CN105175623A - 可调lcst聚合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请描述了具有下述化学结构的聚合物组合物：以及用于生产所述聚合物的单体组合物。本申请还描述了制备这些聚合物以及这些聚合物的组合文库的方法。

Description

可调LCST聚合物及其制备方法
相关申请的交叉引用
本申请是申请号为201180033546.1、申请日为2011年5月6日、发明名称为“可调LCST聚合物及其制备方法”的中国发明专利申请的分案申请，原申请为国际申请号为PCT/US2011/035453的国家阶段申请，该国际申请要求申请日为2010年5月6日、申请号为61/331,987的美国临时申请的优先权。
政府资助
本发明在由美国国家科学基金会和摩根组织工程基金会出资的编号为CBET-0642509的基金的政府资助下完成。政府对本发明享有一定权利。
发明领域
本发明通常涉及低临界溶液温度(LCST)聚合物的组合物，及其合成方法和用途。
背景技术
在水性溶液中，LCST聚合物在临界(即LCST)温度表现出突然的体积相转变。当温度升高至高于LCST时，假定聚合物链的疏水性突然增加，其导致聚合物在水性溶液中几乎不溶。LCST聚合物的这个独特性质使得其在诸如作为用于控制或修正细菌聚集、蛋白吸收和释放、蛋白-配体识别、和药物递送的试剂的此类应用中受到特别关注。
然而，将其整合至这些应用和未来应用中所面对的一个重要障碍是，其几乎不能被多种可选的官能团中的任意一个衍生化。在不具备这种能力的情况下，对此类聚合物的使用及其可以使用的条件将受到很大限制。例如，现有LCST聚合物的性质通常非常难以精确调节，因为一般不可能对其结构进行精确调整。某些缺乏这种能力的特定LCST聚合物为聚(N-取代)丙烯酰胺。因此，通过对其结构进行适当精确调整就能调节诸如临界温度和与宿主之间相互作用能力的性质的LCST聚合物具有显著的优势。
发明简述
本发明的第一个方面涉及在制备本申请所述的LCST聚合物中使用的单体组合物。在具体实施方式中，单体组合物的化学结构如下：
在式(I)中，R1和R2独立地选自氢原子或含有至少一个碳原子的烃基；X表示-O-或-NR5-基团；以及Y表示-O-、-S-、或-NR3R4-基团。取代基R3、R4、和R5独立地表示氢原子或含有至少一个碳原子的烃基，此外，R3和R4中的一个可以表示孤对电子。下标n表示至少是1、2、3、或4的整数，下标m表示0或至少是1、2、或3的整数。
在第二个方面，本发明涉及由上文所述的任何单体组合物通过聚合反应衍生出的聚合物组合物。在具体实施方式中，聚合物组合物的化学结构如下：
在式(13)中，R1、R2、X、Y、R3、R4、R5、m和n与上文对单体组合物的定义相同。下标p表示至少是2的整数。
在第三个方面，本发明涉及根据上述聚合通式生产聚合物的方法。所述方法包括通过任何适宜的方法将上文所述的单体组合物聚合。在具体实施方式中，所述聚合方法是RAFT或ATRP聚合方法。
在第四个方面，本发明涉及LCST聚合物的组合文库，在库中聚合物的一个或多个选自X、Y、R1、R2、n、m、和p的变量发生改变。与该实施方式相关的是一种高通量筛选LCST聚合物组合文库以有效阐明其LCST和其它性质的方法。
附图简述
图1A，B显示了(A)单体CTMAAm(iii)的合成和通过RAFT发生聚合作用，以及(B)刷型聚合物pCTMAAm(vi)结构的示意图。
图2A，B显示了(A)在[M]0/[CTA]0/[I]0＝200∶1∶0.25条件下，Mn实验(GPC)、Mn理论、和PDI(GPC)与CTMAAmRAFT聚合转化的关系，以及(B)不同[M]0/[CTA]0/[I]0比率的伪一级动力学曲线。虚线表示当链随时间的增长为线性时，基于较短时间计算的线性回归曲线。
图3：图中显示了聚合物文库的制备的示意图，其中通过使用pCTMAAm(带有亲水性羧酸封端基团)作为模版并用疏水性N-取代酰胺基团(-NHR，其中R为烷基基团)置换羧酸封端基团的一部分，从而实现结构参数的系统性改变。
图4：图中显示了在丙基、丁基、和己基封端基团改变的聚合物文库中，浓度为3mg/mL的聚合物溶液在500nm时的透射率与温度的相关性。
图5A-C：图中显示了丙基、丁基、和己基封端基团改变的LCST聚合物与取代率的相关性。
图6A-C：图中显示了丙基、丁基、和己基封端基团改变的LCST聚合物与pH的相关性。
图7：三相图显示了在LCST聚合物文库中LCST的三种参数之间的相关性，包括取代率、聚合物的分子量、和连接基团的碳原子数。
发明详述
为方便起见，在对本发明进行进一步描述之前，先在此处给出说明书、实施例、和所附权利要求中使用的某些术语。应该依据本申请公开的内容和本领域技术人员的理解解读这些定义。
