制其中Ep-CAM结合多肽在体内遇到Ep-CAM分子的条件。在生理条件下的结合应合理地预测体内结合将发生。
如本文使用的,短语“预防癌症”指癌症发生的预防。在某些情况下,预防治疗降低癌症的复发。在其他情况下,预防治疗降低患者发展癌症的危险,或抑制癌前状态(例如结肠息肉)进展为实际恶性肿瘤。
如本文使用的,短语“降低的剂量”指在正常施用和/或推荐剂量以下的剂量。抗癌剂的正常施用剂量可在本领域众所周知的参考材料例如医师案头参考(Physician'sDeskReference)的最新版本中找到。
如本文使用的,短语“治疗癌症”指抑制癌细胞复制、细胞凋亡、抑制肿瘤生长、减少肿瘤细胞数目或肿瘤生长、减少癌症的恶性级别(例如增加的分化)、或改善癌症相关症状。
如本文使用的,术语“治疗剂”意指用于阻碍、对抗、改进、预防或改善患者的不需要的状况、疾病或症状的试剂。
如本文使用的,术语“变体”指本文描述的免疫缀合物、抗体或抗体片段、毒素(例如假单胞菌毒素)或效应物分子的任何药学可接受的衍生物、类似物或片段。变体还包含多聚体的一种或多种组分、包含个别组分的多聚体、包含多重个别组分的多聚体(例如参考分子的多聚体)、化学分解产物和生物学分解产物。在特定非限制性实施例中,由于参考免疫缀合物的Ep-CAM结合部分和/或毒素部分中的改变,免疫缀合物可为相对于参考免疫缀合物的“变体”。例如,变体免疫缀合物可含有抗体部分和/或毒素部分的多聚体。在用于测量参考毒素的制剂的毒性的标准测定中,分子的毒素部分的变体保留至少10%、至少30%、至少50%、至少80%、至少90%的毒性。在一些实施例中,变体还可指与本发明的免疫缀合物具有至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或95%序列同一性的多肽。在一些实施例中,当通过竞争结合测定进行测量时,变体还可指与本发明的免疫缀合物具有至少30%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或95%结合亲和力的多肽或蛋白质。
在生理条件下,具有参考免疫缀合物的Ep-CAM结合部分的变动的变体免疫缀合物竞争抗Ep-CAM参考抗体的结合至少10百分比,且优选至少30百分比(并且参见下文)。竞争10百分比意指在其中饱和浓度的抗Ep-CAM参考抗体与Ep-CAM结合的测定中,当用被测试的变体抗Ep-CAM免疫缀合物的等价浓度达到平衡时,10百分比的这些结合的参考抗体被置换。作为非限制性例子,抗体之间或抗体和免疫缀合物之间的竞争通过下述进行测量:使标记的抗Ep-CAM参考抗体与细胞表面上的Ep-CAM结合,或与Ep-CAM包被的固体基底结合,使得基本上所有Ep-CAM位点均由抗体结合;使这些抗体-抗原复合物与未标记的测试抗Ep-CAM抗体或未标记的测试免疫缀合物接触;并且测量由Ep-CAM结合位点置换的标记抗体的量,其中游离的标记抗体的量指示已发生的竞争量。
免疫疗法已作为对抗癌症的有力工具出现。针对肿瘤相关抗原(“TAA”)的鼠和人源化/嵌合抗体及其各自的抗体片段,已用于某些人类癌症的诊断和治疗。这些抗体的未缀合的、毒素缀合的和放射性标记的形式已用于此类疗法中。
对于免疫疗法有利的一种肿瘤相关抗原是上皮细胞粘附分子(“Ep-CAM”),其也称为17-1A、KSA、EGP-2和GA733-2。Ep-CAM是在许多实体瘤中高度表达,但在大多数正常上皮组织中弱表达的跨膜蛋白质,所述实体瘤包括肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、以及头和颈的鳞状细胞癌。它的表达与细胞增殖速率关联。Ep-CAM特异性抗体已用于成像且检测患者中的原发性肿瘤,所述患者患有小细胞肺癌和非小细胞肺癌。
肝细胞癌(“HCC”)是第五大最常见的癌症,并且是全世界的癌症死亡的主因之一。HCC具有不良预后,并且HCC的5年存活率在美国保持在12%以下。HCC肿瘤的恶性潜力已关于几个组织病理学发现,包括血管侵入和总体形态学得到报道。尽管HCC的主要根治性治疗是手术切除包括肝移植,但各种治疗选项已得到采用,包括射频消融、经动脉化疗栓塞和化学疗法(5-FU)。有效的姑息治疗受到HCC对常规细胞毒素剂经常抗性这一事实的阻碍。在患有晚期HCC的患者中的总体存活中值仍小于1年,并且预后仍不良。
许多癌细胞变得对化学疗法和辐射的目前疗法抗性,并且小群细胞即使在广泛治疗后仍持续存在。解释这种抗性的一个假设是癌症干细胞的存在。不希望受理论束缚,在每个肿瘤内的不同细胞子集能够无限自我更新,并且可发展为成年肿瘤细胞,其在复制能力中是相对有限的。已假设这些癌症干细胞(CSC)可能对化学治疗剂、辐射或其他毒性状况更多抗性,并且因此在化学疗法后持续,且以后成长为继发性肿瘤、转移灶或负责复发。已提出CSC可起于组织干细胞或更分化的组织祖细胞。
一些研究者已提议癌症干细胞可基于标记物表达进行鉴定。例如,CD133已提议为在脑瘤中的癌症干细胞和人前列腺上皮干细胞中发现的标记物。伴随无CD24表达或低CD24表达的CD44表达由一些乳腺癌干细胞表达。结肠癌干细胞表达CD133、CD44和CD166。肝脏干细胞标记物包括Ep-CAM、CD133、CD44和CD90。
响应该医学问题,存在相当大的开发新的肿瘤特异性疗法的需要。一种新型方法是使用免疫缀合物例如与毒素缀合的抗体的靶向疗法。该抗体与肿瘤细胞特异性结合,以递送毒素用于有效的肿瘤细胞杀死。
本文公开包含人源化抗体片段的免疫缀合物有效治疗肝细胞癌,所述人源化抗体片段结合与假单胞菌外毒素A连接的人Ep-CAM的细胞外结构域。特别地,本发明人已显示包含针对Ep-CAM的单链Fv重组稳定和人源化抗体片段的免疫缀合物针对肝癌细胞是细胞毒性的,所述抗体片段已融合至缺乏细胞结合结构域的截短形式的假单胞菌外毒素A(ETA)。这种免疫缀合物与肝癌细胞上表达的Ep-CAM结合。一旦结合,免疫缀合物就内在化,并且假单胞菌外毒素A杀死细胞或阻断蛋白质合成,从而导致细胞死亡。重要的是,因为大多数正常粘膜细胞和成纤维细胞未广泛表达Ep-CAM,并且因此不能内在化免疫缀合物,所以它们被免于外毒素的潜在副作用。
本公开内容涉及用于治疗肝细胞癌的组合物和方法。在一个实施例中,治疗患有肝细胞癌的受试者的方法包括给所述受试者施用治疗有效量的免疫缀合物,所述免疫缀合物包含与效应物分子缀合的抗体,并且其中所述抗体识别上皮细胞粘附分子(Ep-CAM)。该抗体包括包含由SEQIDNO:4、5和6限定的氨基酸序列的轻链互补决定区(CDR),以及包含由SEQIDNO:7、8和9限定的氨基酸序列的重链互补决定区。效应物分子可为放射性同位素、抗肿瘤剂、免疫调节剂、生物应答调节剂、凝集素、毒素及其任何组合。在一些实施例中,效应物分子可以是毒素,例如相思豆毒蛋白、蒴莲根毒素、檞寄生素、白树毒素、bouganin、皂草素、蓖麻毒素、蓖麻毒素A链、榄香胶素、丝瓜素、木鳖子甙、局限曲菌素、假单胞菌外毒素A、百日咳毒素、破伤风毒素、肉毒杆菌毒素、志贺氏菌毒素、霍乱毒素、白喉毒素及其任何组合。在一些实施例中,将免疫缀合物直接施用于癌症部位。
在一个另外的实施例中,免疫缀合物为如SEQIDNO:2中所示的VB4-845或其变体。在一些实施例中,免疫缀合物可与一种或多种其他抗癌剂共施用、同时施用或序贯施用。在一些实施例中,免疫缀合物VB4-845可缺乏pelB引导序列,并且包含从SEQIDNO:2的氨基酸23到氨基酸669的氨基酸序列。
在另一个实施例中,检测或监控受试者中的肝细胞癌的方法包括下述步骤:使取自所述受试者的测试样品与抗体接触,以形成抗体-抗原复合物,其中所述抗体包括包含由SEQIDNO:4、5和6限定的氨基酸序列的轻链互补决定区,以及包含由SEQIDNO:7、8和9限定的氨基酸序列的重链互补决定区;测量测试样品中的抗体-抗原复合物的量;并且使结果针对对照标准化。
在一个进一步的实施例中,用于诊断肝细胞癌的试剂盒包含抗原,所述抗原包括包含由SEQIDNO:4、5和6限定的氨基酸序列的轻链互补决定区,以及包含由SEQIDNO:7、8和9限定的氨基酸序列的重链互补决定区;及其使用说明书。
在一个另外的实施例中,用于治疗肝细胞癌的方法涉及:就上皮细胞粘附分子(Ep-CAM)的表达测试来自患者的肿瘤样品;并且如果与对照相比较,该蛋白质在肿瘤样品中以更大的水平表达,则给患者施用有效量的具有SEQIDNO:2中所示序列的VB4-845。在一些实施例中,免疫缀合物VB4-845可缺乏pelB引导序列,并且包含从SEQIDNO:2的氨基酸23到氨基酸669的氨基酸序列。在一些实施例中,将免疫缀合物直接施用于癌症部位。
在进一步的实施例中,用于治疗肝细胞癌的试剂盒包含有效量的免疫缀合物,其中所述免疫缀合物是具有SEQIDNO:2中所示序列的VB4-845,及其治疗癌症的使用说明书。在一些实施例中,免疫缀合物VB4-845可缺乏pelB引导序列,并且包含从SEQIDNO:2的氨基酸23到氨基酸669的氨基酸序列。
本文公开的方法和系统考虑用于治疗肝中的原发性肿瘤或肝细胞癌,或减少肝细胞癌的转移潜力。此类方法不包括治疗肝转移灶,其中不同起源的癌性肿瘤从机体的另一部分转移(扩散)到肝。
在另一个实施例中,在体外或体内杀死癌症干细胞的方法包括使癌症干细胞与有效量的免疫缀合物接触,所述免疫缀合物包含与效应物分子缀合的抗体,并且其中所述抗体识别上皮细胞粘附分子(Ep-CAM)。许多预后不良的恶性肿瘤显示基因的优先过表达,所述基因通常在胚胎干细胞中是富集的。这些肝脏干/祖先标记物中的一些包括Ep-CAM、CD133、CD44和CD90。因此,表达干/祖先标记物的癌细胞可识别为用于肝细胞癌治疗的关键靶。另外,本文公开的免疫缀合物还可用于杀死各种癌症干细胞,例如肺癌干细胞、乳腺癌干细胞、前列腺癌干细胞、肝癌干细胞、脑癌干细胞、膀胱癌干细胞、结肠癌干细胞、胃癌干细胞、头与颈癌干细胞、胰腺癌干细胞和卵巢癌干细胞。
在一个另外的实施例中,在体外或体内杀死肝癌细胞的方法涉及使肝癌细胞与有效量的免疫缀合物接触,所述免疫缀合物包含与效应物分子缀合的抗体,并且其中所述抗体识别上皮细胞粘附分子(Ep-CAM)。
在一些实施例中,在体外或体内杀死肝癌细胞的方法包括使肝癌细胞与有效量的免疫缀合物连同抗癌剂接触。免疫缀合物可包含与效应物分子缀合的抗体,并且其中所述抗体识别上皮细胞粘附分子(Ep-CAM)。抗癌剂可为本文描述的任何抗癌剂。在一些实施例中,免疫缀合物是VB4-845,并且抗癌剂是5-氟尿嘧啶。
相应地,在一个实施例中,本发明提供了用于治疗或预防肝细胞癌的方法,其包括给需要此类治疗的动物施用有效量的免疫缀合物,所述免疫缀合物包含:(a)附着至(b)的与癌细胞上的蛋白质结合的抗体;(b)对癌细胞为细胞毒性的毒素。本发明还提供了有效量的免疫缀合物治疗或预防肝细胞癌的用途,所述免疫缀合物包含:(a)附着至(b)的与癌细胞上的蛋白质结合的抗体;(b)对癌细胞为细胞毒性的毒素。本发明还提供了有效量的免疫缀合物在制造治疗或预防肝细胞癌的药剂中的用途,所述免疫缀合物包含:(a)附着至(b)的与癌细胞上的蛋白质结合的抗体;(b)对癌细胞为细胞毒性的毒素。
在另一个实施例中,本发明提供了用于杀死癌症干细胞的方法,其包括给需要此类治疗的动物施用有效量的免疫缀合物,所述免疫缀合物包含:(a)附着至(b)的与癌细胞上的蛋白质结合的抗体,该抗体附着至(b);(b)对癌细胞为细胞毒性的毒素。本发明还提供了有效量的免疫缀合物的用途,所述免疫缀合物包含:(a)附着至(b)的与癌细胞上的蛋白质结合的抗体;(b)对癌症干细胞为细胞毒性的毒素。本发明还提供了有效量的免疫缀合物在制造杀死癌症干细胞的药剂中的用途,所述免疫缀合物包含:(a)附着至(b)的与癌细胞上的蛋白质结合的抗体;(b)对癌细胞为细胞毒性的毒素。
与癌细胞上的蛋白质结合的抗体可为任何分子,其可将免疫缀合物选择性靶向癌细胞。在一个实施例中,该抗体与肿瘤相关抗原结合。在肝癌细胞上表达的蛋白质的例子包括IL-4受体、EGF受体、HER2/neu表面蛋白质、EGF受体、gp54、Ep-CAM、CD133、CD13、CD44和CD90。在一个具体实施例中,该抗体与Ep-CAM结合。
识别肝癌细胞或癌症干细胞上的抗原的特异性抗体或抗体片段还可通过筛选在细菌中表达的编码免疫球蛋白基因或其部分的表达文库来生成,其中肽由编码该蛋白质的核酸分子产生。例如,完全Fab片段、VH区和Fv区可使用噬菌体表达文库在细菌中表达。可替代地,SCID-hu小鼠可用于生产抗体或其片段。
免疫球蛋白的抗体部分可为免疫球蛋白衍生的,即可追踪至其为免疫球蛋白(或抗体)的起始分子。例如,抗体可通过使用本领域已知的标准技术修饰免疫球蛋白支架来产生。在另一个非限制性例子中,免疫球蛋白结构域(例如可变重和/或轻链)可连接至非免疫球蛋白支架。此外,抗体可通过(但不限于)化学反应或遗传设计得到开发。相应地,在非限制性例子中,免疫缀合物可包含:与肝癌细胞特异性结合的免疫球蛋白衍生的多肽(例如选自抗体文库的抗体)或其变体;以及毒素或其变体。此类免疫球蛋白多肽可重新设计,以例如影响其结合特征而靶向肿瘤相关分子,或改善其物理特征。
免疫球蛋白的抗体部分无需是基于免疫球蛋白的。相应地,免疫缀合物可包含:与肝癌细胞特异性结合的非免疫球蛋白多肽(例如)或其变体;以及毒素或其变体。此类免疫球蛋白多肽可设计为与靶肿瘤相关分子结合。此外,非免疫球蛋白多肽可改造为所需亲和力或亲合力,并且可设计为耐受各种物理条件,包括极端pH范围和相对高的温度。
事实上,对于药物组合物中的用途,在生理条件下(例如在肽酶的存在下37℃)具有相对长半衰期的非免疫球蛋白多肽的设计可为有利的。此外,此类分子或其变体可证实良好可溶性、小尺寸、正确折叠,并且可在可容易获得、低成本细菌系统中表达,并且因此以商业上合理的数量制造。设计非免疫球蛋白多肽的能力在普通技术人员的技术内。
表位结合多肽的例子包括但不限于包含纤连蛋白III型结构域的配体、基于重复蛋白质结构域包含普列克底物蛋白同源(Pleckstrin-Homology)(PH)结构域装配的结合分子、锚蛋白重复序列等。
在一些实施例中,免疫缀合物可为人源化的、稳定的、单链抗Ep-CAM抗体,4D5MOC-B,其来源于鼠单克隆抗体MOC31,并且是本发明的主题。
在一些实施例中,抗体优选识别Ep-CAM。在一个实施例中,免疫缀合物包含(a)附着至(b)的与癌细胞上的Ep-CAM结合的抗体或抗体片段;(b)对癌细胞为细胞毒性的毒素。在一个具体实施例中,免疫缀合物包含(a)附着至(b)的人源化抗体或抗体片段,其与人Ep-CAM的细胞外结构域结合,且包含来源于MOC-31抗体的互补决定区(CDR)序列;(b)对癌细胞为细胞毒性的毒素。来自4D5MOC-B抗体的CDR序列显示于SEQIDNO:4-9中。
在一个实施例中,轻链CDR1、CDR2和CDR3以及重链CDR1、CDR2和CDR3的变体氨基酸序列分别与SEQIDNO:4-9具有至少50%、优选至少60%、更优选至少70%、最优选至少80%、甚至更优选至少90%、且甚至最优选95%序列同一性。
在另一个实施例中,Ep-CAM抗体的轻链可变区和重链可变区的变体氨基酸序列与SEQIDNO:1具有至少50%、优选至少60%、更优选至少70%、最优选至少80%、甚至更优选至少90%、且甚至最优选95%序列同一性。
合适的Ep-CAM靶向的免疫缀合物包括但不限于VB4-845及其变体、包含MOC31可变区的其他免疫缀合物或其变体、以及包含选择性结合Ep-CAM的其他单链或双链免疫球蛋白的免疫缀合物或其变体。
在一个具体非限制性实施例中,免疫缀合物包含如SEQIDNO:2中所示的VB4-845。在其他非限制性实施例中,免疫球蛋白包含VB4-845的变体。VB4-845变体结合与由VB4-845结合相同的Ep-CAM表位或基本上相似的Ep-CAM表位,并且在生理条件下,变体可使VB4-845与Ep-CAM的结合竞争性抑制至少10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%。VB4-845变体可包含与VB4-845相同的假单胞菌外毒素A片段,或可包含相同外毒素的不同部分或不同毒素。在一些实施例中,免疫缀合物VB4-845可缺乏pelB引导序列,并且包含从SEQIDNO:2的氨基酸23到氨基酸669的氨基酸序列。
在一个实施例中,VB4-845的变体氨基酸序列与SEQIDNO:2具有至少50%、优选至少60%、更优选至少70%、最优选至少80%、甚至更优选至少90%、且甚至最优选至少95%序列同一性。
同样地,各种毒素可用于设计根据本发明的Ep-CAM靶向免疫缀合物。在优选实施例中,毒素可为植物毒素或细菌毒素。非限制性例子包括相思豆毒蛋白、蒴莲根毒素、檞寄生素、白树毒素、bouganin、皂草素、蓖麻毒素、蓖麻毒素A链、榄香胶素、丝瓜素、木鳖子甙、局限曲菌素、假单胞菌外毒素A、百日咳毒素、破伤风毒素、肉毒杆菌毒素、志贺氏菌毒素、霍乱毒素、白喉毒素及其组合。当毒素为核糖体失活蛋白时,免疫缀合物可在与癌细胞结合后内在化,以便使毒素对细胞为细胞毒性的。
在一个特别优选的实施例中,毒素部分包含至少假单胞菌外毒素A("ETA")的毒性部分或其变体。在一个具体实施例中,细胞毒性部分包含当单独施用时,基本上不能与细胞结合的ETA变体。在一个进一步的具体实施例中,细胞毒性部分包含ΕΤΑ252-608。细胞毒性部分可包含本领域已知的一种或多种假单胞菌外毒素。
在其他非限制性实施例中,毒素包含作用于破坏DNA的试剂。因此,毒素可包含但不限于烯二炔(例如卡奇霉素和埃斯波霉素(esperamicin))和非烯二炔小分子试剂(例如博莱霉素、甲淀丙基(methidiumpropyl)-EDTA-Fe(II))。依照本发明有用的其他毒素包括但不限于柔红霉素、多柔比星、偏端霉素A、顺铂、丝裂霉素C、海鞘素、多卡米星/CC-1065、和博莱霉素/培洛霉素。
在其他非限制性实施例中,毒素包含作用于破坏微管的试剂。此类毒素可包括但不限于根霉素/美登素、紫杉酚、长春新碱和长春碱、秋水仙素、海兔毒素(auristatin)、多拉司他汀10MMAE和pelorusideA。
在其他非限制性实施例中,本发明的免疫缀合物的毒素部分可包含烷基化剂,包括但不限于AsaleyNSC167780、AZQNSC182986、BCNUNSC409962、白消安NSC750、羧基酞酸铂(carboxyphthalatoplatinum)NSC271674、CBDCANSC241240、CCNUNSC79037、CHIPNSC256927、苯丁酸氮芥NSC3088、氯脲菌素NSC178248、顺铂NSC119875、氯乙矾NSC338947、氰基吗啉代多柔比星NSC357704、甲基二磺酸乙二醇脂(cyclodisone)NSC348948、二去水卫矛醇NSC132313、氟多潘NSC73754、hepsulfamNSC329680、海恩酮NSC142982、美法仑NSC8806、甲基CCNUNSC95441、丝裂霉素CNSC26980、米托唑酰胺NSC353451、氮芥NSC762、PCNUNSC95466、哌嗪NSC344007、哌嗪双酮NSC135758、哌泊溴烷NSC25154、泊非霉素NSC56410、螺乙内酰脲芥剂(spirohydantoinmustard)NSC172112、替罗昔隆NSC296934、四铂NSC363812、噻替派NSC6396、三乙撑蜜胺NSC9706、尿嘧啶氮芥NSC34462和Yoshi-864NSC102627。
在其他非限制性实施例中,本发明的免疫缀合物的毒素部分可包含抗有丝分裂剂,包括但不限于别秋水仙碱NSC406042、软海绵素BNSC609395、秋水仙碱NSC757、秋水仙碱衍生物NSC33410、多拉司他汀10NSC376128、美登素NSC153858、根霉素NSC332598、紫杉醇NSC125973、紫杉醇衍生物NSC608832、硫秋水仙碱NSC361792、三苯甲基半胱氨酸NSC83265、硫酸长春碱NSC49842和硫酸长春新碱NSC67574。