本申请中使用的术语“烃基”或“烃连接子”为，在第一个实施方式中，仅包含碳和氢。在不同实施方式中，一个或多个所述烃基或连接子可以包含精确地，或最少，或最多，例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、或二十个碳原子，或者在以上述碳原子数中的任意两个为边界的特定范围的数个碳原子。在本申请所描述的不同化合物或化合物的不同位置中的烃基或连接子，可以有相同或不同的碳原子数(或其优选的范围)，以独立地调整或优化化合物的活性或其它性质。
所述烃基或连接子可以是，例如，饱和的和直链的(即，直链烷基或烯基连接子)。直链烷基(或烯基连接子)的某些例子包括甲基(或亚甲基连接子，即，-CH2-、或次甲基连接子)、乙基(或乙烯基或二亚甲基连接子，即，-CH2CH2-连接子)、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正-癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、和正二十烷基(或其各自的连接子类似物)。
所述烃基或连接子可以可选地是饱和的和支链的(即，支链烷基或烯基连接子)。支链烷基的某些例子包括异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、和很多C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、和C20饱和的和支链的烃基。支链烯基连接子的某些例子为前述示例性支链烷基之一除去氢原子后衍生出的那些连接子(例如，异丙烯，-CH(CH3)CH2-)。
所述烃基或连接子可以可选地是饱和的和环状的(即，环烷基或环烯基连接子)。环烷基的某些例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和环辛基。环烷基也可以是多环(例如，双环)的基团，可以在两个环之间有一个键(例如，双环己基)或共用(即，稠合)一条边(例如，十氢萘和降莰烷)。环烯基连接子的某些例子为前述示例性环烷基之一除去氢原子后衍生出的那些连接子。
所述烃基或连接子可以可选地是不饱和的和直链的(即，直链烯族或烯基或连接子)。不饱和通过存在一个或多个碳-碳双键和/或一个或多个碳-碳三键体现。直链烯族的某些例子包括乙烯基、丙烯-1-基(丙烯)、3-丁烯-1-基(CH2＝CH-CH2-CH2-)、2-丁烯-1-基(CH2-CH＝CH-CH2-)、丁二烯基、4-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、2-戊烯-1-基、2，4-戊二烯-1-基、5-己烯-1-基、4-己烯-1-基、3-己烯-1-基、3，5-己二烯-1-基、1，3，5-己三烯-1-基、6-庚烯-1-基、乙炔基、丙炔基(2-丙炔基)、和很多C7、C8、C9、C10、C11、C12、及更高级非饱和和直链烃基。直链烯族连接子的某些例子为前述示例性直链烯基之一除去氢原子后衍生出的那些连接子(例如，次亚乙烯基、-CH＝CH-、或亚乙烯基)。
所述烃基或连接子可以可选地是不饱和的和支链的(即，支链烯族或烯基或连接子)。支链烯基的某些例子包括丙烯-2-基(CH2＝C.-CH3)、3-丁烯-2基(CH2＝CH-CH.-CH3)、3-丁烯-3-基(CH2＝C.-CH2-CH3)、4-戊烯-2-基、4-戊烯-3-基、3-戊烯-2-基、3-戊烯-3-基、2，4-戊二烯-3-基、和很多C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、及更高级非饱和和支链烃基。支链烯族连接子的某些例子为前述示例性支链烯基之一除去氢原子后衍生出的那些连接子。
所述烃基或连接子可以可选地是不饱和的和环状的(即，环烯基或环亚烯基连接子)。不饱和和环状基团可以是芳香的或脂肪的。不饱和和环状基团的某些例子包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、苯基、苄基、环庚烯基、环庚二烯基、环辛烯基、环辛二烯基、和环辛四烯基。不饱和环烃基也可以是多环(例如，双环或三环多芳香基团)的基团，可以在两个环之间有一个键(例如，联苯)或共用(即，稠合)一条边，如萘、蒽、菲、萉、或茚。环亚烯基连接子的某些例子为前述示例性环烯基之一除去氢原子后衍生出的那些连接子(例如，亚苯基和亚联苯基)。
一个或多个所述烃基或连接子还可以包括一个或多个杂原子(即，非碳和非氢原子)，如选自氧、氮、硫、和卤原子的一个或多个杂原子，以及含有一个或多个这些杂原子的基团(即，含有杂原子的基团)。含氧基团的某些例子包括羟基(OH)、含羰基(例如，羧酸、酮、醛、羧酸酯、酰胺、和脲官能团)、硝基(NO2)、碳-氧-碳(醚)、磺酰基、和亚磺酰基(即，亚砜)、和氧化胺基团。醚基还可以是聚环氧烷基，如聚环氧乙烷基团。含氮基团的某些例子包括伯胺、仲胺、叔胺、季胺、氰化物(即，腈)、酰胺(即，-C(O)NR2或-NRC(O)，其中R独立地选自氢原子和烃基，如上文所述)、硝基、脲、亚氨基、和氨基甲酸盐，其中可以理解的是季胺基团一定带有正电荷和平衡阴离子。含硫基团的某些例子包括巯基(即，-SH)、硫醚(即，硫化物)、二硫化物、亚砜、砜、磺酸盐、和硫酸盐基团。本申请中卤原子的某些例子包括氟、氯、和溴。上文所描述的一个或多个杂原子(例如，氧、氮、和/或硫原子)可以插入上文所述的任何烃基的碳原子之间(例如，-O-、-NR-、或-S-)，以形成杂原子取代的烃基或连接子。或者，或此外，在烃基或连接子中，一个或多个含有杂原子的基团可以取代一个或多个氢原子。