在其他非限制性实施例中,本发明的免疫缀合物的毒素部分可包含拓扑异构酶I抑制剂,包括但不限于喜树碱NSC94600、喜树碱、Na盐NSC100880、氨基喜树碱NSC603071、喜树碱衍生物NSC95382、喜树碱衍生物NSC107124、喜树碱衍生物NSC643833、喜树碱衍生物NSC629971、喜树碱衍生物NSC295500、喜树碱衍生物NSC249910、喜树碱衍生物NSC606985、喜树碱衍生物NSC374028、喜树碱衍生物NSC176323、喜树碱衍生物NSC295501、喜树碱衍生物NSC606172、喜树碱衍生物NSC606173、喜树碱衍生物NSC618939、喜树碱衍生物NSC610457、喜树碱衍生物NSC606499、喜树碱衍生物NSC610456、喜树碱衍生物NSC364830、喜树碱衍生物NSC606497和吗啉代多柔比星NSC354646。
在其他非限制性实施例中,本发明的免疫缀合物的毒素部分可包含拓扑异构酶II抑制剂,包括但不限于多柔比星NSC123127、氨萘非特NSC308847、m-AMSANSC249992、蒽吡唑衍生物NSC355644、吡唑啉吖啶NSC366140、比生群HCLNSC337766、柔红霉素NSC82151、脱氧多柔比星NSC267469、米托蒽醌NSC301739、美诺立尔NSC269148、Ν,Ν-二苯基道诺霉素NSC268242、oxanthrazoleNSC349174、柔红霉素苯腙(rubidazone)NSC164011、VM-26NSC122819和VP-16NSC141540。
在其他非限制性实施例中,本发明的免疫缀合物的毒素部分可包含RNA或DNA抗代谢物,包括但不限于L-阿拉诺新NSC153353、5-氮杂胞苷NSC102816、5-氟尿嘧啶NSC19893、阿西维辛NSC163501、氨基蝶呤衍生物NSC132483、氨基蝶呤衍生物NSC184692、氨基蝶呤衍生物NSC134033、抗叶酸剂NSC633713、抗叶酸剂NSC623017、贝克氏可溶性抗叶酸剂NSC139105、二氯烯丙基甲花醌(dichlorallyllawsone)NSC126771、布喹那NSC368390、替加氟(药物前体)NSC148958、5,6-二氢-5-氮杂胞苷NSC264880、氨甲蝶呤NSC740、氨甲蝶呤衍生物NSC174121、N-(膦乙酰基)-L-天冬氨酸酯(PALA)NSC224131、吡唑呋喃菌素NSC143095、三甲曲沙NSC352122、3-HPNSC95678、2'-脱氧-5-氟尿苷NSC27640、5-HPNSC107392、α-TGDRNSC71851、甘氨酸阿非迪霉素NSC303812、ara-CNSC63878、5-氮杂-2'-脱氧胞苷NSC127716、β-TGDRNSC71261、环胞苷NSC145668、胍那唑NSC1895、羟基脲NSC32065、肌苷二醛(inosineglycodialdehyde)NSC118994、麦克菌素(macbecin)IINSC330500、吡唑并咪唑(pyrazoloimidazole)NSC51143、硫鸟嘌呤NSC752和硫嘌呤NSC755。
抗体可通过任何方法缀合至靶,通过所述方法抗体可与毒素结合或连接。例如,抗体或抗体片段可通过化学方法或重组方法附着至毒素。用于制备融合物或缀合物的化学方法是本领域已知的,并且可用于制备免疫缀合物。用于使抗体和毒素缀合的方法必须能够使抗体与毒素连接,而不干扰抗体与癌细胞上的靶分子结合的能力。
在一个实施例中,抗体和毒素均为蛋白质,并且可使用本领域众所周知的技术进行缀合。存在本领域公开的可缀合两种蛋白质的几百种交联剂。交联剂一般基于可用或插入抗体或毒素上的反应性官能团加以选择。另外,如果不存在反应基团,则可使用光活化交联剂。在某些情况下,可能希望包括在抗体和毒素之间的间隔物。本领域已知的交联试剂包括同双功能试剂:戊二醛、己二酰亚氨酸二甲酯(dimethyladipimidate)和双(重氮联苯胺)和异双功能试剂:间-马来酰亚胺苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺和磺基间马来酰亚胺苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺。
抗体-毒素蛋白质融合物还可使用重组DNA技术进行制备。在此类情况下,编码抗体的DNA序列融合至编码毒素的DNA序列,导致嵌合DNA分子。将嵌合DNA序列转染到表达抗体-毒素融合蛋白的宿主细胞内。融合蛋白可从细胞培养物中回收,且使用本领域已知的技术进行纯化。
在一些实施例中,本发明的免疫缀合物可用于治疗肝癌或肝细胞癌。
另外,本发明还提供了杀死癌症干细胞,包括表达干/祖先标记物的肝细胞的方法。通过例如获得肿瘤组织或细胞的样品,并且测定样品与免疫缀合物的抗体部分结合的能力,可评估肿瘤或肿瘤细胞,以测定其对本发明的治疗方法的敏感性。在一个实施例中,在癌细胞上的蛋白质为Ep-CAM。通过增加癌前或癌性组织中的细胞表面Ep-CAM的稳态水平的试剂,可诱导或升高Ep-CAM的细胞表面表达。
相应地,本发明包括诊断方法和试剂盒,其可在本发明的治疗方法前使用,以便确定肝癌细胞是否表达由免疫缀合物中的抗体结合的蛋白质水平。因此,在进一步的实施例中,本发明包括用于治疗或预防肝细胞癌的方法,其包括:就上皮细胞粘附分子(Ep-CAM)的表达测试来自患者的肿瘤样品;并且如果与对照相比较,该蛋白质在肿瘤样品中以更大的水平表达,则给患者施用有效量的具有SEQIDNO:2中所示序列的VB4-845。
本发明还包括用于诊断肝细胞癌的试剂盒,其包含与癌细胞上的蛋白质结合的抗体,及其诊断癌症的使用说明书。
在优选的非限制性实施例中,癌症顺应通过免疫缀合物的直接施用的治疗。例如,靶肿瘤团块可接近于皮肤的表面。在另一个例子中,患病组织可由囊肿包裹,或在基本上封闭的腔包括但不限于管腔中发现。在其他实施例中,癌症顺应通过免疫缀合物的静脉内施用的治疗。
本发明还提供了用于降低术后并发症的危险的方法,其包括在手术之前、在手术期间或在手术之后施用有效量的免疫缀合物,并且在具体的非限制性实施例中,所述手术为治疗癌症的手术。
本发明还提供了用于预防肝细胞癌发生、预防或延迟肝细胞癌复发、或者降低肝细胞癌的复发率的方法,其包括给有此需要的患者直接施用有效量的免疫缀合物。
本发明还提供了用于使肿瘤或癌症对一种或多种其他抗癌剂致敏的方法,其包括施用本发明的免疫缀合物。在一个非限制性实施例中,其他抗癌剂包含另一种Ep-CAM靶向免疫缀合物。在另一个非限制性实施例中,其他抗癌剂包含辐射。其他抗癌剂可在免疫缀合物施用之前、与免疫缀合物施用重叠、与免疫缀合物施用同时、和/或在免疫缀合物施用之后进行施用。当同时施用时,免疫缀合物及其他抗癌剂可在单一制剂或分开制剂中施用,并且如果分开施用,则任选地,通过不同施用模式进行施用。相应地,一种或多种免疫缀合物和一种或多种其他抗癌剂的组合可协同作用,以对抗肿瘤或癌症。
在一些实施例中,抗癌剂可为他莫昔芬、托瑞米芬(toremifen)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、艾多昔芬(iodoxyfene)、乙酸甲地孕酮、阿那曲唑(anasfrozole)、来曲唑、硼唑、依西美坦、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、乙酸环丙孕酮、乙酸戈舍瑞林、亮脯利特(luprolide)、非那雄胺、赫赛汀、氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶、胞嘧啶阿拉伯糖苷、多柔比星、道诺霉素、表阿霉素、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素、光辉霉素、顺铂、卡铂、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、噻替派(thiotephan)、长春新碱、紫杉酚、泰索帝、依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶、伊立替康、托泊替康、埃博霉素、吉非替尼、厄洛替尼、索拉非尼、血管生成抑制剂、EGF抑制剂、VEGF抑制剂、CDK抑制剂、细胞因子、Her1和Her2抑制剂以及单克隆抗体。
在另一个实施例中,免疫缀合物与放射疗法的方案组合施用。疗法还可包括手术和/或化学疗法。例如,免疫缀合物可与放射疗法和顺铂(Platinol)、氟尿嘧啶(5-FU,Adrucil)、卡铂(Paraplatin)和/或紫杉酚(Taxol)组合施用。用免疫缀合物的治疗可允许使用更低剂量的辐射和/或更不频繁的辐射治疗,其可例如降低严重咽喉痛的发病率,所述严重咽喉痛阻碍吞咽功能,从而潜在导致不希望的重量减轻或脱水。
当除一种或多种其他抗癌剂之外,还施用本发明的免疫缀合物时,这些其他抗癌剂可包括但不限于2,2',2"三氯三乙胺、6-氮杂尿苷、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、巯基嘌呤、阿西拉琼(aceglarone)、阿克拉霉素(aclacinomycinsa)、放线菌素、六甲蜜胺、氨鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、安西他滨、血管生成素反义寡核苷酸、氨茴霉素、阿扎胞苷、重氮丝氨酸、氮丙啶、巴马司他(batimastar)、bcl-2反义寡核苷酸、苯佐替派、比卡鲁胺、比生群、博莱霉素、布舍瑞林、白消安、放线菌素(cactinomycin)、卡普睾酮、卡铂、卡波醌、卡莫氟、卡莫司汀、卡柔比星、嗜癌素、苯丁酸氮芥、萘氮芥(chloraphazine)、乙酸氯地孕酮、氯脲菌素、色霉素、顺铂、克拉屈滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、地磷酰胺、地美可辛、二甲叶酸(denopterin)、地吖醌、多西紫杉醇、去氧氟尿苷、多柔比星、屈洛昔芬、屈他雄酮、依达曲沙、依氟鸟氨酸、依利醋铵、乙嘧替氟、依诺他滨(enocitabune)、表阿霉素、环硫雄醇、雌莫司汀、依托格鲁、依托泊苷、法倔唑、芬维A胺、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、亚叶酸、福美坦、磷雌酚、福莫司汀、硝酸镓、吉西他滨、戈舍瑞林、己烷雌酚、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、英丙舒凡、干扰素α、干扰素β、干扰素-γ、白细胞介素-2、L-天冬酰胺酶、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、洛莫司汀、氯尼达明、甘露醇氮芥、氮芥、氧化氮芥盐酸盐、甲羟孕酮、乙酸甲地孕酮、美仑孕酮、美法仑、美诺立尔、美雄烷、氨甲蝶呤、美妥替哌、米铂、米替福新、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、莫哌达醇、霉酚酸、尼鲁米特、尼莫司汀、二胺硝吖啶、诺拉霉素、新氮芥、橄榄霉素、奥沙利铂、紫杉醇、喷司他丁(pentostain)、培洛霉素、培磷酰胺、蛋氨氮芥、苯芥胆甾醇、哌泊溴烷、哌泊舒凡、吡柔比星、吡曲克辛、普卡霉素、鬼臼酸2-乙肼、聚磷酸雌二醇、卟吩姆钠、泊非霉素、泼尼氮芥、丙卡巴肼、丙帕锗、PSK、蝶罗呤、嘌呤霉素、雷莫司汀、雷佐生、罗喹美克、西佐糖(sizofican)、索布佐生、锗螺胺、链黑菌素、链脲佐菌素、他莫昔芬、替加氟、替莫唑胺、替尼泊苷、细交链孢菌酮酸(tenuzonicacid)、睾内酯(testolacone)、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤、雷替曲塞、托泊替康、托瑞米芬、三亚胺醌、三乙撑蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺、曲洛司坦、三甲曲沙、曲普瑞林、曲磷胺、托替坎(trontecan)、杀结核菌素、乌苯美司、尿嘧啶氮芥、乌瑞替派、乌拉坦、长春新碱、净司他丁、佐柔比星、胞嘧啶阿拉伯糖苷、吉妥珠单抗、噻替派、环磷酰胺(cyclothosphamide)、抗代谢物(例如氨甲蝶呤、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、氟达拉滨、吉西他滨、达卡巴嗪、替莫唑胺(temozoamide))、六甲蜜胺、LYSODREN、核苷类似物、植物生物碱(例如紫杉醇、紫杉酚、喜树碱、拓扑替康、伊立替康(CAMPTOSAR,CPT-11)、长春花生物碱例如长春碱、鬼臼毒素、表鬼臼毒素、VP-16(依托泊苷)、细胞松弛素B、短杆菌肽D、溴化乙锭、依米丁、蒽环、脂质体多柔比星、二羟基炭疽菌素二酮(dihydroxyanthracindione)、光辉霉素、放线菌素D、阿地白介素、阿鲁特胺(allutamine)、拜敖霉素(biaomycin)、卡培他滨、卡铂(carboplain)、氯阮布新(chlorabusin)、环阿拉素(cyclarabine)、更生霉素(daclinomycin)、氟尿苷(floxuridhe)、乙酸亮丙立德(lauprolideacetate)、左旋咪唑、洛莫司汀(lomusline)、巯基嘌诺(mercaptopurino)、美司钠、二溴卫矛醇(mitolanc)、培门冬酶(pegaspergase)、喷司他丁(pentoslatin)、普卡霉素、利妥昔单抗(riuxlmab)、campath-1、链脲佐菌素(straplozocin)、维甲酸、VEGF反义寡核苷酸、长春地辛和长春瑞滨。本发明还考虑了包含一种或多种抗癌剂(例如FLAG、CHOP)的组合物。FLAG包含氟达拉滨、胞嘧啶阿拉伯糖苷(Ara-C)和G-CSF。CHOP包含环磷酰胺、长春新碱、多柔比星和泼尼松。同样地,本发明的免疫缀合物可与放射疗法或其他已知的抗癌形式结合使用。
用于组合疗法的药物组合物还可包括但不限于抗生素(例如更生霉素、博莱霉素、光辉霉素、氨茴霉素)、天冬酰胺酶、BCG蛋白、白喉毒素、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、普萘洛尔、抗有丝分裂剂、相思豆毒蛋白、蓖麻毒素A、假单胞菌外毒素、神经生长因子、血小板衍生的生长因子、组织纤溶酶原激活物、抗组胺剂、止吐剂等。
事实上,有效量的免疫缀合物对需要此类治疗的患者的直接施用可导致具有临床显著功效的另一种抗癌剂的剂量降低。不存在采用免疫缀合物的施用,可能未观察到其他抗癌剂的剂量降低的此类功效。相应地,本发明提供了用于治疗肿瘤或癌症的方法,其包括施用降低剂量的一种或多种其他抗癌剂。
此外,当与标准治疗方案的持续时间或循环次数相比较时,对需要此类治疗的患者的包含免疫缀合物的组合疗法可允许相对短的治疗时间。相应地,本发明提供了用于治疗肿瘤或癌症的方法,其包括施用一种或多种其他抗癌剂,用于相对短的持续时间和/或更少的治疗循环。
因此,依照本发明,包含免疫缀合物和另一种抗癌剂的组合疗法可降低总体癌症治疗的毒性(即副作用)。例如,当与单一疗法或另一种组合疗法相比较时,当递送降低剂量的免疫缀合物和/或其他抗癌剂时,和/或当减少循环持续时间(即,单次施用的时期或一系列此类施用的时期)时,和/或当减少循环次数时,可观察到降低的毒性。
在一个优选实施例中,本发明提供了用于治疗和/或改进患有肝细胞癌的患者的临床状况的方法。相应地,本发明提供了通过给患者施用有效量的免疫缀合物用于下述的方法:(i)减少肝肿瘤大小、生长速率、侵入性、恶性等级和/或复发危险;(ii)延长治疗后的无疾病间隔;和(iii)减少肝细胞癌的转移潜力。
使用本发明的免疫缀合物的癌症治疗的临床结果可容易地由有关领域的技术人员例如医生辨别。例如,测量癌症的临床标记物的标准医学测试可为治疗功效的强指示剂。此类测试可包括但不限于体格检查、机能量表、疾病标记物、12导联ECG、肿瘤测量、组织活组织检查、细胞检查、细胞学、肿瘤计算的最长直径、放射线照相术、肿瘤的数字成像、生命体征、重量、不良事件记录、传染病发作评价、伴随用药评价、疼痛评价、血液或血清化学、检测血清标记物、尿分析、CT扫描和药物代谢动力学分析。此外,通过与经历单一疗法的患者的对比研究,可测定包含免疫缀合物和另一种抗癌剂的组合疗法的协同效应。
在循环期间待施用的免疫缀合物的有效剂量根据施用方式而改变。与免疫缀合物的全身静脉内施用相比较,直接施用(例如瘤内注射)需要小得多的免疫缀合物的全身剂量。对于技术人员显而易见的是局部施用可导致更低的全身剂量,并且在那些情况下,所得到的免疫缀合物的低循环血浆水平将是预期且希望的。
在一个实施例中,通过免疫缀合物的直接施用的有效剂量范围可为约10-3000、20-900、30-800、40-700、50-600、60-500、70-400、80-300、90-200或100-150微克/肿瘤/天。在其他实施例中,剂量范围可为大约10-20、21-40、41-80、81-100、101-130、131-150、151-200、201-280、281-350、351-500、501-1000、1001-2000或2001-3000微克/肿瘤/天。在具体实施例中,剂量可为至少大约20、40、80、130、200、280、400、500、750、1000、2000或3000微克/肿瘤/天。
在另一个实施例中,免疫缀合物的有效剂量范围可为约100-5000、200-4000、300-3000、400-2000、500-1000、600-900或700-1500微克/肿瘤/月。在其他实施例中,剂量范围可为大约100-199、200-399、400-649、650-999、1000-1799、1800-2499、2500-3499、3500-4999、5000-7499、7500-10000或10001-20000微克/肿瘤/月。在具体实施例中,剂量可为至少大约100、200、400、650、1000、1400、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000、7500、10000或20000微克/肿瘤/月。
在另一个实施例中,免疫缀合物的有效剂量导致至少大约5、10、20、30、40、50、60、75、100、125、150、100、200、300、400或500微克/cm3的免疫缀合物的瘤内浓度。在其他实施例中,所得到的免疫缀合物的瘤内浓度为大约5-500、10-400、15-300、20-200、25-100、30-90、35-80、40-70、45-60或50-55微克/cm3。在其他实施例中,所得到的免疫缀合物的瘤内浓度为大约10-15、16-20、21-25、26-30、31-35、36-40、41-45、46-50、51-55、56-60、61-65、66-70、71-75、76-80、81-85、86-90、91-95、96-100或100-200微克/cm3。
在另一个实施例中,免疫缀合物的有效剂量导致小于大约0.1、1、2.5、5、7.5、10、15、20、30、40或50微克/升的血浆浓度。在其他实施例中,所得到的免疫缀合物的循环浓度为大约0.1-50、1-40、2.5-30、5-20或7.5-10微克/升。在其他实施例中,所得到的免疫缀合物的循环浓度为大约0.1-1、1.1-2.4、2.5-5、5.1-7.4、7.5-10、11-15、16-20、21-30、31-40或41-50微克/升。
在一个特定非限制性实施例中,免疫缀合物的有效剂量为约100-3000微克/肿瘤/月,例如大约100、200、300、400、750或1000微克/肿瘤/月,其中患者施用单次剂量/天。单次剂量大约每月施用,大约连续1、2、3、4、5或6个月。在该循环后,后续循环可在大约1、2、4、6或12个月后开始。治疗方案可包括1、2、3、4、5或6个循环,每个循环相隔大约1、2、4、6或12个月。