在具体实施方式中，所述烃基为或包括环状基团。环烃基可以是例如单环的，含有不与其它环连接或稠合的单一环。环烃基或者可以为，例如，双环、三环、四环、或更多的环系，其具有至少两个环相互连接和/或稠合。
在某些实施方式中，所述环烃基是碳环，即不含有环杂原子(即，仅含环碳原子)。在不同实施方式中，碳环基团中的环碳原子均是饱和的，或环碳原子中的一部分是不饱和的，或环碳原子均是不饱和的(如芳香碳环基团，其可以是单环、双环、三环、或更高级的多环芳香基团)。
在某些实施方式中，所述烃基是或包括含有至少一个环杂原子的环状或多环基团(例如，一个、两个、三个、四个、或更多的杂原子)。在本申请中将此类经环杂原子取代的环状基团称为“杂环基团”。如本申请所使用的，“环杂原子”指在烃环结构中插入或取代环碳原子的不同于碳和氢的原子(典型地，选自氮、氧、和硫)。在某些实施方式中，杂环基是饱和的，而在其它实施方式中，杂环基是不饱和的(即，脂肪族的或芳香杂环基，其中所述芳香杂环基在本申请中也称为“杂芳环”，或当至少有两个稠合环时，其中至少一个含有至少一个环杂原子时，也称为“杂芳稠合环系”)。在某些实施方式中，杂环基团通过其环碳原子中的一个与另一个基团连接(即，不通过氢原子和相邻的环原子)，而一个或多个环杂原子不与其它基团连接。在其它实施方式中，杂环基团通过其杂原子中的一个与另一个基团连接，而环碳原子可以与或不与另一个基团连接。
饱和杂环基团的某些例子包括含有至少一个氧原子的那些基团(例如，氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、1，4-二氧六环、1，3-二氧六环、和1，3-二环氧己烷环)，含有至少一个氮原子的那些基团(例如，吡咯烷、哌啶、哌嗪、咪唑啉、吖庚因、和十氢喹啉环)，含有至少一个硫原子的那些基团(例如，四氢噻吩、四氢噻喃、1，4-二噻烷、1，3-二噻烷、和1，3-二噻戊环环)，含有至少一个氧原子和至少一个氮原子的那些基团(例如，吗啉和恶唑烷环)，含有至少一个氧原子和至少一个硫原子的那些基团(例如，1，4-噻恶烷)，以及含有至少一个氮原子和至少一个硫原子的那些基团(例如，噻唑烷和硫吗啉环)。
不饱和杂环基团的某些例子包括含有至少一个氧原子的那些基团(例如，呋喃、吡喃、1，4-二恶英、和二苯并二恶英环)，含有至少一个氮原子的那些基团(例如，吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、1，3，5-三嗪、吖庚因、二吖庚因、吲哚、嘌呤、苯并咪唑、吲唑、2，2′-二吡啶、喹啉、异喹啉、邻二氮菲、1，4，5，6-四氢嘧啶、1，2，3，6-四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、喹喔啉、喹唑啉、哒嗪、噌啉、5，6，7，8-四氢喹喔啉、1，8-萘啶、和4-氮杂苯并咪唑环)，含有至少一个硫原子的那些基团(例如，噻吩、硫茚、和苯并噻吩环)，含有至少一个氧原子和至少一个氮原子的那些基团(例如，恶唑、异恶唑、苯并恶唑、苯并异恶唑、恶唑啉、1，2，5-恶二唑(呋咱)、和1，3，4-恶二唑环)，以及含有至少一个氮原子和至少一个硫原子的那些基团(例如，噻唑、异噻唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、噻唑啉、和1，3，4-噻二唑环)。
在一个方面，本发明涉及具有下述化学结构的乙烯基单体组合物：
在式(1)中，R1和R2独立地选自氢原子或含有至少一个碳原子的烃基。典型地，R1是氢原子或甲基。在具体实施方式中，R2是具有至少一个、两个、三个、四个、或五个碳原子以及至多具有六个、七个、八个、九个、十个、十一个、或十二个碳原子的直链或支链烷基。在其它具体实施方式中，R2是碳环基团，其可以是饱和环基、脂肪族环基、或芳香环基。X表示-O-或-NR5-基团，以及Y表示-O-、-S-、或-NR3R4-基团(其中在-NR3R4-中的破折号表示仅在N原子处成键)，其中R3、R4、和R5独立地表示氢原子或含有至少一个碳原子的烃基。当为烃基时，R3、R4、和R5典型地为含有一个、两个、三个、或四个碳原子的直链或支链烷基。尽管R3和R4均可以选自氢原子和烃基(得到铵连接子)，但是典型地R3和R4中的一个为孤对电子。下标n表示至少是1的整数。在不同实施方式中，n精确地至少达到或低于例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12，或任意两个前述值之间的数字。下标m表示0或至少是1的整数。在不同实施方式中，m精确地至少达到或低于例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12，或任意两个前述值之间的数字。在其它实施方式中，n和m之和精确地或至少是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12，或其和在任意两个前述值的范围内。
当Y是-O-或-S-基团时，R2和Y之间的键是共价键或离子键。如果键是离子键，则R2是平衡Y上负电荷的有机或无机阳离子基团，在这种情况下其为金属离子(例如，Na+)或铵离子(例如，铵离子、三甲基铵离子、或四甲基铵离子)的羧酸盐或硫代羧酸盐。在其它实施方式中，基团-Y-R2自身可以是阳离子，其必须与阴平衡离子(在式1中未列出)结合，在这种情况下基团-Y-R2表示-NR3R4R5基团，其中R3、R4、和R5选自氢原子和/或烃基。式(1)所示的单体组合物可以含有其它未列出的离子部分。式(1)中的任何一个或多个离子基团均可产生单体组合物的盐。
在式(1)的第一组实施方式中，单体组合物具有下式所示的结构：
在式(1)的第二组实施方式中，单体组合物具有下式所示的结构：
在式(1)的第三组实施方式中，单体组合物具有下式所示的结构：
在式(1)的第四组实施方式中，单体组合物具有下式所示的结构：
在式(1)的第五组实施方式中，单体组合物具有下式所示的结构：
在式(1)的第六组实施方式中，单体组合物具有下式所示的结构：
在式(1)的第七组实施方式中，单体组合物具有下式所示的结构：
在式(1)的第八组实施方式中，单体组合物具有下式所示的结构：
在式(1)的第九组实施方式中，单体组合物具有下式所示的结构：
在式(1)的第十组实施方式中，单体组合物具有下式所示的结构：
在式(1)的第十一组实施方式中，单体组合物具有下式所示的结构：
在式(2)-(12)中，R1、R2、R3、R4、R5、X、Y、n、和m与上文的定义相同，包括上文针对这些基团或变量所述的任何具体实施方式。而且，对于式(8)-(10)，如果R2、R3、或R4中的一个是孤对电子，则在这些结构式中的任何一个中基团-NR2R3R4均可以被-NR2R3代替。
对于上述式(1)-(12)中的任何一个，基团R2或-YR2，具体地，还可以是生物相关物质。所述生物相关物质可以是例如衍生自生物体的分子或大分子，或者生物体的分子或大分子的模拟物。生物相关物质可以例如靶向或调节生物材料或生物体中的分子、大分子、或过程。靶点可以是例如细胞的细胞膜、细胞器、或细胞质分子。靶向的目的可以是例如调节蛋白功能、或调节或调控基因表达、或者使靶点与式(1)所示的组合物中任何位置含有的其它化学物质(例如，药物)接触。在不同实施方式中，R2是生物相关物质，其为或者包括例如肽、二肽、三肽(例如，谷胱甘肽)、四肽、五肽、六肽、更高级的寡肽、蛋白、单糖、二糖、三糖、四糖、更高级的寡糖、多糖(例如，碳水化合物)、核碱基、核苷(例如，腺苷、胞苷、尿苷、鸟苷、胸苷、肌苷、和S-腺苷甲硫氨酸)、核苷酸(即，单-、二-、或三-磷酸盐形式)、二核苷酸、三核苷酸、四核苷酸、更高级的寡核苷酸、核酸(例如，DNA、sRNA、tRNA、mRNA、或质粒)、辅因子(例如，TPP、FAD、NAD、辅酶A、生物素、硫辛酰胺、金属离子(例如，Mg2+)、含金属的簇合物(例如，铁-硫簇合物)、或非生物(即，合成)靶向基团。某些具体的蛋白类型包括酶、激素、抗体(例如，单克隆抗体)、凝集素、和类固醇。抗体可以是完整的抗体，或者是保留了抗体识别部分(即，高变区)的抗体片段。抗体片段的某些例子包括Fab、Fc、和F(ab’)2片段。
将生物物质与其它生物物质或非生物材料连接的方法是本领域公知的。R2或-YR2可以通过直接反应或通过双反应性连接子键合至生物材料。为了与生物材料键合，R2或-YR2为或包括，或者经适当修饰以具有，一个或多个与生物材料的一个或多个基团反应的基团。例如，式(1)中的-C(O)YR2可以选自-COOH或-COOR2基团，其中R2是产生活化的酯的基团(例如，琥珀酰亚胺或其它活性基团)，并且式(1)中的酸或活化的酯在本领域公知的条件下与含有氨基的物质(例如，肽、蛋白、或核酸)反应，以便与所述物质形成酰胺连接。在另一个例子中，式(1)中的-YR2可以是氯原子，这样式(1)是酰氯，然后其能够与含氨基的物质反应。在另一个例子中，R2可以选自含有易接近的反应性基团的烷基(例如，其中R2是-(CH2)n-R2’，其中R2’是反应性基团且对n的定义同上)，其中所述反应性基团可以是例如羟基、氨基、硫醇基、溴原子、或碘原子。已知多种双反应性连接子能够将任何此类反应性基团与生物材料中的一个或多个活性基团连接。某些双反应性连接子包括氨基-氨基偶联子(例如，带有两个活化的酯基的连接子)、氨基-硫醇偶联子(例如，在一端带有活化的酯基，且在另一端带有硫醇反应性基团(例如，马来酰亚胺)的连接子)、羧基-氨基偶联子、羟基-氨基偶联子、羧基-硫醇偶联子、和硫醇-硫醇偶联子。