在一个特定非限制性实施例中,免疫缀合物的有效剂量为约20-1240微克/肿瘤/天,例如大约20、40、80、130、200或280微克/肿瘤/天,或大约100、200、330、500、700、930、1240微克/肿瘤/天,其中患者施用单次剂量/天。单次剂量大约每天施用(可任选跳过一天或多天),大约连续1、2、3、4、5、6或7天。在该循环后,后续循环可在大约1、2、3、4、5或6周后开始。治疗方案可包括1、2、3、4、5或6个循环,每个循环相隔大约1、2、3、4、5或6周。
在一个实施例中,通过在癌症部位处直接施用VB4-845免疫缀合物的有效剂量范围可为约100微克/天到约2500微克/天、约200微克/天至约2500微克/天、约300微克/天至约2500微克/天、约400微克/天至约2500微克/天、约500微克/天至约2500微克/天、约600微克/天至约2500微克/天、约700微克/天至约2500微克/天、约800微克/天至约2500微克/天、约900微克/天至约2500微克/天、约1000微克/天至约2500微克/天、约1100微克/天至约2500微克/天、约1200微克/天至约2500微克/天、约1300微克/天至约2500微克/天、约1400微克/天至约2500微克/天、约1500微克/天至约2500微克/天、或约2000微克/天至约2500微克/天。剂量可每天施用,共1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、21天、28天、35天、42天、49天、56天、63天或70天。在该循环后,后续循环可在大约1、2、3、4、5或6周后开始。治疗方案可包括1、2、3、4、5或6个循环,每个循环相隔大约1、2、3、4、5或6周。原液VB4-845可用磷酸盐缓冲盐水或任何其他无菌溶液稀释,以获得所需施用浓度。
在一个实施例中,通过在癌症部位处直接施用VB4-845免疫缀合物的有效剂量范围可为约100微克/天至约2500微克/天、约100微克/天至约2400微克/天、约100微克/天至约2300微克/天、约100微克/天至约2200微克/天、约100微克/天至约2100微克/天、约100微克/天至约2000微克/天、约100微克/天至约1900微克/天、约100微克/天至约1800微克/天、约100微克/天至约1700微克/天、约100微克/天至约1600微克/天、约100微克/天至约1500微克/天、约100微克/天至约1400微克/天、约100微克/天至约1300微克/天、约100微克/天至约1200微克/天、约100微克/天至约1100微克/天、约100微克/天至约1000微克/天、约100微克/天至约900微克/天、约100微克/天至约800微克/天、约100微克/天至约700微克/天、约100微克/天至约600微克/天、约100微克/天至约500微克/天、约100微克/天至约400微克/天、约100微克/天至约300微克/天、或约100微克/天至约200微克/天。剂量可每天施用,共1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、21天、28天、35天、42天、49天、56天、63天或70天。在该循环后,后续循环可在大约1、2、3、4、5或6周后开始。治疗方案可包括1、2、3、4、5或6个循环,每个循环相隔大约1、2、3、4、5或6周。原液VB4-845可用磷酸盐缓冲盐水或任何其他无菌溶液稀释,以获得所需施用浓度。
在一个实施例中,通过在癌症部位处直接施用VB4-845免疫缀合物的有效剂量范围可为约200微克/天至约2500微克/天、约200微克/天至约2400微克/天、约200微克/天至约2300微克/天、约200微克/天至约2200微克/天、约200微克/天至约2100微克/天、约200微克/天至约2000微克/天、约200微克/天至约1900微克/天、约200微克/天至约1800微克/天、约200微克/天至约1700微克/天、约200微克/天至约1600微克/天、约200微克/天至约1500微克/天、约200微克/天至约1400微克/天、约200微克/天至约1300微克/天、约200微克/天至约1200微克/天、约200微克/天至约1100微克/天、约200微克/天至约1000微克/天、约200微克/天至约900微克/天、约200微克/天至约800微克/天、约200微克/天至约700微克/天、约200微克/天至约600微克/天、约200微克/天至约500微克/天、约200微克/天至约400微克/天、或约200微克/天至约300微克/天。剂量可每天施用,共1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、21天、28天、35天、42天、49天、56天、63天或70天。在该循环后,后续循环可在大约1、2、3、4、5或6周后开始。治疗方案可包括1、2、3、4、5或6个循环,每个循环相隔大约1、2、3、4、5或6周。原液VB4-845可用磷酸盐缓冲盐水或任何其他无菌溶液稀释,以获得所需施用浓度。
在一个实施例中,通过在癌症部位处直接施用VB4-845免疫缀合物的有效剂量范围可为约300微克/天至约2500微克/天、约300微克/天至约2400微克/天、约300微克/天至约2300微克/天、约300微克/天至约2200微克/天、约300微克/天至约2100微克/天、约300微克/天至约2000微克/天、约300微克/天至约1900微克/天、约300微克/天至约1800微克/天、约300微克/天至约1700微克/天、约300微克/天至约1600微克/天、约300微克/天至约1500微克/天、约300微克/天至约1400微克/天、约300微克/天至约1300微克/天、约300微克/天至约1200微克/天、约300微克/天至约1100微克/天、约300微克/天至约1000微克/天、约300微克/天至约900微克/天、约300微克/天至约800微克/天、约300微克/天至约700微克/天、约300微克/天至约600微克/天、约300微克/天至约500微克/天、或约300微克/天至约400微克/天。剂量可每天施用,共1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、21天、28天、35天、42天、49天、56天、63天或70天。在该循环后,后续循环可在大约1、2、3、4、5或6周后开始。治疗方案可包括1、2、3、4、5或6个循环,每个循环相隔大约1、2、3、4、5或6周。原液VB4-845可用磷酸盐缓冲盐水或任何其他无菌溶液稀释,以获得所需施用浓度。
在一个实施例中,通过在癌症部位处直接施用VB4-845免疫缀合物的有效剂量范围可为约400微克/天至约2500微克/天、约400微克/天至约2400微克/天、约400微克/天至约2300微克/天、约400微克/天至约2200微克/天、约400微克/天至约2100微克/天、约400微克/天至约2000微克/天、约400微克/天至约1900微克/天、约400微克/天至约1800微克/天、约400微克/天至约1700微克/天、约400微克/天至约1600微克/天、约400微克/天至约1500微克/天、约400微克/天至约1400微克/天、约400微克/天至约1300微克/天、约400微克/天至约1200微克/天、约400微克/天至约1100微克/天、约400微克/天至约1000微克/天、约400微克/天至约900微克/天、约400微克/天至约800微克/天、约400微克/天至约700微克/天、约400微克/天至约600微克/天、或约400微克/天至约500微克/天。剂量可每天施用,共1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、21天、28天、35天、42天、49天、56天、63天或70天。在该循环后,后续循环可在大约1、2、3、4、5或6周后开始。治疗方案可包括1、2、3、4、5或6个循环,每个循环相隔大约1、2、3、4、5或6周。原液VB4-845可用磷酸盐缓冲盐水或任何其他无菌溶液稀释,以获得所需施用浓度。
在一个实施例中,通过在癌症部位处直接施用VB4-845免疫缀合物的有效剂量范围可为约500微克/天至约2500微克/天、约500微克/天至约2400微克/天、约500微克/天至约2300微克/天、约500微克/天至约2200微克/天、约500微克/天至约2100微克/天、约500微克/天至约2000微克/天、约500微克/天至约1900微克/天、约500微克/天至约1800微克/天、约500微克/天至约1700微克/天、约500微克/天至约1600微克/天、约500微克/天至约1500微克/天、约500微克/天至约1400微克/天、约500微克/天至约1300微克/天、约500微克/天至约1200微克/天、约500微克/天至约1100微克/天、约500微克/天至约1000微克/天、约500微克/天至约900微克/天、约500微克/天至约800微克/天、约500微克/天至约700微克/天、或约500微克/天至约600微克/天。剂量可每天施用,共1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、21天、28天、35天、42天、49天、56天、63天或70天。在该循环后,后续循环可在大约1、2、3、4、5或6周后开始。治疗方案可包括1、2、3、4、5或6个循环,每个循环相隔大约1、2、3、4、5或6周。原液VB4-845可用磷酸盐缓冲盐水或任何其他无菌溶液稀释,以获得所需施用浓度。
在一个实施例中,通过在癌症部位处直接施用VB4-845免疫缀合物的有效剂量范围可为约600微克/天至约2500微克/天、约600微克/天至约2400微克/天、约600微克/天至约2300微克/天、约600微克/天至约2200微克/天、约600微克/天至约2100微克/天、约600微克/天至约2000微克/天、约600微克/天至约1900微克/天、约600微克/天至约1800微克/天、约600微克/天至约1700微克/天、约600微克/天至约1600微克/天、约600微克/天至约1500微克/天、约600微克/天至约1400微克/天、约600微克/天至约1300微克/天、约600微克/天至约1200微克/天、约600微克/天至约1100微克/天、约600微克/天至约1000微克/天、约600微克/天至约900微克/天、约600微克/天至约800微克/天、或约600微克/天至约700微克/天。剂量可每天施用,共1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、21天、28天、35天、42天、49天、56天、63天或70天。在该循环后,后续循环可在大约1、2、3、4、5或6周后开始。治疗方案可包括1、2、3、4、5或6个循环,每个循环相隔大约1、2、3、4、5或6周。原液VB4-845可用磷酸盐缓冲盐水或任何其他无菌溶液稀释,以获得所需施用浓度。
在一个实施例中,通过在癌症部位处直接施用VB4-845免疫缀合物的有效剂量范围可为约700微克/天至约2500微克/天、约700微克/天至约2400微克/天、约700微克/天至约2300微克/天、约700微克/天至约2200微克/天、约700微克/天至约2100微克/天、约700微克/天至约2000微克/天、约700微克/天至约1900微克/天、约700微克/天至约1800微克/天、约700微克/天至约1700微克/天、约700微克/天至约1600微克/天、约700微克/天至约1500微克/天、约700微克/天至约1400微克/天、约700微克/天至约1300微克/天、约700微克/天至约1200微克/天、约700微克/天至约1100微克/天、约700微克/天至约1000微克/天、约700微克/天至约900微克/天、或约700微克/天至约800微克/天。剂量可每天施用,共1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、21天、28天、35天、42天、49天、56天、63天或70天。在该循环后,后续循环可在大约1、2、3、4、5或6周后开始。治疗方案可包括1、2、3、4、5或6个循环,每个循环相隔大约1、2、3、4、5或6周。原液VB4-845可用磷酸盐缓冲盐水或任何其他无菌溶液稀释,以获得所需施用浓度。
在一个实施例中,通过在癌症部位处直接施用VB4-845免疫缀合物的有效剂量范围可为约800微克/天至约2500微克/天、约800微克/天至约2400微克/天、约800微克/天至约2300微克/天、约800微克/天至约2200微克/天、约800微克/天至约2100微克/天、约800微克/天至约2000微克/天、约800微克/天至约1900微克/天、约800微克/天至约1800微克/天、约800微克/天至约1700微克/天、约800微克/天至约1600微克/天、约800微克/天至约1500微克/天、约800微克/天至约1400微克/天、约800微克/天至约1300微克/天、约800微克/天至约1200微克/天、约800微克/天至约1100微克/天、约800微克/天至约1000微克/天、或约800微克/天至约900微克/天。剂量可每天施用,共1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、21天、28天、35天、42天、49天、56天、63天或70天。在该循环后,后续循环可在大约1、2、3、4、5或6周后开始。治疗方案可包括1、2、3、4、5或6个循环,每个循环相隔大约1、2、3、4、5或6周。原液VB4-845可用磷酸盐缓冲盐水或任何其他无菌溶液稀释,以获得所需施用浓度。
在一些实施例中,通过在癌症部位处直接施用VB4-845免疫缀合物的有效剂量范围可为约100微克/周至约5000微克/周、约100微克/周至约4500微克/周、约100微克/周至约4000微克/周、约100微克/周至约3500微克/周、约100微克/周至约3000微克/周、约100微克/周至约2500微克/周、约100微克/周至约2000微克/周、约100微克/周至约1800微克/周、约100微克/周至约1700微克/周、约100微克/周至约1600微克/周、约100微克/周至约1500微克/周、约100微克/周至约1400微克/周、约100微克/周至约1300微克/周、约100微克/周至约1200微克/周、约100微克/周至约1100微克/周、约100微克/周至约1000微克/周、约100微克/周至约900微克/周、约100微克/周至约800微克/周、约100微克/周至约700微克/周、约100微克/周至约600微克/周、约100微克/周至约500微克/周、约100微克/周至约400微克/周、约100微克/周至约300微克/周、或约100微克/周至约200微克/周。在一些实施例中,可在一周内施用单次剂量。在一些实施例中,可在一周内施用多重剂量,例如2个剂量、3个剂量、4个剂量或5个剂量。给药循环可包括施用1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周或10周。在该循环后,后续循环可在大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周后开始。治疗方案可包括1、2、3、4、5或6个循环,每个循环相隔大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周。
在一些实施例中,通过在癌症部位处直接施用VB4-845免疫缀合物的有效剂量范围可为约200微克/周至约5000微克/周、约200微克/周至约4500微克/周、约200微克/周至约4000微克/周、约200微克/周至约3500微克/周、约200微克/周至约3000微克/周、约200微克/周至约2500微克/周、约200微克/周至约2000微克/周、约200微克/周至约1800微克/周、约200微克/周至约1700微克/周、约200微克/周至约1600微克/周、约200微克/周至约1500微克/周、约200微克/周至约1400微克/周、约200微克/周至约1300微克/周、约200微克/周至约1200微克/周、约200微克/周至约1100微克/周、约200微克/周至约1000微克/周、约200微克/周至约900微克/周、约200微克/周至约800微克/周、约200微克/周至约700微克/周、约200微克/周至约600微克/周、约200微克/周至约500微克/周、约200微克/周至约400微克/周、或约200微克/周至约300微克/周。在一些实施例中,可在一周内施用单次剂量。在一些实施例中,可在一周内施用多重剂量,例如2个剂量、3个剂量、4个剂量或5个剂量。给药循环可包括施用1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周或10周。在该循环后,后续循环可在大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周后开始。治疗方案可包括1、2、3、4、5或6个循环,每个循环相隔大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周。
在一些实施例中,通过在癌症部位处直接施用VB4-845免疫缀合物的有效剂量范围可为约300微克/周至约5000微克/周、约300微克/周至约4500微克/周、约300微克/周至约4000微克/周、约300微克/周至约3500微克/周、约300微克/周至约3000微克/周、约300微克/周至约2500微克/周、约300微克/周至约2000微克/周、约300微克/周至约1800微克/周、约300微克/周至约1700微克/周、约300微克/周至约1600微克/周、约300微克/周至约1500微克/周、约300微克/周至约1400微克/周、约300微克/周至约1300微克/周、约300微克/周至约1200微克/周、约300微克/周至约1100微克/周、约300微克/周至约1000微克/周、约300微克/周至约900微克/周、约300微克/周至约800微克/周、约300微克/周至约700微克/周、约300微克/周至约600微克/周、约300微克/周至约500微克/周、或约300微克/周至约400微克/周。在一些实施例中,可在一周内施用单次剂量。在一些实施例中,可在一周内施用多重剂量,例如2个剂量、3个剂量、4个剂量或5个剂量。给药循环可包括施用1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周或10周。在该循环后,后续循环可在大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周后开始。治疗方案可包括1、2、3、4、5或6个循环,每个循环相隔大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周。
在一些实施例中,通过在癌症部位处直接施用VB4-845免疫缀合物的有效剂量范围可为约400微克/周至约5000微克/周、约400微克/周至约4500微克/周、约400微克/周至约4000微克/周、约400微克/周至约3500微克/周、约400微克/周至约3000微克/周、约400微克/周至约2500微克/周、约400微克/周至约2000微克/周、约400微克/周至约1800微克/周、约400微克/周至约1700微克/周、约400微克/周至约1600微克/周、约400微克/周至约1500微克/周、约400微克/周至约1400微克/周、约400微克/周至约1300微克/周、约400微克/周至约1200微克/周、约400微克/周至约1100微克/周、约400微克/周至约1000微克/周、约400微克/周至约900微克/周、约400微克/周至约800微克/周、约400微克/周至约700微克/周、约400微克/周至约600微克/周、或约400微克/周至约500微克/周。在一些实施例中,可在一周内施用单次剂量。在一些实施例中,可在一周内施用多重剂量,例如2个剂量、3个剂量、4个剂量或5个剂量。给药循环可包括施用1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周或10周。在该循环后,后续循环可在大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周后开始。治疗方案可包括1、2、3、4、5或6个循环,每个循环相隔大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周。
在一些实施例中,通过在癌症部位处直接施用VB4-845免疫缀合物的有效剂量范围可为约500微克/周至约5000微克/周、约500微克/周至约4500微克/周、约500微克/周至约4000微克/周、约500微克/周至约3500微克/周、约500微克/周至约3000微克/周、约500微克/周至约2500微克/周、约500微克/周至约2000微克/周、约500微克/周至约1800微克/周、约500微克/周至约1700微克/周、约500微克/周至约1600微克/周、约500微克/周至约1500微克/周、约500微克/周至约1400微克/周、约500微克/周至约1300微克/周、约500微克/周至约1200微克/周、约500微克/周至约1100微克/周、约500微克/周至约1000微克/周、约500微克/周至约900微克/周、约500微克/周至约800微克/周、约500微克/周至约700微克/周、或约500微克/周至约600微克/周。在一些实施例中,可在一周内施用多重剂量,例如2个剂量、3个剂量、4个剂量或5个剂量。给药循环可包括施用1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周或10周。在该循环后,后续循环可在大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周后开始。治疗方案可包括1、2、3、4、5或6个循环,每个循环相隔大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周。
在一些实施例中,通过在癌症部位处直接施用VB4-845免疫缀合物的有效剂量范围可为约600微克/周至约5000微克/周、约600微克/周至约4500微克/周、约600微克/周至约4000微克/周、约600微克/周至约3500微克/周、约600微克/周至约3000微克/周、约600微克/周至约2500微克/周、约600微克/周至约2000微克/周、约600微克/周至约1800微克/周、约600微克/周至约1700微克/周、约600微克/周至约1600微克/周、约600微克/周至约1500微克/周、约600微克/周至约1400微克/周、约600微克/周至约1300微克/周、约600微克/周至约1200微克/周、约600微克/周至约1100微克/周、约600微克/周至约1000微克/周、约600微克/周至约900微克/周、约600微克/周至约800微克/周、或约600微克/周至约700微克/周。在一些实施例中,可在一周内施用单次剂量。在一些实施例中,可在一周内施用多重剂量,例如2个剂量、3个剂量、4个剂量或5个剂量。给药循环可包括施用1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周或10周。在该循环后,后续循环可在大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周后开始。治疗方案可包括1、2、3、4、5或6个循环,每个循环相隔大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周。
在一些实施例中,通过在癌症部位处直接施用VB4-845免疫缀合物的有效剂量范围可为约700微克/周至约5000微克/周、约700微克/周至约4500微克/周、约700微克/周至约4000微克/周、约700微克/周至约3500微克/周、约700微克/周至约3000微克/周、约700微克/周至约2500微克/周、约700微克/周至约2000微克/周、约700微克/周至约1800微克/周、约700微克/周至约1700微克/周、约700微克/周至约1600微克/周、约700微克/周至约1500微克/周、约700微克/周至约1400微克/周、约700微克/周至约1300微克/周、约700微克/周至约1200微克/周、约700微克/周至约1100微克/周、约700微克/周至约1000微克/周、约700微克/周至约900微克/周、或约700微克/周至约800微克/周。在一些实施例中,可在一周内施用单次剂量。在一些实施例中,可在一周内施用多重剂量,例如2个剂量、3个剂量、4个剂量或5个剂量。给药循环可包括施用1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周或10周。在该循环后,后续循环可在大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周后开始。治疗方案可包括1、2、3、4、5或6个循环,每个循环相隔大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周。
在一些实施例中,通过在癌症部位处直接施用VB4-845免疫缀合物的有效剂量范围可为约800微克/周至约5000微克/周、约800微克/周至约4500微克/周、约800微克/周至约4000微克/周、约800微克/周至约3500微克/周、约800微克/周至约3000微克/周、约800微克/周至约2500微克/周、约800微克/周至约2000微克/周、约800微克/周至约1800微克/周、约800微克/周至约1700微克/周、约800微克/周至约1600微克/周、约800微克/周至约1500微克/周、约800微克/周至约1400微克/周、约800微克/周至约1300微克/周、约800微克/周至约1200微克/周、约800微克/周至约1100微克/周、约800微克/周至约1000微克/周、或约800微克/周至约900微克/周。在一些实施例中,可在一周内施用单次剂量。在一些实施例中,可在一周内施用多重剂量,例如2个剂量、3个剂量、4个剂量或5个剂量。给药循环可包括施用1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周或10周。在该循环后,后续循环可在大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周后开始。治疗方案可包括1、2、3、4、5或6个循环,每个循环相隔大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周。
在一些实施例中,通过在癌症部位处直接施用VB4-845免疫缀合物的有效剂量范围可为约900微克/周至约5000微克/周、约900微克/周至约4500微克/周、约900微克/周至约4000微克/周、约900微克/周至约3500微克/周、约900微克/周至约3000微克/周、约900微克/周至约2500微克/周、约900微克/周至约2000微克/周、约900微克/周至约1800微克/周、约900微克/周至约1700微克/周、约900微克/周至约1600微克/周、约900微克/周至约1500微克/周、约900微克/周至约1400微克/周、约900微克/周至约1300微克/周、约900微克/周至约1200微克/周、约900微克/周至约1100微克/周、或约900微克/周至约1000微克/周。在一些实施例中,可在一周内施用单次剂量。在一些实施例中,可在一周内施用多重剂量,例如2个剂量、3个剂量、4个剂量或5个剂量。给药循环可包括施用1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周或10周。在该循环后,后续循环可在大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周后开始。治疗方案可包括1、2、3、4、5或6个循环,每个循环相隔大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周。
在一些实施例中,通过在癌症部位处直接施用VB4-845免疫缀合物的有效剂量范围可为约1000微克/周至约5000微克/周、约1000微克/周至约4500微克/周、约1000微克/周至约4000微克/周、约1000微克/周至约3500微克/周、约1000微克/周至约3000微克/周、约1000微克/周至约2500微克/周、约1000微克/周至约2000微克/周、约1000微克/周至约1800微克/周、约1000微克/周至约1700微克/周、约1000微克/周至约1600微克/周、约1000微克/周至约1500微克/周、约1000微克/周至约1400微克/周、约1000微克/周至约1300微克/周、约1000微克/周至约1200微克/周、或约1000微克/周至约1100微克/周。在一些实施例中,可在一周内施用单次剂量。在一些实施例中,可在一周内施用多重剂量,例如2个剂量、3个剂量、4个剂量或5个剂量。给药循环可包括施用1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周或10周。在该循环后,后续循环可在大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周后开始。治疗方案可包括1、2、3、4、5或6个循环,每个循环相隔大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周。
注射体积优选为至少对于肿瘤类型和/或位置适当的有效量。单次剂量中的最大注射体积可为肿瘤体积的约25%-75%,例如估计的靶肿瘤体积的大约四分之一、三分之一或四分之三。在一个具体非限制性实施例中,单次剂量中的最大注射体积为肿瘤体积的大约30%。
在另一个实施例中,免疫缀合物在等于或低于安全试验中确定的最大耐受剂量的总剂量/循环下瘤内施用,但剂量相对于肿瘤体积进行标准化。例如,受试者接受1微克/cm3至500微克/cm3肿瘤,或足以实现约14皮摩尔至7纳摩尔/cm3肿瘤组织的剂量。剂量在不超过约20-50%肿瘤体积的体积中施用。免疫缀合物在适合的盐溶液中稀释。例如,对于估计体积为3cm3的肿瘤、14皮摩尔的靶剂量(1微克/cm3)、以及约1/3肿瘤的最大注射相对体积,将3微克免疫缀合物稀释到约1ml稀释剂内。
在另一个特定实施例中,免疫缀合物的有效剂量为约20至300微克/肿瘤/天,例如大约20、40、80、130、200或280微克/肿瘤/天,其中患者每天施用单次剂量。单次剂量中的最大注射体积可为肿瘤体积的约25%-75%,例如估计的靶肿瘤体积的大约四分之一、三分之一或四分之三。单次剂量每隔一天施用,大约连续5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29或31天。在该循环后,后续循环可在大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周后开始。治疗方案可包括1、2、3、4、5或6个循环,每个循环相隔大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周。
在一个具体非限制性实施例中,免疫缀合物例如VB4-845以大约280微克/肿瘤/天的剂量施用,其中患者每天施用单次剂量。单次剂量中的最大注射体积为估计的靶肿瘤体积的大约三分之一。单次剂量每天施用,大约连续五天。在该循环后,后续循环可在大约一个月后开始,优选距离第一个循环的第一天一个月。治疗方案可包括三个循环,每个循环相隔大约一个无治疗周。
在另一个具体非限制性实施例中,免疫缀合物例如VB4-845以大约280微克/肿瘤/天的剂量施用,其中患者每天施用单次剂量。单次剂量中的最大注射体积为估计的靶肿瘤体积的大约三分之一。单次剂量每隔一天施用,共大约一周。在该循环后,后续循环可在大约一周后开始。治疗方案可包括三个循环,每个循环相隔大约一周。
在另外一个具体实施例中,免疫缀合物例如VB4-845以大约280微克/肿瘤/天的剂量施用,其中患者每天施用单次剂量。单次剂量中的最大注射体积为估计的靶肿瘤体积的大约三分之一。单次剂量每隔一天施用,共大约三周。在该循环后,后续循环可在大约一周后开始。治疗方案可包括三个循环,每个循环相隔大约一周。
关于对腔例如腹腔的施用,免疫缀合物的有效剂量为以50ml/周的约100-2000微克,例如以50ml/周的大约100、200、335、500、700、930、1240微克,其中所述患者每周施用单次剂量,并且使肿瘤组织暴露于免疫缀合物至少约30分钟。例如,溶液在腔内保留约30分钟至约3小时。在一个具体非限制性实施例中,使肿瘤组织暴露于免疫缀合物约1小时或更久,优选约2小时。在该循环后,后续循环可在先前剂量后大约1、2、4、6或12周开始。治疗方案可包括1、2、3、4、5或6个循环,每个循环相隔大约1、2、4、6或12个月。
免疫缀合物的剂量还可表示为癌细胞上的蛋白质的结合位点的摩尔浓度。例如,免疫缀合物VB4-845具有约69.7kDa的分子量和关于Ep-CAM的一个结合位点。已知由于在一条或多条多肽链中的氨基酸数目,其他免疫缀合物形式例如二价形式,Fab、Fabl'或(Fabl')2片段可具有不同的分子量。还已知对于相似形式,可通过将另外的基团如糖部分或聚乙二醇附着至多肽,来改变分子量。不同毒素或毒素的不同变体的使用还可导致具有与实例中使用的VB4-845不同分子量的免疫缀合物。此外,还可制备导致更长或更短片段的对于多肽链的变化,并且仍不丧失免疫缀合物与癌细胞上的所选蛋白质的结合。在本专利申请中考虑了所有这些变异。因此,根据癌细胞上的蛋白质的结合位点摩尔数目,表示免疫缀合物的剂量可为有帮助的。在实例和各个实施例中,剂量以微克表示,并且基于VB4-845的分子量。
在循环期间待连同免疫缀合物一起施用的另一种抗癌剂的有效剂量还根据施用模式而改变。一种或多种抗癌剂可瘤内递送,或通过其他施用模式进行递送。通常,化学治疗剂全身施用。标准剂量和治疗方案是本领域已知的(参见例如,默克索引(MerckIndex)和医师案头参考的最新版本)。
例如,在一个实施例中,另外的抗癌剂包含剂量范围为大约200-4000mg/m2/循环的达卡巴嗪。在一个优选实施例中,剂量范围为700-1000mg/m2/循环。
在另一个实施例中,另外的抗癌剂包含剂量范围为大约25-50mg/m2/循环的氟达拉滨。
在另一个实施例中,另外的抗癌剂包含剂量范围为大约200-2000mg/m2/循环的胞嘧啶阿拉伯糖苷(Ara-C)。
在另一个实施例中,另外的抗癌剂包含剂量范围为大约1.5-7.5mg/m2/循环的多西紫杉醇。
在另一个实施例中,另外的抗癌剂包含剂量范围为大约5-15mg/m2/循环的紫杉酚。
在另外一个实施例中,另外的抗癌剂包含剂量范围为大约5-20mg/m2/循环的顺铂。
在另外一个实施例中,另外的抗癌剂包含剂量范围为大约2mg/kg至约20mg/kg、2mg/kg至约18mg/kg、2mg/kg至约16mg/kg、2mg/kg至约14mg/kg、2mg/kg至约12mg/kg、2mg/kg至约10mg/kg、2mg/kg至约8mg/kg、2mg/kg至约6mg/kg、或2mg/kg至约4mg/kg的5-氟尿嘧啶。抗癌剂可每天施用共连续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或30天。在该循环后,后续循环可在大约1、2、3、4、5或6周后开始。治疗方案可包括1、2、3、4、5或6个循环,每个循环相隔大约1、2、3、4、5或6周。在一些实施例中,5-FU可在维持疗法上,在先前治疗过程的最后一天后,每30天重复第一循环的剂量。
在另外一个实施例中,另外的抗癌剂包含剂量范围为大约2-8mg/kg/循环的多柔比星。
在另外一个实施例中,另外的抗癌剂包含剂量范围为大约40-160mg/kg/循环的表鬼臼毒素。
在另外一个实施例中,另外的抗癌剂包含剂量范围为大约50-200mg/kg/循环的环磷酰胺。
在另外一个实施例中,另外的抗癌剂包含剂量范围为大约50-75、75-100、100-125、或125-150mg/m2/循环的伊立替康。
在另外一个实施例中,另外的抗癌剂包含剂量范围为大约3.7-5.4、5.5-7.4、7.5-11、或11-18.5mg/m2/循环的长春碱。
在另外一个实施例中,另外的抗癌剂包含剂量范围为大约0.7-1.4、或1.5-2mg/m2/循环的长春新碱。
在另外一个实施例中,另外的抗癌剂包含剂量范围为大约3.3-5、5-10、10-100、或100-1000mg/m2/循环的氨甲蝶呤。
在前述实施例中,抗癌剂可每天施用共连续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21天。在该循环后,后续循环可在大约1、2、3、4、5或6周后开始。治疗方案可包括1、2、3、4、5或6个循环,每个循环相隔大约1、2、3、4、5或6周。
与免疫缀合物的组合疗法可使癌症或肿瘤对另外的抗癌剂的施用致敏。相应地,本发明考虑了用于预防癌症、治疗癌症、和/或预防癌症复发的组合疗法,其包括在降低剂量的抗癌剂之前、在降低剂量的抗癌剂之后,或与降低剂量的抗癌剂同时施用有效量的免疫缀合物。例如,使用免疫缀合物的初始治疗可增加癌症或肿瘤对使用一定剂量的抗癌剂的后续攻击的敏感性。该剂量接近于或低于当抗癌剂单独施用或在不存在免疫缀合物的情况下时的标准剂量的下限。当同时施用时,免疫缀合物可与抗癌剂分开施用,并且任选经由不同施用模式进行施用。
在一些实施例中,可施用下述VB4-845和5-氟尿嘧啶(5-FU)组合:
VB4-845 | 5-FU |
2500μg/天 | 20mg/kg/天 |
2500μg/天 | 15mg/kg/天 |
2500μg/天 | 10mg/kg/天 |
2500μg/天 | 6mg/kg/天 |
2500μg/天 | 4mg/kg/天 |
2500μg/天 | 2mg/kg/天 |
VB4-845和5-FU组合可每天施用共连续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21天。在该循环后,后续循环可在大约1、2、3、4、5或6周后开始。治疗方案可包括1、2、3、4、5或6个循环,每个循环相隔大约1、2、3、4、5或6周。
在一些实施例中,可施用下述VB4-845和5-氟尿嘧啶(5-FU)组合:
VB4-845 | 5-FU |
2500μg/天 | 20mg/kg/天 |
2000μg/天 | 20mg/kg/天 |
1500μg/天 | 20mg/kg/天 |
1000μg/天 | 20mg/kg/天 |
500μg/天 | 20mg/kg/天 |
250μg/天 | 20mg/kg/天 |
VB4-845和5-FU组合可每天施用共连续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21天。在该循环后,后续循环可在大约1、2、3、4、5或6周后开始。治疗方案可包括1、2、3、4、5或6个循环,每个循环相隔大约1、2、3、4、5或6周。
在一些实施例中,可施用下述VB4-845和5-氟尿嘧啶(5-FU)组合:
VB4-845 | 5-FU |
100-2500μg/天 | 20mg/kg/天 |