在式(1-12)中任何一个的某些实施方式中，下述单体组合物中的任何一个或多个可以被排除：
(i)根据式(1)所示的单体组合物，其中X为NH，R1为甲基、n为3、m为0、Y为O、并且R2为H；
(ii)根据式(1)所示的单体组合物，其中X为NH，R1为甲基、n为3、m为0、Y为O、并且R2为乙基；
(iii)根据式(1)所示的单体组合物，其中X为O，R1为甲基、n为1、m为0、Y为O、并且R2包含金刚烷基；
(iv)根据式(1)所示的单体组合物，其中X为O，R1为H、n为1、m为0、Y为O、并且R2包含金刚烷基；
(v)根据式(1)所示的单体组合物，其中X为O，R1为H、n为3、m为1、Y为O、并且R2为叔丁基；
(vi)根据式(1)所示的单体组合物，其中X为O，R1为甲基、n为1、m为0、Y为O、和R2为甲基；
(vii)根据式(1)所示的单体组合物，其中X为O，R1为H、n为1、m为4、Y为O、并且R2包含与四氢吡喃环连接的苯环；
(viii)根据式(1)所示的单体组合物，其中X为O，R1为H、n为1、m为4、Y为O、并且R2为羟苯基；
(ix)根据式(1)所示的单体组合物，其中X为O，R1为H、n为1、m为4、Y为O、并且R2包含与羧基环己基连接的苯环；
(x)根据式(1)所示的单体组合物，其中X为O，R1为H、n为1、m为0、Y为O、并且R2包含氧杂环丁烷环；
(xi)根据式(1)所示的单体组合物，其中X为O，R1为H、n为1、m为0、Y为O、并且R2为甲基；
(xii)根据式(1)所示的单体组合物，其中X为O，R1为H、n为1、m为4、Y为O、并且R2为(CH2)5COOH；
(xiii)根据式(1)所示的单体组合物，其中X为O，R1为H、n为1、m为0、Y为O、并且R2为苯甲醛基；
(xiv)根据式(1)所示的单体组合物，其中X为NH，R1为H、n为3、m为0、Y为O、并且R2为叔丁基；
(xv)根据式(1)所示的单体组合物，其中X为O，R1为甲基、n为1、m为4、Y为O、并且R2为正辛基；以及
(xvi)根据式(1)所示的单体组合物，其中X为O，R1为H、n至少为1、m为0、Y为O、并且R2包含N-琥珀酰亚胺基。
在某些实施方式中，R2、R3、和R4中的一个或多个是被至少一个亲水性基团取代的烃基。亲水性基团的某些例子包括氨基、亚胺基、酰胺、羟基、醚、聚醚、羧基、酯(其可以是无机酯、有机酯、或硫酯)、氨基甲酸酯、脲基、醛基、酮基、硫酸盐、磺酸盐、砜、亚砜、亚硫酸盐、磷酸盐、膦酸盐、亚膦酸盐、亚磷酸盐、硝基、亚硝基、和带电基团。在其它实施方式中，R2、R3、和R4中的至少一个是仅含有碳和氢原子的烃基，其还可以或可以不包括一个或多个卤原子。在又一个其它实施方式中，R2、R3、和R4中的至少一个是具有疏水性部分和亲水性部分的两亲性基团。通常，两亲性基团的疏水性部分含有至少三个、四个、五个、或六个相互连接的碳原子，只有氢原子与所述碳原子连接。其它可变基团(即，R1和/或R5)还可以包括亲水性基团，或替换为仅包含碳和氢，其还可以或可以不包括一个或多个卤原子，或替换为两亲性基团。
在另一个方面，本发明涉及包括上文所述的任意单体组合物加合单元的聚合物。根据本领域的理解，制备“加合单元”指本申请所述的含聚乙烯的单体组合物在本领域公知的条件下通过聚乙烯碳原子重复连接的聚合。在一组实施方式中，聚合物是仅有一种类型的单体结构构建的均聚物，其选自上文所述的任何单体结构。在另一组实施方式中，所述聚合物是共聚物，其可以是例如二元的、三元的、或四元的共聚物。而且，共聚物可以具有任何已知的排列方式，如嵌段、随机、交替、和接枝排列。在一组实施方式中，共聚物仅由两种或多种上文所述的单体组合物构建。在其它实施方式中，共聚物由至少一种上文所述的单体组合物和上文没有描述的单体组合物构建。可以引入共聚物组合物的其它单体组合物的某些例子包括能够进行加合反应的任何含有乙烯基的物质，如丙烯酸、甲基丙烯酸、及其烃基酯衍生物(例如，甲基丙烯酸酯、乙基丙烯酸酯、正丙基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、正甲基丙烯酸正丙酯)、丙烯酰胺及其N-或N，N-烃基衍生物(例如，N-甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺、N-乙基丙烯酰胺、N，N-二乙基丙烯酰胺、N-丁基丙烯酰胺)、苯乙烯、对羟基苯乙烯、对乙烯基苯甲酸、和醋酸乙烯酯。其它单体还可以含有用于进一步进行结构修饰或连接至其它基团或化学实体的反应性基团。反应性基团的某些例子包括羧基、羧基酯、氨基、卤代烷基、环醚、和含巯基基团。
上文所述的聚合物可以通过下式方便地描述：