100-2500μg/天 | 15mg/kg/天 |
100-2500μg/天 | 10mg/kg/天 |
100-2500μg/天 | 6mg/kg/天 |
100-2500μg/天 | 4mg/kg/天 |
100-2500μg/天 | 2mg/kg/天 |
VB4-845和5-FU组合可每天施用共连续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21天。在该循环后,后续循环可在大约1、2、3、4、5或6周后开始。治疗方案可包括1、2、3、4、5或6个循环,每个循环相隔大约1、2、3、4、5或6周。
相应地,在一个实施例中,另外的抗癌剂包含剂量范围为大约5-10、11-20、21-40、或41-75mg/m2/循环的顺铂,例如PLATINOL或PLATINOL-AQ(BristolMyers)。
在另一个实施例中,另外的抗癌剂包含剂量范围为大约2-3、4-8、9-16、17-35、或36-75mg/m2/循环的卡铂,例如PARAPLATIN(BristolMyers)。
在另一个实施例中,另外的抗癌剂包含剂量范围为大约0.25-0.5、0.6-0.9、1-2、3-5、6-10、11-20、或21-40mg/kg/循环的环磷酰胺,例如CYTOXAN(BristolMyersSquibb)。
在另一个实施例中,另外的抗癌剂包含剂量范围为大约0.5-1、2-4、5-10、11-25、26-50、或51-100mg/m2/循环的阿糖胞苷,例如CYTOSAR-U(Pharmacia&Upjohn)。在另一个实施例中,另外的抗癌剂包含剂量范围为大约5-50mg/m2/循环的阿糖胞苷脂质体,例如DEPOCYT(ChironCorp.)。
在另一个实施例中,另外的抗癌剂包含剂量范围为大约15-250mg/m2/循环、或范围为大约0.2-2mg/kg/循环的达卡巴嗪,例如DTIC或DTICDOME(BayerCorp.)。
在另一个实施例中,另外的抗癌剂包含剂量范围为大约0.1-0.2、0.3-0.4、0.5-0.8、或0.9-1.5mg/m2/循环的托泊替康,例如HYCAMTIN(SmithKlineBeecham)。
在另一个实施例中,另外的抗癌剂包含剂量范围为大约5-9、10-25、或26-50mg/m2/循环的伊立替康,例如CAMPTOSAR(Pharmacia&Upjohn)。
在另一个实施例中,另外的抗癌剂包含剂量范围为大约2.5-5、6-10、11-15、或16-25mg/m2/循环的氟达拉滨,例如FLUDARA(BerlexLaboratories)。
在另一个实施例中,另外的抗癌剂包含剂量范围为大约200-2000mg/m2/循环、300-1000mg/m2/循环、400-800mg/m2/循环、或500-700mg/m2/循环的胞嘧啶阿拉伯糖苷(Ara-C)。
在另一个实施例中,另外的抗癌剂包含剂量范围为大约6-10、11-30、或31-60mg/m2/循环的多西紫杉醇,例如TAXOTERE(RhonePoulencRorer)。
在另一个实施例中,另外的抗癌剂包含剂量范围为大约10-20、21-40、41-70、或71-135mg/kg/循环的紫杉酚,例如TAXOL(BristolMyersSquibb)。
在另一个实施例中,另外的抗癌剂包含剂量范围为大约0.5-5mg/kg/循环、1-4mg/kg/循环、或2-3mg/kg/循环的5-氟尿嘧啶。
在另一个实施例中,另外的抗癌剂包含剂量范围为大约2-4、5-8、9-15、16-30、或31-60mg/kg/循环的多柔比星,例如ADRIAMYCIN(Pharmacia&Upjohn)、DOXIL(Alza)、RUBEX(BristolMyersSquibb)。
在另一个实施例中,另外的抗癌剂包含剂量范围为大约3.5-7、8-15、16-25、或26-50mg/m2/循环的依托泊苷,例如VEPESID(Pharmacia&Upjohn)。
在另一个实施例中,另外的抗癌剂包含剂量范围为大约0.3-0.5、0.6-0.9、1-2、或3-3.6mg/m2/循环的长春碱,例如VELBAN(EliLilly)。
在另一个实施例中,另外的抗癌剂包含剂量范围为大约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6或0.7mg/m2/循环的长春新碱,例如ONCOVIN(EliLilly)。
在另一个实施例中,另外的抗癌剂包含剂量范围为大约0.2-0.9、1-5、6-10、或11-20mg/m2/循环的氨甲蝶呤。
在另一个实施例中,免疫缀合物与至少一种其他免疫治疗剂组合施用,所述至少一种其他免疫治疗剂包括但不限于rituxan、利妥昔单抗、campath-1、吉妥珠单抗和曲妥珠单抗。
在另一个实施例中,免疫缀合物与一种或多种抗血管生成剂组合施用,所述一种或多种抗血管生成剂包括但不限于血管抑素、沙利度胺、kringle5、内皮抑素、Serpin(丝氨酸蛋白酶抑制剂)、抗凝血酶、纤连蛋白的29kDaN末端和40kDaC末端蛋白酶解片段、催乳素的16kDa蛋白酶解片段、血小板因子4的7.8kDa蛋白酶解片段、对应于血小板因子4片段的13个氨基酸的肽、对应于I型胶原片段的14个氨基酸的肽、对应于凝血酶敏感蛋白I片段的19个氨基酸的肽、对应于SPARC片段的20个氨基酸的肽以及其变体,包括其药学可接受的盐。
在另一个实施例中,免疫缀合物与一种或多种细胞因子组合施用,所述一种或多种细胞因子包括但不限于淋巴因子、肿瘤坏死因子、肿瘤坏死因子样细胞因子、淋巴毒素、干扰素、巨噬细胞炎性蛋白、粒细胞单核细胞集落刺激因子、白细胞介素(包括但不限于白细胞介素1、白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、白细胞介素15、白细胞介素18)以及其变体,包括其药学可接受的盐。
在另外一个实施例中,免疫缀合物与癌症疫苗组合施用,所述癌症疫苗包括但不限于自体细胞或组织、非自体细胞或组织、癌胚抗原、甲胎蛋白、人绒毛膜促性腺激素、BCG活疫苗、黑素细胞谱系蛋白和突变型肿瘤特异性抗原。
在另外一个实施例中,免疫缀合物与激素疗法结合施用。激素疗法包括但不限于激素激动剂、激素拮抗剂(例如氟他胺、他莫昔芬、乙酸亮丙瑞林(LUPRON))、和类固醇(例如地塞米松、类视黄醇、倍他米松、氢化可的松、可的松、泼尼松、去氢睾酮、糖皮质激素、盐皮质激素、雌激素、睾酮、孕酮)。
在另外一个实施例中,免疫缀合物与治疗或预防癌症的基因疗法计划结合施用。
在另外一个实施例中,Ep-CAM靶向免疫缀合物与一种或多种试剂组合施用,所述一种或多种试剂增加目的肿瘤细胞中的Ep-CAM表达。Ep-CAM表达优选如此增加,使得更大量Ep-CAM分子在肿瘤细胞表面上表达。例如,试剂可抑制Ep-CAM抗原胞吞作用的正常循环。此类组合治疗可改善单独或与其他抗癌剂或放射疗法一起的Ep-CAM靶向免疫缀合物的临床功效。在一个具体非限制性实施例中,增加肿瘤细胞中的Ep-CAM表达的试剂是酒石酸长春瑞滨(Navelbine)和/或紫杉酚(Taxol)。
组合疗法因此可增加癌症或肿瘤对所施用的免疫缀合物和/或另外的抗癌剂的敏感性。以这种方式,缩短的治疗循环可为可能的,由此降低毒性事件。相应地,本发明提供了用于治疗或预防癌症的方法,其包括给有此需要的患者施用有效量的免疫缀合物和至少一种其他抗癌剂,用于短治疗循环。循环持续时间范围可为大约1-30、2-27、3-15、4-12、5-9、或6-8天。循环持续时间可根据使用的具体抗癌剂而改变。本发明还考虑了连续或不连续施用,或分成几次部分施用的日剂量。技术人员应当理解关于具体抗癌剂的适当循环持续时间,并且本发明考虑了关于每种抗癌剂的最佳治疗时间表的连续评价。关于技术人员的具体指导是本领域已知的。
作为另外一种选择,更长的治疗循环可能是需要的。相应地,循环持续时间范围可为大约10-56、12-48、14-28、16-24、或18-20天。循环持续时间可根据使用的具体抗癌剂而改变。
本发明考虑至少一个循环,优选超过一个循环,在所述循环期间施用单一抗癌剂或一系列试剂。技术人员应当理解适当的循环总数和循环之间的间隔。循环次数可为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21个循环。循环之间的间隔可为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21天。本发明考虑了关于每种免疫缀合物和另外的抗癌剂的最佳治疗时间表的连续评价。
在本发明的一个非限制性实施例中,免疫缀合物直接以高剂量(例如导致大于大约100、200、300、400、500或1000微克/cm3的剂量)施用更短的时期。相应地,在一个非限制性具体实施例中,免疫缀合物瘤内施用的剂量导致免疫缀合物为至少大约200、300、400或500微克/cm3的瘤内浓度,每周一次,共两周。
根据本发明的免疫缀合物可包含在药物组合物或药剂中。适合直接施用的药物组合物包括但不限于冻干粉末,或者含水或非含水无菌可注射溶液或悬浮液,其还可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得组合物与预期接受者的血液基本上等渗的溶质。可存在于此类组合物中的其他组分包括例如水、醇、多元醇、丙三醇和植物油。临时注射溶液和悬浮液可由无菌粉末、颗粒剂和片剂进行制备。免疫缀合物可例如但不限于作为冻干粉末供应,所述冻干粉末在施用于患者之前用无菌水或盐水重构。
本发明的药物组合物可包含药学可接受的载体。合适的药学可接受的载体包括基本上化学惰性和无毒的组合物,其不干扰药物组合物的生物活性的有效性。合适的药学载体的例子包括但不限于水、盐水溶液、甘油溶液、乙醇、N-(l(2,3-二油烯基氧基)丙基)N,N,N-三甲基氯化铵(DOTMA)、二油酰基磷酰基-乙醇胺(DOPE)和脂质体。此类组合物应含有治疗有效量的化合物,连同合适量的载体,以便提供用于直接施用于患者的形式。
在另一个实施例中,药物组合物包含免疫缀合物和一种或多种另外的抗癌剂,任选在药学可接受的载体中。
组合物可采取药学可接受的盐的形式,其包括但不限于由游离氨基形成的那些盐,例如来源于盐酸、磷酸、乙酸、草酸、酒石酸等的那些盐,以及由游离羧基形成的那些盐,例如来源于氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、氢氧化铁、异丙胺、三乙胺、2-乙氨基(ethylarnino)乙醇、组氨酸、普鲁卡因等的那些盐。
在本发明的各个实施例中,通过例如在手术期间的局部输注、局部施加(例如与手术后的伤口敷料结合)、注射、导管手段、栓剂手段或植入物手段,将药物组合物直接施用于肿瘤区域。植入物可为多孔、非多孔或凝胶状材料,包括膜,例如硅橡胶(sialastic)膜或纤维。栓剂一般含有按重量计范围为0.5%-10%的活性成分。
在其他实施例中,控制释放系统可置于靶肿瘤附近。例如,微泵可将控制剂量直接递送到肿瘤区域内,由此精细地调节药物组合物的定时和浓度。
依照本发明的一个方面,免疫缀合物和/或其他抗癌剂通过直接施用递送至患者。相应地,免疫缀合物和/或其他抗癌剂可通过(但不限于)下述进行施用:一次或多次直接注射到肿瘤内,连续或不连续灌注到肿瘤内,引入免疫缀合物的储库,将缓慢释放仪器引入肿瘤内,将缓慢释放制剂引入肿瘤内,和/或直接施加于肿瘤上。通过进入肿瘤内的施用模式,还考虑了免疫缀合物和/或其他抗癌剂对肿瘤区域的引入,或者对基本上直接流动到肿瘤区域内的血管或淋巴管内的引入。在每种情况下,药物组合物以至少足以达到终点的量施用,并且需要时,包含药学可接受的载体。
考虑免疫缀合物可瘤内施用,而任何其他抗癌剂可通过其他施用模式(例如静脉内)递送至患者。另外,当多重抗癌剂预期递送至患者时,免疫缀合物和其他抗癌剂中的一种或多种可瘤内递送,而其他抗癌剂可通过其他施用模式(例如静脉内和经口)递送。
在一些实施例中,药学载体可包括但不限于粘合剂、包衣、崩解剂、填料、稀释剂、调味料、着色剂、润滑剂、助流剂、防腐剂、吸附剂、甜味剂、共轭亚油酸(CLA)、明胶、蜂蜡、纯净水、甘油、任何类型的油,包括但不限于鱼油或大豆油等。肽/化合物的药物组合物还可包含合适的固体或凝胶相载体或赋形剂。此类载体或赋形剂的例子包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶、以及聚合物如聚乙二醇。
本发明的免疫缀合物可通过它们在其中是活性的任何途径以常规方式进行施用。施用可为全身的、局部的或经口的。例如,施用可为但不限于肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、经口、经颊或眼部途径,或者阴道内,通过吸入,通过储存注射,或通过植入物。因此、本发明的肽/化合物(或单独或与其他药物组合)的施用模式可为但不限于舌下的,可注射的(包括皮下或肌内注射的短效、储存、植入物和团块形式),或通过使用阴道乳膏、栓剂、子宫托、阴道环、直肠栓剂、子宫内器具,以及经皮形式例如贴片和乳膏。在一些实施例中,免疫缀合物施用可直接针对癌症部位。
对于经口施用,通过将这些免疫缀合物与本领域众所周知的药学可接受的载体组合,可容易地配制免疫缀合物。此类载体允许本发明的免疫缀合物配制为片剂、丸剂、糖锭剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆剂、浆料、悬浮液等,用于通过待治疗的患者的经口摄入。用于经口使用的药物制剂可通过下述获得:添加固体赋形剂,任选将所得到的混合物研磨,并且需要时,在添加合适的助剂后,加工颗粒混合物,以获得片剂或糖锭剂核心。合适的赋形剂包括但不限于填料例如糖,包括但不限于乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇;纤维素制剂例如但不限于玉蜀黍淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。需要时,可加入崩解剂,例如但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸或其盐例如海藻酸钠。
糖锭剂核心可与合适的包衣一起提供。为此,可使用浓缩糖溶液,其可任选含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或色素可加入片剂或糖锭剂包衣中,用于鉴定或表征活性肽/化合物剂量的不同组合。
可经口使用的药物制剂包括但不限于由明胶制成的推入配合胶囊,以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。推入配合胶囊可含有与填料例如乳糖、粘合剂例如淀粉、和/或润滑剂例如滑石或硬脂酸镁和任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中,活性肽/化合物可溶解于或悬浮于合适液体,例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外,可加入稳定剂。用于经口施用的所有制剂均应在适合于此类施用的剂量中。
对于经颊施用,组合物可采取例如以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
对于通过吸入的施用,根据本发明使用的组合物方便地以来自增压包或喷雾器的气溶胶喷雾呈现的形式递送,使用合适的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在增压气溶胶的情况下,剂量单位可通过提供阀来递送测定量进行确定。用于吸入器或吹入器中的例如明胶胶囊和药筒可配制为含有肽/化合物和合适的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
本发明的组合物还可在直肠组合物例如栓剂或保留灌肠中配制,所述直肠组合物例如含有常规栓剂基质例如可可脂或其他甘油酯。
除先前描述的制剂之外,本发明的组合物还可配制为储存制剂。此类长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射进行施用。
储存注射可以约1至约6个月或更长的间隔施用。因此,例如,肽/化合物可用合适的聚合物或疏水性材料(例如作为可接受的油中的乳状液)或离子交换树脂进行配制,或配制为略溶的衍生物,例如略溶的盐。
在经皮施用中,本发明的组合物例如可施加于膏药,或可通过经皮治疗系统施加,所述经皮治疗系统因而提供给生物体。
本发明的组合物还可与其他活性成分组合施用,所述其他活性成分例如佐剂、蛋白酶抑制剂或其他相容的药物或化合物,其中此类组合看起来在实现本文所述方法的所需效应中是期望的或有利的。
在一些实施例中,崩解剂组分包含下述中的一种或多种:交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交聚维酮、海藻酸、海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸钙、离子交换树脂、基于食用酸和碱性碳酸盐组分的泡腾系统、粘土、滑石、淀粉、预胶化淀粉、淀粉羟乙酸钠、纤维素絮凝物、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、硅酸钙、金属碳酸盐、碳酸氢钠、柠檬酸钙或磷酸钙。
在一些实施例中,稀释剂组分包含下述中的一种或多种:甘露醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精、山梨醇、木糖醇、粉状纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、淀粉、淀粉羟乙酸钠、预胶化淀粉、磷酸钙、金属碳酸盐、金属氧化物或金属硅铝酸盐。
在一些实施例中,当存在时,任选的润滑剂组分包含下述中的一种或多种:硬脂酸、金属硬脂酸盐、硬脂酰延胡索酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、二氧化硅、硅酸、滑石、丙二醇脂肪酸酯、聚乙氧基化蓖麻油、聚乙二醇、聚丙二醇、聚亚烷基二醇、聚氧乙烯-甘油脂肪酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚乙氧基化甾醇、聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化植物油或氯化钠。
实例
实例1:VB4-845构建体
VB4-845是由与截短形式的假单胞菌外毒素A(ETA252-608)融合的单链Fv重组人抗体片段组成的免疫缀合物。抗体片段来源于人源化MOC31单链抗体片段,4D5MOCB,其与Ep-CAM特异性结合。
外毒素A是由铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)的致病性菌株释放的毒性蛋白质之一。它作为分子量为66,000道尔顿的前酶分泌。外毒素A易位到敏感的哺乳动物细胞内,在其中分子的共价改变致使其酶促活性。通过使称为白喉酰胺的延伸因子-2的翻译后修饰的组氨酸残基腺苷二磷酸核糖基化,假单胞菌外毒素A不可逆地阻断细胞中的蛋白质合成,并且诱导细胞凋亡。在该构建体中使用的截短形式的ETA,虽然仍含有用于诱导细胞死亡的结构域,但缺乏细胞结合结构域,由此阻止ETA部分进入细胞,不存在通过免疫缀合物的抗体部分的靶向。
编码截短形式的ETA(ETA252-608)的基因序列和Ep-CAM结合4D5MOCBscFv序列用于构建VB4-845。该分子含有N和C末端His6尾部两者用于纯化,如图1中所示。VB4-845的DNA和氨基酸序列在图2以及SEQIDNO:3和2中描述。Ep-CAM结合部分显示于图2中。CDR序列显示于SEQIDNO:4-9中。