在式(13)中，X、Y、n、m、R1、和R2均与上文中的定义相同。变量p优选至少是10(即，至少10个单体单元)。在某些实施方式中，p可以至少是20、50、100、500、或1000。在其它实施方式中，p对应于聚合物的重均分子量(Mw)，例如Mw至少为1000、5000、10,000、50,000、100,000、或更高。在其中式(13)的聚合物是均聚物的实施方式中，聚合物仅含有根据式(13)所示的一种类型的重复单元，其中在各单元之间变量X、Y、n、m、R1、和R2相同。在其中式(13)中的聚合物是共聚物的一组实施方式中，所述共聚物仅由式(13)中描述的p单体单元构建，条件是在各单元之间，变量X、Y、n、m、R1、和R2中的至少一个与其它的不同。在其中式(13)中的聚合物表示共聚物的另一组实施方式中，所述共聚物由式(13)所描述的p单体单元和式(13)中没有描述的任何数量的单体单元构建。或者，可以将共聚物描述为具有p1和p2不同的单体单元(对于二元共聚物)，或者p1、p2、和p3不同的单体单元(对于三元共聚物)，其中应理解p1和p2之和，或者p1、p2、和p3之和为p。聚合物可以具有任何适宜的多分散性值，如为或低于2、1.5、1.4、1.3、1.2、或1.1的值，或者为或高于1、1.2、1.5、1.7、或2的值。
在第一组实施方式中，根据式(13)的聚合物具有下式所示的结构：
在第二组实施方式中，根据式(13)的聚合物具有下式所示的结构：
在第三组实施方式中，根据式(13)的聚合物具有下式所示的结构：
在第四组实施方式中，根据式(13)的聚合物具有下式所示的结构：
在第五组实施方式中，根据式(13)的聚合物具有下式所示的结构：
在式(13)-(18)中，R1、R2、R3、R4、R5、X、Y、n、m、和p的定义与上文相同，包括上文所述的针对这些基团或变量的任何具体实施方式。而且，上文所述的针对单体组合物的任何一个或多个排除也适用于上文所述的任何聚合物组合物。
在某些实施方式中，其中通式(13)表示含有选自上文所述的任何单体组合物(即，式1-12)的至少两个不同类型单体单元，在各单元之间-YR2或R2中至少一个的结构特征与其它的不同。在这些实施方式中，Y在不同类型的单体单元之间可以是相同的或不同的，而R2在不同类型的单体单元之间可以独立地是相同的或不同的。在一个具体组的实施方式中，单体单元中的一部分具有的R2为H，而单体单元中的一部分具有的R2为烃基。例如，-YR2可以表示单体单元中一部分的-OH(即，羧基封端基团)，以及-YR2可以表示-OR2基团，其中R2是单体单元中另一部分的烃基(即，羧基酯的封端基团)，其中所述烃基为例如具有至少一个、两个、或三个碳原子和至多四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、或十二个碳原子的直链或支链烷烃。在前述例子中，同样的原则适用于其中Y为S或-NR3R4，或者其中不同单体单元具有不同Y基团的情况。共聚物的某些其它例子包括其中单体单元的一部分具有的-YR2为-OR2(其中R2为H或烃基)，并且单体单元的另一部分具有的-YR2为-SR2或-NR3R4R5的情况。在共聚物的又一个例子中，单体单元的一部分具有的-YR2可以为-SR2(其中R2为H或烃基)，并且单体单元的另一部分具有的-YR2为-NR3R4R5。在任何前述的实施方式中，一部分单体单元的量(即，存在更高数量的单体)可以高于另一部分单体单元。
在具体实施方式中，根据式(13)所示的聚合物是式(14)所示聚合物的酰胺基共聚物衍生物。在这个实施方式中，在下述聚合物(或共聚物)中部分O-R2基团(即，一个或多个)：
被一个或多个氨基基团(即，-NR3R4R5基团)替代，从而得到其中至少部分单体单元具有下述化学结构的聚合物衍生物：
式(19)中的双星号表示聚合物骨架结构中的连续键(即，*-(式)-*相当于-(式)r-，其中r至少为1)。双星号包括式(19)所示的单个单体单元通过式(14)所示的单体单元与每个星号的一侧连接的可能性。在前述例子中，酰胺基基衍生化的共聚物可以在整个聚合物中含有一个酰胺基单体，或者可以含有一个以上或多个酰胺基单体单元，其中至少一个氨基单元具有通过式(14)所示的单体单元与各星号一侧连接的性质。双星号还包括一组式(19)所示的单体单元(例如，至少2、3、4、5、6、7、8、9、或10个式(19)所示的单体单元，或若干式(19)所示的p单体单元)通过式(14)所示的单体单元或一组单体单元与各星号一侧连接的可能性。
在另一组具体实施方式中，根据式(13)所示的聚合物是式(15)所示巯基聚合物的酰胺基共聚物衍生物，其与上文所述的式(14)所示的酰胺基聚合物衍生物完全类似。在这个实施方式中，式(15)所示的聚合物(或共聚物)中的部分S-R2基团被一个或多个酰胺基基团(即，-NR3R4R5基团)替代，从而得到其中至少部分单体单元具有式(19)所示结构的聚合物衍生物。