所得到的蛋白质保留亲本4D5MOCB对于Ep-CAM的特异性。蛋白质的表达载体,pING3302(来自XomaIrelandLtd的质粒pING3302用于构建表达载体)由E104大肠杆菌宿主菌株携带且表达。蛋白质长度为648个氨基酸,并且具有69.7道尔顿(kDa)的预期分子量。在SDS-PAGE(十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳)分析中,VB4-845作为大约70kDa的单一蛋白质条带观察到。该蛋白质具有大约5.9的等电点(pI),并且是水溶性的,从而形成澄清溶液。
实例2:剂量和制剂
VB4-845已作为新生药物进行研究,并且已发现有效结合肿瘤细胞系,并且在一些模型系统中阻止肿瘤生长。VB4-845在20mM硫酸钠、500mMNaCl、pH7.2中以1mg/ml进行配制,并且可通过瘤内途径用22号针进行施用。它包装在1ml硼硅玻璃小瓶中,用灰色丁基合成橡胶塞和铝外密封件(overseal)封闭。两个填充尺寸是目前可获得的:0.1和0.2mL(分别为0.1mg和0.2mgVB4-845)。药物贮存于-70℃下。最终产品不防腐且仅用于单次使用。
实例3:VB4-845的稳定性
根据书面和批准的标准操作规程,将样品产品标记、贮存且运送。产品可在冷冻条件下(例如在干冰上)运送,并且可例如维持在研究场所处访问受限的控制的-70℃冰箱中,该冰箱被定期监控温度。产品可在这种条件下维持直至使用时。
当贮存于-70℃下时,产品的贮存期限为至少六个月。在生理条件下(例如药物产品在37℃下在PBS中温育四小时),大多数免疫缀合物分子(至少91%)仍作为适当分子量(大约70kDa)的单体洗脱。VB4-845的量随着时间过去缓慢减少,在37℃下二十小时后,以单体形式存在的初始蛋白质不少于大约47%。99mTc标记的VB4-845在人血清中温育后获得相似结果,从而进一步确证免疫缀合物用于体内应用的适合性。
已进行短期稳定性研究,以评估研究的产品在临床场所处的常规处理下的固有稳定性。VB4-845以其标准制剂在室温和2-8℃下进行评估。另外,VB4-845在含和不含800mM尿素的磷酸盐缓冲盐水的注射缓冲液中制备,并且在室温下测试最高达六小时。短期稳定性研究还评估反复的冻融循环对VB4-845的影响。
发现VB4-845经过所有短期稳定性研究的过程保留其生物活性。VB4-845在给药当天从-70℃冰箱中取出,且允许在室温下解冻。VB4-845可在其从-70℃贮存条件下取出后4-6小时内制备成注射缓冲液。一旦产品配制成磷酸盐缓冲盐水的注射缓冲液,产品就可在制备六小时内注射到患者内。如果产品不能在合适的时间过程内使用,则可从库存中获得新的小瓶用于给药。
VB4-845在其原始包装中在室温下稳定至少20小时,并且如果保持冷藏(例如在2-8℃下),则稳定至少24小时。如果产品未被使用,特别是如果原始容器/封闭系统保持完整,则它可重新冷冻用于以后使用。
在生物学流体包括人血浆、血清和尿中的短期稳定性研究(最高达16小时温育时间)证实VB4-845保持其结合特性和细胞毒性至少16小时。
实例4:生物分布
一般而言,文献指示scFv从循环中快速清除,并且在动物模型中的早期时间点,获得高肿瘤本底比(肿瘤团块中的特异性保留)。T1/2平均起来为2-4小时,但取决于分子构建和施用途径,可更长(>8小时)。取决于分子,最高摄取趋于在全身输注后在肾和肝中发生。
VB4-845的生物分布已在对侧胁腹上荷有建立的Ep-CAM阳性SW2和Ep-CAM阴性COLO320异种移植物的小鼠中进行评价。在SW2肿瘤中检测到的放射性标记的VB4-845的最大剂量在四小时后为2.93%ID/g,其随后在24和48小时后分别逐步减少为1.95%ID/g和1.13%ID/g。相比之下,在COLO320对照肿瘤中的VB4-845在三十分钟后以1.65%ID/g的最大剂量集中,其随后在四小时后快速下降至1.06%ID/g,并且在48小时后仅显示本底水平。
VB4-845显示比亲本scFv更慢的血液清除。在24小时后,血液中的VB4-845总剂量为0.42%ID/g,其是亲本scFv(0.28%ID/g)的1.5倍。此外,与亲本scFv相比较,免疫缀合物在SW2肿瘤中的集中也是延迟的,并且VB4-845的分布揭示在48小时后5.38的肿瘤血液比,这与使用scFv在24小时后获得的比是可比较的。在每个时间点,与COLO320对照肿瘤相比较,VB4-845优先在Ep-CAM阳性SW2肿瘤中累积,其中SW2:COLO320比在1.28和2.95之间变动。这指示VB4-845通过特异性抗体-抗原相互作用和细胞摄取而保留在Ep-CAM阳性肿瘤中。COLO320对照肿瘤中的边缘累积可能是由于通常在肿瘤中发现的血管渗透性增加。这些动物中的正常组织的分析揭示VB4-845还集中于肾、脾、肝以及程度较少的骨中。
在小鼠中的药物代谢动力学和功效模型进行期间作出的临床观察指示产品是充分耐受的,而无任何指示毒性的临床体征。所有动物均活过研究过程,并且不存在药物相关死亡率。
实例5:VB4-845的制备
VB4-845(也称为4D5MOCB-ETA)表达载体的构建。编码截短形式的ETA(ETA252-608)的序列通过PCR由质粒pSW200进行扩增,并且作为1164bpEcoRI-HindIII片段克隆到基于pIG6的4D5MOCBscFv表达载体中存在的Ep-CAM结合4D5MOCBscFv序列下游。引物(Toxl:CTCGGAATTCGGTGGCGCGCCGGAGTTCCCGAAACCGTCCACCCCGCCGGGTTCTTCTGGTTTA(SEQIDNO:10);Tox2:GTCAAGCTTCTACAGTTCGTCTTTATGGTGATGGTGGTGATGCGGCGGTTTCCCGGGCTG(SEQIDNO:11)引入在scFv和毒素之间的EcoRI限制位点,以及C末端六组氨酸标签,随后为内质网(ER)滞留信号KDEL,终止密码子和HindIII限制位点。为了改善在IMAC期间的纯度和得率,将第二六组氨酸标签加入N末端处的胞质信号序列和4D5MOCB编码区之间。为此,使两对寡核苷酸(Xbal5':CTAGATAACGAGGGCAAAAAATGAAAAAGACAGCTATCGCGATTGCAGTGGCACTGGCTG-GTTTCGCTACCGT(SEQIDNO:12);Xbal3':GCCACTGCAATCGCGATAGCTGTCTTTTTCATTTTTTGCCCTCGTTAT(SEQIDNO:13)和EcoRV5':AGCGCAGGCCGACCACCATCATCACCATCACGAT(SEQIDNO:14);EcoRV3':ATCGTGATGGTGATGATGGTGGTCGGCCTGCGCTACGGTAGCGAAACCAGCCAGT(SEQIDNO:15)加热至80℃,通过逐步冷却至室温允许退火,并且随后在pIG6-4D5MOCBETAH6KDEL的Xbal和EcoRV位点之间连接。序列在实验上加以证实。
对于VB4-845的周质表达,使用载体pIG6,其将基因置于SB536中的lac启动子控制下,所述SB536为缺乏周质蛋白酶HhoA和HhoB的大肠杆菌菌株。将五ml含有氨苄青霉素(100mg/mL)的2YT培养基用含有VB4-845(4D5MOCB-ETA)表达质粒的单个细菌菌落进行接种,并且在25℃下生长过夜。细菌在一升补充有0.5%葡萄糖和氨苄青霉素(100mg/mL)的2YT培养基中稀释,以达到0.1-0.2的A550nm,并且转移至3升带挡板的摇瓶。培养物还在25℃下生长至0.5的A550nm,并且通过添加最终浓度为1mM异丙基-b-D-硫代半乳糖苷(IPTG,Sigma),诱导免疫缀合物生产共4小时。将来源于最终A550nm为6的细菌培养物的收获团块贮存于-80℃下。
对于纯化,将得自一升培养物的团块重悬浮于25ml裂解缓冲液中,所述裂解缓冲液含有50mMTris-HCl(pH7.5)、300mMNaCl、2mMMgSO4且补充有无EDTA蛋白酶抑制剂混合物(RocheDiagnostics,Mannheim,德国)和DNA酶I。细菌悬浮液在弗氏细胞压碎器(SLSInstruments,Urbana,)中用两个循环进行裂解,在SS-34转子中在4℃下以48,000g离心30分钟,并且随后过滤灭菌。如所述的,使用具有Ni2+-亚氨基二乙酸(iminodiacefic)(IDA)柱和线内偶联的HQ/M-阴离子交换柱的BIOCAD-System(PerseptiveBioSystems),通过柱层析纯化澄清的上清液中存在的免疫缀合物。在装载裂解产物之前,将Ni2+-IDA柱用20mMTris(pH7.5)、300mMNaCl进行平衡。在装载后,将柱用不同的盐溶液洗涤三次,所述不同的盐溶液均用20mMTris(pH7.5)进行缓冲,次序为300mM、510mM和90mMNaCl。随后,在用含有200mM咪唑(pH7.5)的相同溶液洗脱结合的免疫缀合物之前,将柱用20mMTris(pH7.5)、10mM咪唑、90mMNaCl进行洗涤。
将洗脱物直接装载到HQ/M-阴离子交换柱上,并且用由20mMTris(pH7.5)缓冲的90-1000mMNaCl的盐梯度洗脱结合的免疫缀合物。通过在2000g和4℃下离心,使用10kDa截断滤器,收集且浓缩含有4D5MOCB-ETA的级分。根据制造商的建议,使用1:5000稀释的辣根过氧化物酶(HRP)缀合的抗四组氨酸抗体(QIAGEN,Hilden,德国),通过10%SDS-聚丙烯酰胺凝胶和蛋白质印迹分析纯化的VB4-845(4D5MOCB-ETA)的质量。
分析凝胶过滤和热稳定性的测定。将十微克纯化的VB4-845(4D5MOCB-ETA)在50ml含有0.005%Tween-20的PBSpH7.4中稀释,并且随后在37℃下温育。使用具有Superose-12PC3.2/30柱的Smart系统(Pharmacia,Uppsala),在不同时间点下(在0小时、2小时、4小时、8小时、10小时和20小时后)通过凝胶过滤分析样品。柱在具有三种蛋白质标准的相同缓冲液中进行校正:醇脱氢酶(Mr150,000)、牛血清白蛋白(Mr66,000)和碳酸酐酶(Mr29,000)。相同的分析设置用于评价在人血清中在37℃下20小时温育后,99mTc标记的免疫缀合物的热稳定性。免疫缀合物单体的量通过洗脱级分的g闪烁计数进行测定。
放射性标记和抗原结合亲和力的测定。通过99mTc三羰基三水合物与蛋白质序列中存在的六组氨酸标签的稳定的位点特异性配位,放射性标记VB4-845(4D5MOCB-ETA)。通过将30ml免疫缀合物溶液(1mg/ml)与三分之一体积的1M2[N-吗啉代]乙磺酸(MES)pH6.8和三分之一体积的新鲜合成的99mTc-三羰基化合物混合,来诱导这种自发反应。将混合物在37℃下温育1小时,并且根据制造商的建议,通过经过Biospin-6柱(BioRad,Hercules,Calif.)脱盐来停止反应,所述Biospin-6柱用含有0.005%Tween-20的PBS平衡。如所述的评价免疫反应性免疫缀合物的百分比。99mTc标记的免疫缀合物的结合亲和力在放射免疫测定(RIA)中对SW2细胞进行测定,基本上如对于scFv4D5MOCB描述的。
实例6:具有密码子优化的DNA序列的VB4-845的构建和表达
VB4-845在大肠杆菌中的表达得率通过修饰表达载体的编码和非编码核苷酸序列得到改良。更具体而言,修饰包括去除开放读码框中的主要停顿(majorpause),并且其细节公开于通过引用全文并入本文的美国专利8,318,472中。编码VB4-845的密码子优化的DNA序列由SEQIDNO:16表示。将密码子优化的VB4-845DNA序列连接到pING3302质粒内,并且如实例5中在大肠杆菌中表达。
实例7:制造过程
VB4-845大肠杆菌发酵。使用在研究实验室中的旋转温箱振荡器,在2L摇瓶中进行VB4-845的生产。旋转振荡器位于环境控制室内,其中温度可调节至一摄氏度内。种子培养基、生产培养基的接种和所有无菌操作均在具有HEPA过滤和空气分类100的生物学安全柜II/B型下发生。细胞分离、浓缩和渗滤在研究实验室中发生。
VB4-845由VB4-845E104宿主细胞大肠杆菌原始细胞库(MCB)(来自XomaIrelandLtd的质粒pING3302用于构建表达载体)产生。用于生产临床级别VB4-845的细胞(发酵)繁殖的初始扩大已至具有1L/烧瓶的工作体积的26x2L摇瓶水平,总体积为26L。VB4-845大肠杆菌MCB在复杂氮培养基中生长,所述复杂氮培养基含有甘油作为主要碳源用于细胞生长。发酵操作在下文描述。
接种物制备。对于26L摇瓶运行,将一个500mLVB4-845大肠杆菌MCB培养物制备为预接种物。对于每种培养物,从-18℃贮槽中取出一小瓶MCB,并且允许在室温下解冻。将小瓶外部用70%乙醇擦拭,且允许在生物学安全柜中风干。将MCB的细胞悬浮液(1.5ml)加入含有500mL无菌种子培养基(经修饰的2YT培养基和25mg/L四环素)的2L锥形瓶中。将烧瓶转移至设为200rpm的旋转振荡器,并且在25±1℃下生长直至达到3.0±0.2或更大的光密度(10.5±1小时,对数生长中期)。接种物随后用作种子培养物,以接种26个生产摇瓶。
在26x2L摇瓶中的发酵。发酵在各自含有1L生产培养基的2L无挡板烧瓶中进行。关于临床级别VB4-845的典型生产运行已为含有1L生产培养基(经修饰的TerrificBroth,TB)/烧瓶的26x2L烧瓶。发酵培养基用来自上述培养物的1%接种物进行接种,并且在振荡器上(200rpm)在25±1℃下温育,直至在接种最后一个摇瓶时(大约6-7小时)达到1.2的光密度。在诱导时的通常OD600范围为1.2-1.5。VB4-845表达通过添加0.1%L-阿拉伯糖进行诱导。诱导后大约6小时收获细胞。
细胞分离。在收获时,以接种次序从振荡器室中取出所有摇瓶,其中第一接种烧瓶第一个取出。在生物学通风橱中,将第一摇瓶的内容物加入第二摇瓶。随后同样地取出后续摇瓶。将合并的摇瓶置于2-8℃下的冰箱中。通过在2-8℃下在Sorvall和Beckman离心机中以6,800g力离心15分钟,从上述发酵培养物中以6个一组取出VB4-845E104大肠杆菌细胞。弃去细胞,同时将无细胞肉汤保留用于进一步加工。通过确定的方法将浓缩的细胞悬浮液收集,灭活且处置。将所得到的上清液合并,并且将5ml样品保存用于产物定量。离心机、转子和离心瓶在加工发酵液之前充分清洁。
浓缩/渗滤。通过使用切向流Pellicon系统,执行收获的细胞上清液的浓缩和渗滤,所述切向流Pellicon系统具有10kDNMW(额定分子量)的Sartorius膜(Hydrosart)分子截断,且具有3平方英寸的表面积。Pellicon过滤系统在使用前充分洗涤。浓缩以4L/分钟的进料速率和500mL/分钟的渗透速率执行。在最终浓缩步骤时获取5ml样品。渗滤针对0.02M磷酸钠,pH7.2±0.2执行。需要五次体积变化以实现<10mS的所需电导率。在2-8℃下设置温度下,将渗滤的浓缩产物在Sorvall离心机中以6,800g力澄清大约30分钟。使用0.22μm滤器在纯化前过滤含目的产物的澄清溶液。在渗滤后,澄清步骤包括离心,经过0.2μm滤器,添加TritonX-100,调整电导率,调整pH且随后为纯化。
VB4-845纯化操作。VB4-845的纯化在具有HEPA过滤的cGMP控制区域和具有空气分类10,000的控制环境中执行。VB4蛋白质通过金属亲和螯合层析进行分离,并且通过阴离子交换层析洗脱进一步纯化。纯化过程概括于图9的流程图中,并且在下文描述。
螯合琼脂糖金属相互作用层析。金属亲和柱通过将螯合琼脂糖HP树脂填充到XK26/20玻璃柱中进行制备,具有大约17±1mL的柱体积。填充在3巴的反压力下执行。工作线性流速(LFR)为90cm/小时。使五个柱体积(CV)的注射用水(WFI)经过螯合琼脂糖柱。为了用金属离子灌注螯合琼脂糖柱,使5CV0.1M氯化镍溶液经过柱。用5CVWFI洗掉剩余未结合的氯化镍。柱随后用10CV含有0.1%TritonX-100和150mM氯化钠的20mM磷酸钠,pH7.2±0.1缓冲液(螯合琼脂糖平衡缓冲液)进行平衡。
含有VB4-845的浓缩/渗滤溶液的电导率已用氯化钠调整至15±1mS,并且用1M氢氧化钠(NaOH)将pH调整至7.2±0.1。将含VB4-845溶液以90cm/小时或8ml/分钟的LFR施加于螯合琼脂糖HP柱。柱随后用20CV洗涤缓冲液进行洗涤,所述洗涤缓冲液为含有20mM咪唑和0.1%TritonX-100的20mM磷酸钠、150mM氯化钠,pH7.2±0.1缓冲液(洗涤缓冲液)。用六CV含有500mM咪唑的20mM磷酸钠、150mM氯化钠,pH7.2±0.1缓冲液(螯合琼脂糖平衡缓冲液)从柱中洗脱VB4-845。产物在3CV级分中收集,从洗脱峰开始起始。
Q-琼脂糖-阴离子交换层析。将Q-琼脂糖HP树脂填充到XK16/20玻璃柱中,具有5.0±0.5mL的最终柱体积。操作线性流速为156cm/小时。柱用10CVWFI进行洗涤,随后用5CV在20mM磷酸钠,pH7.2±0.1缓冲液中的1M氯化钠进行洗涤,并且用10CV20mM磷酸钠、90mM氯化钠,pH7.2±0.1缓冲液(2-琼脂糖平衡缓冲液)进行平衡。来自螯合琼脂糖柱的洗脱用20mM磷酸钠,pH7.2±0.1缓冲液稀释,直至达到10±1mS的电导率。将部分纯化的VB4-845以5.2ml/分钟的流速装载到Q-琼脂糖柱上,以进一步降低内毒素水平和DNA。一旦产物已结合,阴离子交换柱就用15CVQ-琼脂糖平衡缓冲液进行洗涤。污染物在流通物和洗涤步骤中发现。产物用20mM磷酸钠、500mM氯化钠,pH7.2±0.1缓冲液作为3mL级分洗脱。
实例8:用于治疗肝细胞癌(HCC)和杀死癌症干细胞的VB4-845
受试者和组织样品
在2008年11月至2010年3月之间,90个患有HCC的患者在TokyoMedicalandDentalUniversityHospital经历根治性肝切除术。如先前报道的执行用于测定总体形态学类型且分析Ep-CAM表达的实验方法。患者每个月用甲胎蛋白和通过维生素K缺乏诱导的蛋白质或拮抗剂II的血清水平的测定进行随访,并且伴随每3个月的超声检查、计算机体层摄影术和磁共振成像。中值观察时间为25.2个月(95%置信区间[CI],10.4-37.7个月)。从每个受试者获得书面知情同意书,并且研究操作由机构审查委员会批准。
细胞培养
人HCC细胞系Hep3B、PLC/PRF/5和SK-Hep1得自美国典型培养物中心(Manassas,VA,USA)。其他人HCC细胞系HuH-7、HuH-1、HepG2、HLE和HLF得自人类科学研究资源库(HumanScienceResearchResourcesBank)(Osaka,日本)。HuH-7、HepG2、Hep3B和SK-Hep1细胞在1640RPMI(Invitrogen,Carlsbad,CA)中以对数生长期进行培养,并且HuH-1、HLE、HLF和PLC/PRF/5细胞在达尔贝科改良伊格尔培养基(Invitrogen)中进行培养,所述培养基对于HLF细胞具有5%胎牛血清(Sigma,St.Louis,MO),或对于剩余细胞系具有10%FBS。所有培养基均补充有1%PenStrep(Sigma)。根据制造商的说明书,将萤光素酶表达质粒pGL4.50[luc2/CMV/Hygro]载体(#E131A;Promega,Madison,Wl)转染到HuH-7细胞内,并且生成萤光素酶表达HuH-7细胞(HuH-7-Luc)。所有细胞系均在加湿温箱中在37℃下在5%二氧化碳中进行培养,并且用0.05%胰蛋白酶-0.03%EDTA(Invitrogen)进行收获。
流式细胞术