在又一组具体实施方式中，根据式(13)所示的聚合物是式(14)所示羧基聚合物的巯基共聚物衍生物，其与上文所述的式(14)所示的酰胺基聚合物衍生物完全类似。在这个实施方式中，式(14)所示的聚合物(或共聚物)中的部分O-R2基团被一个或多个巯基基团(即，S-R2基团)替代，从而得到其中至少部分单体单元具有下式结构的聚合物衍生物：
在式(20)中，X、R1、R2、n、和m的定义与上文相同。双星号与上文针对式(19)所述的具有相同含义。
在另一个方面，本发明涉及一种生产上文所述的聚合物和共聚物的方法。本领域公知的通过乙烯基团偶联加聚的任何方法均适用于本发明。此类方法是本领域公知的。该方法可以使用严格的化学方法、严格的物理方法(例如，UV光解或电离辐射)、或其组合。已知的聚合过程的某些例子包括阴离子聚合、阳离子聚合、乳化聚合、链增长聚合(例如，自由基聚合)、以及这些过程的本体聚合或活聚合。
在特定实施方式中，聚合方法是原子转移自由基聚合(ATRP)，其是本领域公知的活聚合类型。在ATRP中，在存在ATRP催化剂(典型地为过渡态金属催化剂，如Cu(I)化合物)和ATRP引发剂(典型地为卤代烷)的情况下，将单体组合物置于自由基聚合条件下。ATRP的特殊优势为其能够提供均匀的聚合物链增长(即，多分散性指数较低)。ATRP的其它形式如反向ATRP、AGETATRP、和ICARATRP也适用于本发明。
在其它实施方式中，聚合方法是可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合，一种受控的自由基聚合过程。RAFT凭借其在广泛的单体组合物中的聚合有效性在速凝聚合物的制备中具有特殊优势。而且，RAFT能够生产出具有非常低的多分散性指数的特定分子量的聚合物。RAFT还能够生产出具有高度复杂结构的聚合物，如梳状、刷状、星状、和树枝状聚合物。
除了单体以外，RAFT反应一般还需要自由基引发剂、链转移剂、和溶剂。所述引发剂可以是本领域公知的任何引发剂，但是更典型地是含偶氮的引发剂，如偶氮二异丁腈(即，AIBN)或4，4’-偶氮双(4-氰基缬草酸)(即，ACVA)，相当于4，4’-偶氮双(4-氰基戊酸)(即，A-CPA)，或其组合。所述链转移剂典型地为硫代羰基硫化合物(即，含有-C(＝S)S-基团的化合物)。所述硫代羰基硫化合物可以是二硫酯、三硫代碳酸酯、或二硫代氨基甲酸酯化合物。一般地，硫代羰基硫试剂包括与硫代羰基硫基团相邻的强电负性基团(例如，氰化物或羧酸)，以实现那部分转移剂作为均裂离去基团的功能。一般每种链转移剂对各种类型的单体均能产生不同的聚合结果，某些链转移剂对目的类型的单体和聚合物的作用明显不如其它的。因此，一般需要仔细选择链转移剂，以确保其能使特定的单体以及单体的组合产生有效的聚合。二硫酯链转移剂的某些例子包括4-氰基-4-(硫代苯甲酰硫)戊酸和2-氰基丙-2-基-硫代苯甲酸酯。三硫代碳酸酯链转移剂的某些例子包括2-甲基-2-[(十二烷基硫酸基硫代羰基)磺酰基]丙酸、4-氰基-4-(十二烷基硫酸基硫代羰基)磺酰基戊酸、S-氰基甲基-S-十二烷基三硫代碳酸酯、S-(2-氰基丙基-2-基)-S-十二烷基三硫代碳酸酯、和S，S-二苯基三硫代碳酸酯。二硫代氨基甲酸酯链转移剂的例子为2-氰基甲基-N-甲基-N-苯基二硫代氨基甲酸酯。
RAFT反应可以在室温下(即，约15、20、25、或30℃，或者在此范围内)，或在升高的温度下(例如，40、45、50、55、60、65、70、75、或80℃，或者在此范围内)进行。在不同实施方式中，RAFT反应是在有机或水性溶液中进行的批量、乳化、或混悬反应。在RAFT反应中，聚合物生长过程中以及在最终的聚合物中，链转移剂断裂的部分仍保留在聚合物的末端。
生产聚合物的方法可以进一步包括初始聚合物产品的化学修饰步骤。例如，可以使用本领域公知的任何适宜的酰胺缩合试剂和反应，制备上文所述的式(14)或(15)所示聚合物的酰胺基共聚物衍生物。某些适宜的酰胺化试剂包括碳二亚胺(例如，EDC和DCC)、NHS、1-羟基-7-氮杂苯并三唑、和羟基苯并三唑，及其组合(例如，EDC和NHS)。在具体实施方式中，酰胺缩合试剂为4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪基-2-基)-4-甲基氯化吗啉(DMTMM)。为制备式(14)所示的羧基聚合物的巯基共聚物衍生物，可以使用适宜的硫杂化剂，如劳森试剂。为修饰式(14)所示聚合物的共聚物衍生物，当R2为H(即，聚合物含有羧酸封端基团)时通过使用烃基取代羧酸H原子，可以使用酯化反应，如在缩合条件下利用乙醇的反应，或将羧酸转化成乙酰氯再与乙醇反应，或者与卤代烷化合物发生烷基化反应。