对于流式细胞术,使用FACSCantoTMΠ(BDBiosciences,SanJose,CA)。将癌细胞用磷酸盐缓冲盐水洗涤,并且随后用0.05%胰蛋白酶-EDTA(Invitrogen)酶促解离。将受胰蛋白酶作用的细胞悬浮于FACS缓冲液中,并且使用FACSDiva软件(BDBiosciences)在FACSCantoTMII上进行分析。对于肝脏干/祖先标记物的分析,使用针对Ep-CAM(#324206;Biolegend,SanDiego,CA)、CD13(#555394;BDPharmingen)、CD44(#555479;BDPharmingen)、CD90(#328110;BioLegend)、CD133(#130-080-801;MiltenyiBiotec,Gladbach,德国)、小鼠IgG1κ型(#555749;BioLegend)和小鼠IgG2bκ型(#400314;BioLegend)的第一抗体。所有抗体均与藻红蛋白(PE)直接缀合。免疫染色和分析根据来自制造商的说明书执行。
细胞增殖和活力的分析
HCC细胞系以50μl培养基的总体积以3×103细胞/孔种植到96孔板中。在24小时后,将范围为0.001-10pM的VB4-845浓度以100μl的总体积加入,并且进一步温育72小时,或加入范围为0.01-100μg/ml的5-FU浓度,并且在标准细胞培养条件下培养48小时。使用CellTiter96AQueousOneSolutionCellProliferationAssayKit(Promega)监控细胞活力,并且计算半最大抑制浓度(IC50)值。对于每种细胞系,一式三份计算IC50的平均值和标准差。为了研究细胞活力,将HCC细胞系以2ml培养基的总体积以1×105细胞/孔种植到6孔板中。在24小时后,加入VB4-845(1-10pM)和5-FU(1-5μg/ml),并且温育48小时。在用台盼蓝染色以排除死细胞后,使用Cytorecon(GEHealthcare)计数剩余活细胞。每种分析一式三份执行,并且数据表示为平均值±标准差。
球体形成测定
简言之,将1×106HuH-7、HepG2、Hep3B和HuH-1细胞种植到四个10cm皿中。二十四小时后,在每个皿中施用PBS、VB4-845(1-10pM)、5-FU(1-5μg/ml)、以及VB4-845加上5-FU的组合。在48小时后,将培养基更换为无药物培养基,并且温育24小时。在通过台盼蓝排除证实细胞活力后,将剩余活细胞收集,且以1×102细胞在低附着平板(96孔UltraLowClusterPlate;Costar,Corning,NewYork)中分开铺平板,并且在无血清达尔贝科改良伊格尔培养基/F12培养基(Invitrogen)中温育。使用AxioObserver(CarlZeiss,Oberkochen,德国)观察球体形成,并且使用AxioVision软件(CarlZeiss)数字获得图像。
免疫组织化学分析
使用热诱导的表位恢复和标准DAB检测试剂盒(Ventana),使用由PBS1:160稀释的抗Ep-CAM抗体(#ab71916;Abeam,Cambridge,UK),随后为自动化免疫染色机(Ventana;Tucson,AZ,USA)中的反应,对肿瘤的组织切片执行Ep-CAM的组织化学分析。肿瘤细胞显示对正常胆管上皮的等价膜染色,其定义为强染色的肿瘤细胞。通过两个独立的研究者,通过在光学显微镜下计数不少于3个不同随机视野(100×放大率),来定量评估免疫染色。数据表示为平均值±标准差。
皮下异种移植物模型中的体内研究
皮下肿瘤模型用于分析VB4-845的体内活性。购自CharlesRiverLaboratoryInc.(Kanagawa,日本)的二十只五周龄的雌性NOD.CB17-PRkdcScid/J小鼠,用与相同量的基质胶(BDBiosciences)混合的1×106HuH-7细胞皮下注射到处于麻醉下的小鼠的两个胁腹内。在接种后两周,可触摸的肿瘤在所有40个注射部位中得到证实,并且将小鼠随机化成四组(n=5):对照、VB4-845(30μg/kg)、5-FU(30mg/kg)、以及VB4-845和5-FU的组合。盐水或在100μl盐水中稀释的VB4-845通过尾静脉注射进行注射,并且盐水或在100μl盐水中稀释的5-FU进行腹膜内注射,每周三次,共2周,总共6个剂量。使用测径器测量肿瘤大小,每周三次,并且使用下述等式计算肿瘤体积:体积=(长度)×(宽度)2×0.5。在处理开始后三周处死小鼠。
在原位肝异种移植物模型中的体内研究
通过HuH-7-Luc细胞的直接肝内接种制备原位异种移植物模型。将十只五周龄的雌性NOD.CB17-PRkdcScid/J小鼠完全麻醉,并且将在20μl基质胶(BDBiosciences)中悬浮的5×105细胞缓慢注射到肝的左上叶内。接种后三周,使用IVIS系统(Xenogen,Alameda,CA)的基于萤光素酶-萤光素的成像用于监控肝中的正确移植。所有小鼠均显示出肝肿瘤,并且随机化成两组;对照组以及VB4-845和5-FU组合组(各5只小鼠)。施用方法与皮下模型相同。处理开始后两周,将小鼠处死并且测量肝肿瘤大小。
结果
在多结节融合(CM)型HCC中的Ep-CAM表达和患者预后的前瞻性研究
在90个患有HCC的患者中,根据日本肝癌研讨会(LiverCancerStudyGroupofJapan)的用于原发性肝癌的临床和病理研究通用法则(GeneralRulesfortheClinicalandPathologicalStudyofPrimaryLiverCancer),18个病例诊断为CM型,“单病灶但多结节且充分界定的肿瘤,没有提示原发性病灶的任何可鉴定的大肿瘤结节”。如图3A中所示,HCC细胞中的Ep-CAM表达在10个病例中观察到,但在剩余8个病例中则未观察到。随后前瞻性评估Ep-CAM表达的预后重要性。值得注意的是在Ep-CAM表达和患者预后(图3B;p=0.0447)以及复发(图3C;p=0.0171)之间观察到显著关系。
在人HCC细胞中的Ep-CAM表达
如图4A中所示,在8种人HCC细胞系中使用FACS分析评价Ep-CAM的表达。这些细胞系分成两组:Ep-CAM高表达(Ep-CAM高)HCC细胞系,包括HuH-7(98.0±0.3%)、HepG2(98.0±0.9%)、Hep3B(99.8±0.1%)和HuH-1(97.7±0.2%),其中超过95%的细胞对于Ep-CAM是阳性的,以及Ep-CAM低表达(Ep-CAM低)HCC细胞系,包括HLE(0.4±0.1%)、HLF(0.4±0.2%)、PLC/PRF/5(4.0±0.3%)和SK-Hep1(0.7±0.2%),其中小于5%的细胞对于Ep-CAM是阳性的。在这两组之间的增殖活性和形态学特征中无差异。
VB4-845加上5-FU在人HCC细胞中的体外效应
VB4-845的效应在人HCC细胞系中进行分析。VB4-845对于Ep-CAM高细胞系有效,但对于Ep-CAM低细胞系则不是,如图4B中所示。VB4-845的IC50值对于HuH-7为4.6±0.1×10-2pM,对于HepG2为1.0±0.1×10-2pM,对于Hep3B为0.9±0.1×10-2pM,并且对于HuH-1为7.3±0.2×10-2pM。另一方面,VB4-845完全不具有针对Ep-CAM低细胞系的效应,并且不能测定对于这些细胞系的IC50值。如图4C中所示,5-FU显示在所有HCC细胞类型中的强抗增殖活性,其中IC50值对于HuH-7为0.8±0.1μg/ml,对于HepG2为39.5±9.6μg/ml,对于Hep3B为5.9±1.8μg/ml,对于HuH-1为11.3±6.3ug/ml,对于HLE为16.5±6.6μg/ml,对于HLF为33.5±17.2μg/ml,对于PLC/PRF/5为55.6±11.2μg/ml,对于SK-Hep1细胞为4.3±0.5μg/ml。在5-FU的功效和每种细胞系中的Ep-CAM表达之间无显著关联(R=0.16,p=0.38)。
VB4-845和5-FU的组合效应在8种人HCC细胞系中进行评价,如图4D中所示。VB4-845和5-FU的组合显著压制所有Ep-CAM高细胞系中的细胞增殖(p<0.05)。然而,在Ep-CAM低细胞系中,5-FU压制细胞增殖至与VB4-845和5-FU的组合相同的程度(p>0.05),因此这些细胞系未证实两种药物的组合效应。因此,选择Ep-CAM高细胞系用于进一步分析。
在VB4-845、5-FU以及VB4-845加上5-FU的组合处理后的球体形成测
定
在用VB4-845、5-FU以及VB4-845加上5-FU的组合对Ep-CAM高细胞系处理后,将活细胞收集且分析其在重新培养时形成球体的能力(图5)。在培养7天后,5-FU处理的存活细胞在所有4种细胞系中形成球体,而在暴露于单独或与5-FU组合的VB4-845后剩余的存活细胞在培养7天后未形成此类球体(图5)。尽管在该测定中使用的VB4-845和5-FU剂量显示相似的抗增殖活性,但它们对球体形成能力的作用彼此直接相反。因为球体形成细胞假定为能够自我更新(干性(stemness)的基本标志之一),所以发现VB4-845对于Ep-CAM高细胞系的效应与其干性紧密相关。
在VB4-845、5-FU以及VB4-845加上5-FU的组合处理后的干/祖先标
记物的改变
在Ep-CAM高细胞系中,在VB4-845、5-FU以及VB4-845加上5-FU的组合处理后,使用FACS分析来分析几种干/祖先标记物例如CD133、CD13、CD44和CD90的表达,如图6A中所示。选择这些标记物是因为它们报道为预后不良的HCC的生物标记物。与对照相比较,HuH-7、HepG2和Hep3B细胞中的CD133阳性率在VB4-845施用后显著减少,如图6B中所示(p<0.0005)。有利的是,HepG2细胞显示对于CD133表达独特的双峰模式(图6A,箭头),并且VB4-845的施用急剧减少HepG2细胞的这个CD133阳性亚群,具有统计学显著性。另一方面,与对照相比较,5-FU的施用显著增加HuH-7、HepG2和Hep3B细胞中的CD133的阳性率,如图6C中所示(p<0.05)。HuH-7和Hep3B细胞中的CD13阳性率对于VB4-845处理显著减少(图6D,p<0.01),并且对于5-FU处理显著增加(图6E,p<0.05)。对于每种细胞系处理后的CD44和CD90阳性率不存在一致趋势。这些结果指示VB4-845的效应可能与人HCC细胞的干性紧密相关。
VB4-845、5-FU以及VB4-845加上5-FU的组合的体内效应
为了研究体内抗肿瘤活性,利用荷有建立的HuH-7皮下异种移植物的NOD.CB17-PRkdcScid/J小鼠。处理开始后三周,将小鼠处死,并且测量肿瘤体积(对照组中865±238mm3,VB4-845处理组中的476±134mm3,5-FU处理组中的555±147mm3,以及VB4-845加上5-FU组合处理组中的43±8.4mm3)。如图7A和7B中所示,当与对照组相比较时,VB4-845和5-FU单一疗法组中的肿瘤体积看起来更小(分别为p=0.078和0.31)。与对照组、VB4-845处理组和5-FU处理组相比较,在用VB4-845加上5-FU处理的组中观察到显著的肿瘤消退(p<0.05)。相对于对照小鼠,经处理的小鼠无一显示消瘦体征或其他毒性。数据证实VB4-845和5-FU对球体形成能力以及对表达肝脏干/祖先标记物的群体具有不同作用。与肿瘤细胞的干性有关的这些不同效应可能与组合组中的显著肿瘤消退紧密相关。
如原位异种移植物模型中的图8A和8B中所示,与对照(1964±367mm3)相比较,VB4-845和5-FU的组合疗法显著压制所有小鼠中的肝肿瘤(141±34mm3)(p=0.011)。Ep-CAM的免疫组织学表达(图8C)证实:与对照组(76.7±6.0%)相比较,强染色的肿瘤细胞的群体在VB4-845加上5-FU组(47.4±19.4%)中减少(图8D,p=0.012)。相对于对照小鼠,经处理的小鼠无一显示消瘦体征或其他毒性。检查的所有宿主组织,包括肝、骨髓、肾、肠和肺,在所有实验中均为组织学正常的。
讨论
在该研究中,Ep-CAM表达的FACS分析揭示8种人HCC细胞系分类成两组:4种Ep-CAM高(>95%)和4种Ep-CAM低(<5%)HCC(图4A)。因为Ep-CAM表达和球体形成之间的紧密关联在HCC细胞中得到报道,所以分析VB4-845对球体形成能力的作用。尽管5-FU处理不影响球体形成,但用VB4-845以及VB4-845加上5-FU的组合的处理明确压制所有4种HCC细胞系中的球体形成,图5中所示。因为球体形成能力已知通过干细胞的自我更新能力加以调节,所以VB4-845的效应可能与Ep-CAM高HCC细胞的干性紧密相关。
关于VB4-845对干性的作用的进一步研究,在VB4-845、5-FU以及VB4-845加上5-FU的组合处理后,分析几种干/祖先标记物例如CD133、CD13、CD44和CD90的表达。如图6C中所示,5-FU处理显著增加3种HCC细胞系中的CD133阳性率(p<0.05)。此外,VB4-845急剧减少这些HCC细胞中的CD133+亚群(图6B,p<0.0005)。由另一种干细胞标记物CD13的分析获得类似结果。CD13的阳性率通过VB4-845处理显著减少(图6D),但通过5-FU处理增加(图6E)。这些结果指示靶向亚群在VB4-845和5-FU处理之间不同。就干/祖先标记物而言,还发现VB4-845的效应与人HCC细胞的干性紧密相关。
另外,使用皮下异种移植物模型以及肝原位异种移植物模型,分析VB4-845和/或5-FU的体内抗肿瘤效应。在皮下异种移植物模型(图7)中,通过VB4-845或5-FU单一疗法检测抗肿瘤效应,并且VB4-845和5-FU的组合疗法还减少肿瘤体积。因为癌症中的器官微环境可能特别对于HCC(向器官癌症)在药物敏感性中起关键作用,所以与临床状况具有相似性的肝原位异种移植物模型还用于探究肿瘤生长抑制。如在皮下异种移植物模型中观察到的,与对照组相比较,在VB4-845加上5-FU处理组中观察到肿瘤的显著消退(图8,p=0.0011)。
不希望受理论束缚,这些研究显示Ep-CAM靶向疗法看起来证实经由与常规细胞毒素剂5-FU潜在不同的机制(例如干性)的抗癌效应。事实上,临床前研究显示靶向Ep-CAM的免疫缀合物与常规细胞毒素剂的组合疗法是用于治疗人HCC的有希望的新型方法。Ep-CAM靶向试剂的进一步研究和临床试验将证实它在HCC管理中的治疗作用。
实例9:VB4-845对乳腺癌干细胞的作用
将MCF-7乳腺癌细胞以低密度置于单细胞悬浮液中,并且在无血清培养基中在聚HEMA包被的6孔板中培养7天,以阻止细胞粘附。在铺平板时,将VB4-845和对照以多重浓度加入培养基内(n=3个孔/浓度)。还包括媒介物对照和γ-分泌酶抑制剂DAPT(50μΜ)(图9)。非干细胞样细胞死亡,留下干细胞样细胞持续且增殖,以形成微球体。在7天后,计数大小超过50μm的微球体数目/孔,并且对于测试试剂和对照计算微球体形成效率(MFE)。
为了评价微球体中的减少是由于干细胞的杀死而不是由于增殖中的阻断,将VB4-845处理的培养物收获,且在VB4-845的存在和不存在下,在6孔聚HEMA包被的平板中重新铺平板7天,并且通过台盼蓝排除测量细胞毒性(图10)。VB4-845在主要球体测定中证实完全抑制球体形成的能力。这种效应还在重新铺平板测定中测试的浓度下观察到,由此当测试项目从培养基中去除时,不形成球体。在重新铺平板后第10天,用加入细胞培养基中的台盼蓝证实细胞毒性。
这些研究证实VB4-845在pM范围内完全抑制球体形成的能力。用VB4-845处理的细胞的重新铺平板未能产生任何球体,从而指示细胞毒性效应。
Claims (34)
1.一种用于在癌症部位处治疗或预防肝细胞癌的有效量的免疫缀合物,其中所述免疫缀合物包含与效应物分子缀合的抗体片段,并且其中所述抗体结合上皮细胞粘附分子(Ep-CAM)。
2.根据权利要求1所述的免疫缀合物,其中所述抗体片段是鼠、人源化或嵌合抗体。
3.根据权利要求1所述的免疫缀合物,其中所述抗体片段选自Fab、Fab'、F(ab')2、scFv、dsFv、ds-scFv、二聚体、微型抗体、双抗体、双特异性抗体片段、多聚体及其任何组合。
4.根据权利要求1所述的免疫缀合物,其中所述抗体片段包括包含由SEQIDNO:4、5和6限定的氨基酸序列的轻链互补决定区,以及包含由SEQIDNO:7、8和9限定的氨基酸序列的重链互补决定区。
5.根据权利要求1所述的免疫缀合物,其中所述免疫缀合物包含从SEQIDNO:2(VB4-845)的氨基酸23到氨基酸669的氨基酸序列。
6.一种检测或监控受试者中的肝细胞癌的方法,所述方法包括下述步骤:
使取自所述受试者的测试样品与抗体接触,以形成抗体-抗原复合物,其中所述抗体包括包含由SEQIDNO:4、5和6限定的氨基酸序列的轻链互补决定区,以及包含由SEQIDNO:7、8和9限定的氨基酸序列的重链互补决定区;
测量所述测试样品中的抗体-抗原复合物的量;和
使所述结果针对对照标准化。
7.一种用于诊断肝细胞癌的试剂盒,所述试剂盒包含:
抗原,所述抗原包括包含由SEQIDNO:4、5和6限定的氨基酸序列的轻链互补决定区,以及包含由SEQIDNO:7、8和9限定的氨基酸序列的重链互补决定区;和
其使用说明书。
8.一种在体外或体内杀死肝癌细胞的方法,所述方法包括使所述肝癌细胞与有效量的免疫缀合物接触,所述免疫缀合物包含与效应物分子缀合的抗体,并且其中所述抗体识别上皮细胞粘附分子(Ep-CAM)。
9.根据权利要求8所述的方法,其中所述抗体包括包含由SEQIDNO:4、5和6限定的氨基酸序列的轻链互补决定区,以及包含由SEQIDNO:7、8和9限定的氨基酸序列的重链互补决定区。
10.根据权利要求8所述的方法,其中所述抗体包括包含如SEQIDNO:1中所示的重链可变区和轻链可变区的多肽。
11.根据权利要求8所述的方法,其中所述免疫缀合物包含从SEQIDNO:2(VB4-845)的氨基酸23到氨基酸669的氨基酸序列。
12.根据权利要求8所述的方法,所述方法还包括使肝癌细胞与所述免疫缀合物连同抗癌剂一起接触。
13.根据权利要求12所述的方法,其中所述抗癌剂选自他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、艾多昔芬、乙酸甲地孕酮、阿那曲唑、来曲唑、硼唑、依西美坦、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、乙酸环丙孕酮、乙酸戈舍瑞林、亮脯利特、非那雄胺、赫赛汀、氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶、胞嘧啶阿拉伯糖苷、多柔比星、道诺霉素、表阿霉素、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素、光辉霉素、顺铂、卡铂、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、噻替派、长春新碱、紫杉酚、泰索帝、依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶、伊立替康、托泊替康、埃博霉素、吉非替尼、厄洛替尼、血管生成抑制剂、EGF抑制剂、VEGF抑制剂、CDK抑制剂、细胞因子、Her1和Her2抑制剂以及单克隆抗体。
14.一种治疗患有肝细胞癌的受试者的方法,所述方法包括:
给所述受试者施用治疗有效量的免疫缀合物,所述免疫缀合物包含与效应物分子缀合的抗体,并且其中所述抗体结合上皮细胞粘附分子(Ep-CAM)。
15.根据权利要求14所述的方法,其中所述抗体包括包含由SEQIDNO:4、5和6限定的氨基酸序列的轻链互补决定区,以及包含由SEQIDNO:7、8和9限定的氨基酸序列的重链互补决定区。
16.根据权利要求14所述的方法,其中所述抗体包括包含如SEQIDNO:1中所示的重链可变区和轻链可变区的多肽。
17.根据权利要求14所述的方法,其中所述抗体是选自Fab、Fab'、F(ab')2、scFv、dsFv、ds-scFv、二聚体、微型抗体、双抗体、双特异性抗体片段、多聚体及其任何组合的抗体片段。