在又一个方面，本发明涉及上文所述的聚合物组合文库。依据所附实施例的进一步描述，组合物库优选通过大规模组合合成法生产。组合文库中的聚合物中选自X、Y、R1、R2、n、m、和p的任何一个或多个变量可以发生改变(通常是系统性的改变)。聚合物还可以根据共聚物中基团衍生化(即，取代)的量而改变，或者换言之，根据不同类型单体单元的相对数量或重量比。聚合物文库能够特别地用于对聚合物进行高通量筛选的目的，以确定在一系列聚合物中的改变对其LCST性质的影响。为了这个目的，一般将组合文库贮存在或转移至广泛用于组合分析和临床诊断的孔板中(即，微量滴定或微孔板)。孔板能够盛放例如6、12、24、48、96、384或1536个样品孔，其还可以与待测化合物的数量相对应。各孔中可以盛放适量的聚合物，典型地在适宜溶剂中。各孔典型地具有不超过1mL、500μL、200μL、100μL、50μL、10μL、1μL、500nL、200nL、或100nL体积。
通过使用聚合物组合文库，以及随后对其进行高通量分析，一个或多个变量特征系统性改变的大量聚合物能够针对其LCST性质被有效筛选。而且，性质数据可以被编译入数据库，并且对数据进行处理以解析结构与性质之间的关系。此类组合方法的至少一个核心优势为其结构-性质之间的相关性在预测未来假定LCST聚合物的性质方面非常有用。
下文中给出实施例的目的为说明和描述本发明的最佳模式。然而，此处列出的实施例不会通过任何方式对本发明的保护范围进行限定。
实施例1
羧酸-封端单体(CTMAAm)的合成
CTMAAm单体的合成路线如图1(A)所示。
首先，在碱性条件下叔丁基12-氨基-4，7，10-三氧杂十二烷酸酯(i)与甲基丙烯酰氯反应生成N-(叔丁基3，6，9-三氧杂-12-癸酸酯)甲基丙烯酰胺(ii)。化合物(ii)合成的细节如下：在0℃通入N2的条件下将叔丁基12-氨基-4，7，10-三氧杂十二烷酸酯(i)(300mg，0.865mmol)和三乙胺(0.15mL，1.08mmol)在无水CH2Cl2(10mL)中溶解15分钟。将溶于5mL无水CH2Cl2的甲基丙烯酰氯(0.11mL，1.08mmol)滴加至混合物中，在0℃下搅拌1小时，在室温下再搅拌2小时。使用水性NaHCO3稀释反应混合物并使用CH2Cl2萃取。用水洗涤有机相三次并用MgSO4进行干燥。在减压条件下对溶液进行过滤和浓缩，获得粘稠的黄色油。通过急骤层析(己烷/乙酸乙酯1∶5)对残留物进行纯化，以获得无色油状的(ii)，(292mg，80％)。1HNMR(DMSO-d6)：δ1.40(s，9H)、δ1.84(s，3H)、δ2.41(m，2H)、δ3.26(m，2H)、δ3.44(m，2H)、δ3.50(m，8H)、δ3.58(s，2H)、δ5.32(s，1H)、δ5.65(s，1H)、δ7.94(s，2H)。元素分析：计算值(C17H31NO6)：C，59.11％；H，9.05％；N，4.05％。测定值：C，58.79％；H，8.97％；N，4.14％。
其次，通过使用三氟乙酸(TFA)对(ii)去保护，随后使用AmberlystA-21处理以除去残余的TFA制备CTMAAm(iii)。化合物(iii)合成的细节如下：将CH2Cl2(1mL)与三氟乙酸(TFA，1mL)的混合物加入置于50mL圆底烧瓶中的200mgN-(叔丁基3，6，9-三氧杂-12-癸酸酯)甲基丙烯酰胺(ii)中。在室温条件下搅拌30分钟后，真空除去挥发物。将油性残留物溶于30mL无水CH2Cl2中并使用1gAmberlystA-21树脂处理。在室温条件下搅拌1小时之后，过滤除去固体，真空除去溶剂。通过急骤层析(己烷/甲醇/乙酸乙酯1∶0.5∶20)对残留物进行纯化，以获得N-(12-羧基-3，6，9-三氧杂)甲基丙烯酰胺(iii，113mg，57％)。1HNMR(DMSO-d6)：δ1.83(s，3H)、δ2.43(m，2H)、δ3.26(m，2H)、δ3.43(m，2H)、δ3.50(m，8H)、δ3.58(s，2H)、δ5.32(s，1H)、δ5.64(s，1H)、δ7.94(s，2H)。
实施例2
CTMAAm的聚合以形成刷型聚合物(pCTMAAm)
pCTMAAm单体的合成路线亦如图1(A)所示。
一般而言，CTMAAm的RAFT聚合于60℃在甲醇中进行，使用4-氰基戊酸二硫代苯甲酸酯(iv)作为链转移剂(CTA)和4，4’-偶氮双(4-氰基戊酸)(v)作为自由基引发剂(I)。终产物聚[N-(12-羧基-3，6，9-三氧杂)甲基丙烯酰胺](pCTMAAm)
(vi)，如图1(B)所示，其含有带有羧基末端的聚乙二醇寡聚物，其在多种溶剂中均易溶。
通过RAFT对CTMAAm的聚合合成聚合物(vi)的更详细的合成过程如下文所示。在实验之前，将所有液体试剂在氮气下至少除气10分钟。使用各自的溶剂分别制备自由基引发剂4，4’-偶氮双(4-氰基戊酸)(A-CPA)(iv)和4-氰基戊酸二硫代苯甲酸酯(即，CTA或CPA-DB)(v)的储备液，以确保准确的反应物比率。聚合的典型例子如下：将iii(56.38mg，0.244mmol)和CPA-DB(0.247mg，在122μL甲醇中为8.9×10-4mmol)转移至1mL带有磁力搅拌器的安瓿中并通入氮气五分钟。然后将A-CPA(0.062mg，在30μL甲醇中为2.2×10-4mmol)加入安瓿中并再通入氮气两分钟。使用氧焰将安瓿密封并在连续搅拌下将其浸入60℃油浴中。48