18.根据权利要求14所述的方法,其中所述效应物分子选自放射性同位素、抗肿瘤剂、免疫调节剂、生物应答调节剂、凝集素、毒素及其任何组合。
19.根据权利要求14所述的方法,其中所述效应物分子为选自下述的毒素:相思豆毒蛋白、蒴莲根毒素、檞寄生素、白树毒素、bouganin、皂草素、蓖麻毒素、蓖麻毒素A链、榄香胶素、丝瓜素、木鳖子甙、局限曲菌素、假单胞菌外毒素A、百日咳毒素、破伤风毒素、肉毒杆菌毒素、志贺氏菌毒素、霍乱毒素、白喉毒素及其任何组合。
20.根据权利要求14所述的方法,其中所述免疫缀合物由所述癌细胞内在化。
21.根据权利要求14所述的方法,其中所述免疫缀合物包含从SEQIDNO:2(VB4-845)的氨基酸23到氨基酸669的氨基酸序列。
22.根据权利要求14所述的方法,其中所述免疫缀合物的施用直接针对所述癌症部位。
23.根据权利要求14所述的方法,其中所述免疫缀合物与一种或多种抗癌剂组合施用。
24.根据权利要求14所述的方法,其中所述免疫缀合物与5-氟尿嘧啶组合施用。
25.根据权利要求24所述的方法,其中所述免疫缀合物为VB4-845,并且以约100微克/天至约2500微克/天的剂量施用,并且5-氟尿嘧啶以约2mg/kg/天至约20mg/kg/天的剂量施用。
26.根据权利要求23所述的方法,其中所述免疫缀合物与一种或多种抗癌剂共施用、同时施用或序贯施用。
27.根据权利要求23所述的方法,其中所述抗癌剂选自他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、艾多昔芬、乙酸甲地孕酮、阿那曲唑、来曲唑、硼唑、依西美坦、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、乙酸环丙孕酮、乙酸戈舍瑞林、亮脯利特、非那雄胺、赫赛汀、氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶、胞嘧啶阿拉伯糖苷、多柔比星、道诺霉素、表阿霉素、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素、光辉霉素、顺铂、卡铂、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、噻替派、长春新碱、紫杉酚、泰索帝、依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶、伊立替康、托泊替康、埃博霉素、吉非替尼、厄洛替尼、血管生成抑制剂、EGF抑制剂、VEGF抑制剂、CDK抑制剂、细胞因子、Her1和Her2抑制剂以及单克隆抗体。
28.根据权利要求14所述的方法,其中所述免疫缀合物在癌症治疗前、与癌症治疗同时、在治疗后或在癌症缓解期间施用于所述受试者。
29.根据权利要求14所述的方法,其中所述免疫缀合物为VB-845,并且以约100微克/天至约2500微克/天的剂量施用7至21天。
30.根据权利要求14所述的方法,其中所述免疫缀合物为VB-845,并且以约500微克/天至约2500微克/天的剂量施用7至21天。
31.根据权利要求14所述的方法,其中所述免疫缀合物为VB-845,并且以约300微克/天的剂量施用7至21天。
32.根据权利要求14所述的方法,其中所述免疫缀合物为VB-845,并且以约500微克/周至约5000微克/周的剂量施用4周。
33.根据权利要求14所述的方法,其中所述免疫缀合物为VB-845,并且以约700微克/周的剂量施用4周。
34.根据权利要求14所述的方法,其中所述免疫缀合物为VB-845,并且以约1000微克/周的剂量施用4周。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361811360P | 2013-04-12 | 2013-04-12 | |
US61/811,360 | 2013-04-12 | ||
PCT/CA2014/050373 WO2014166002A1 (en) | 2013-04-12 | 2014-04-14 | Compositions and methods for detection and treatment of hepatocellular carcinoma |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105188762A true CN105188762A (zh) | 2015-12-23 |
Family
ID=51688801
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201480020720.2A Pending CN105188762A (zh) | 2013-04-12 | 2014-04-14 | 用于肝细胞癌检测和治疗的组合物和方法 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20160060352A1 (zh) |
EP (1) | EP2986324A4 (zh) |
JP (1) | JP2016526009A (zh) |
KR (1) | KR20160006697A (zh) |
CN (1) | CN105188762A (zh) |
AU (1) | AU2014252683A1 (zh) |
CA (1) | CA2909153A1 (zh) |
MX (1) | MX2015014379A (zh) |
SG (1) | SG11201508419PA (zh) |
WO (1) | WO2014166002A1 (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110623964A (zh) * | 2019-08-12 | 2019-12-31 | 浙江中医药大学 | 麦角甾醇联合吉非替尼复方脂质体冻干粉的制备方法、脂质体及用途 |
CN115109164A (zh) * | 2022-06-07 | 2022-09-27 | 博际生物医药科技(杭州)有限公司 | 靶向epcam和cd3的双特异性抗体 |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070196366A1 (en) | 2003-04-30 | 2007-08-23 | Uwe Zangemeister-Wittke | Methods for treating cancer using an immunotoxin |
US9822182B2 (en) | 2013-10-02 | 2017-11-21 | Viventia Bio Inc. | Anti-EPCAM antibodies and methods of use |
CN108513547A (zh) * | 2015-03-12 | 2018-09-07 | 维文蒂亚生物公司 | 用于epcam阳性膀胱癌的治疗方法 |
CA2979400A1 (en) | 2015-03-12 | 2016-09-15 | Viventia Bio Inc. | Dosing strategies for targeting epcam positive bladder cancer |
WO2017040801A2 (en) * | 2015-09-02 | 2017-03-09 | Viventia Bio Inc. | Methods for making and using an immunoconjugate for the treatment of cancer |
KR101873813B1 (ko) | 2017-01-24 | 2018-08-03 | 한국생산기술연구원 | 무인 운송 장치를 이용한 농장의 무인 작업 시스템 및 방법 |
KR102033940B1 (ko) | 2017-01-24 | 2019-12-02 | 한국생산기술연구원 | 무인 운송 장치 |
JPWO2022260166A1 (zh) * | 2021-06-10 | 2022-12-15 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2424255A1 (en) * | 2003-03-26 | 2004-09-26 | Claudio Di Paolo | Immunotoxins |
WO2004096271A1 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-11 | Uwe Zangemeister-Wittke | Methods for treating cancer using an immunotoxin |
CN101400793A (zh) * | 2005-12-21 | 2009-04-01 | 维文蒂阿生物技术股份有限公司 | 与癌症相关的新抗原 |
WO2009039630A1 (en) * | 2007-09-27 | 2009-04-02 | Viventia Biotech Inc. | Optimized nucleic acid sequences for the expression of vb4-845 |
WO2010115630A1 (en) * | 2009-04-08 | 2010-10-14 | Deutsches Krebsforschungszentrum | Amatoxin-armed target-binding moieties for the treatment of cancer |
US20100310463A1 (en) * | 2009-06-09 | 2010-12-09 | Affitech Research As | Anti-EpCAM Antibodies |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT1737961E (pt) * | 2004-03-19 | 2013-08-26 | Merck Patent Gmbh | Proteínas buganina modificadas, citotoxinas e métodos e utilizações das mesmas |
WO2011116387A1 (en) * | 2010-03-19 | 2011-09-22 | Tetragenetics, Inc. | Production of aglycosylated monoclonal antibodies in ciliates |
-
2014
- 2014-04-14 KR KR1020157032095A patent/KR20160006697A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-04-14 CA CA2909153A patent/CA2909153A1/en not_active Abandoned
- 2014-04-14 JP JP2016506739A patent/JP2016526009A/ja active Pending
- 2014-04-14 AU AU2014252683A patent/AU2014252683A1/en not_active Abandoned
- 2014-04-14 CN CN201480020720.2A patent/CN105188762A/zh active Pending
- 2014-04-14 US US14/783,994 patent/US20160060352A1/en not_active Abandoned
- 2014-04-14 EP EP14782607.7A patent/EP2986324A4/en not_active Withdrawn
- 2014-04-14 SG SG11201508419PA patent/SG11201508419PA/en unknown
- 2014-04-14 MX MX2015014379A patent/MX2015014379A/es unknown
- 2014-04-14 WO PCT/CA2014/050373 patent/WO2014166002A1/en active Application Filing
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2424255A1 (en) * | 2003-03-26 | 2004-09-26 | Claudio Di Paolo | Immunotoxins |
WO2004096271A1 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-11 | Uwe Zangemeister-Wittke | Methods for treating cancer using an immunotoxin |
CN1816352A (zh) * | 2003-04-30 | 2006-08-09 | 苏黎世大学 | 使用一种免疫毒素治疗癌症的方法 |
CN101400793A (zh) * | 2005-12-21 | 2009-04-01 | 维文蒂阿生物技术股份有限公司 | 与癌症相关的新抗原 |
WO2009039630A1 (en) * | 2007-09-27 | 2009-04-02 | Viventia Biotech Inc. | Optimized nucleic acid sequences for the expression of vb4-845 |
WO2010115630A1 (en) * | 2009-04-08 | 2010-10-14 | Deutsches Krebsforschungszentrum | Amatoxin-armed target-binding moieties for the treatment of cancer |
US20100310463A1 (en) * | 2009-06-09 | 2010-12-09 | Affitech Research As | Anti-EpCAM Antibodies |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
KRISTIN WAH: "《HEPATOLOGY》", 8 January 2013 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110623964A (zh) * | 2019-08-12 | 2019-12-31 | 浙江中医药大学 | 麦角甾醇联合吉非替尼复方脂质体冻干粉的制备方法、脂质体及用途 |
CN110623964B (zh) * | 2019-08-12 | 2023-09-29 | 浙江中医药大学 | 麦角甾醇联合吉非替尼复方脂质体冻干粉的制备方法、脂质体及用途 |
CN115109164A (zh) * | 2022-06-07 | 2022-09-27 | 博际生物医药科技(杭州)有限公司 | 靶向epcam和cd3的双特异性抗体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2986324A1 (en) | 2016-02-24 |
SG11201508419PA (en) | 2015-11-27 |
CA2909153A1 (en) | 2014-10-16 |
EP2986324A4 (en) | 2016-12-14 |
AU2014252683A1 (en) | 2015-11-19 |
WO2014166002A1 (en) | 2014-10-16 |
MX2015014379A (es) | 2016-04-20 |
JP2016526009A (ja) | 2016-09-01 |
US20160060352A1 (en) | 2016-03-03 |
KR20160006697A (ko) | 2016-01-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105188762A (zh) | 用于肝细胞癌检测和治疗的组合物和方法 | |
US11713351B2 (en) | Immunotoxin for treating cancer | |
Tachibana et al. | Autocrine growth of transitional cell carcinoma of the bladder induced by granulocyte-colony stimulating factor | |
CN102316897B (zh) | Notch结合剂和拮抗剂及其应用方法 | |
EP3052525B1 (en) | Anti-epcam antibodies and methods of use | |
CN107810011A (zh) | 使用抗ox40抗体治疗癌症的方法 | |
CN104902913A (zh) | 使用结合剂的免疫治疗 | |
CN102686606A (zh) | 结合il-23r的多肽 | |
CN105899515A (zh) | uncialamycin的衍生物、合成方法及其作为抗肿瘤剂的用途 | |
CN101400793A (zh) | 与癌症相关的新抗原 | |
CN106414726A (zh) | 抗nme抗体 | |
CN112386596A (zh) | 一种抗肿瘤联合用药物组合物及其应用 | |
CN108513547A (zh) | 用于epcam阳性膀胱癌的治疗方法 | |
CN111051342B (zh) | 抗硫酸化糖胺聚糖抗体 | |
CN114404598B (zh) | 脆弱拟杆菌荚膜多糖a联合pd-1抑制剂在制备治疗皮肤肿瘤的药物中的应用 | |
Wu et al. | Enhancement of J6-1 human leukemic cell proliferation by membrane-bound M-CSF through a cell-cell contact mechanism II. Role of an M-CSF receptor-like membrane protein | |
CA2599150A1 (en) | Anticancer agent comprising paclitaxel and a diptheria toxin mutant, crm 197 | |
Song et al. | Anti-Sp17 monoclonal antibody–doxorubicin conjugates as molecularly targeted chemotherapy for ovarian carcinoma | |
EP3449939A1 (en) | Pharmaceutical composition for inhibiting metastasis of cancer, comprising, as active ingredient, antibody that specifically binds to epidermal growth factor receptor | |
KR20180132110A (ko) | 항mct5 항체를 사용한 암 치료용 의약 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20151223 |
|
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |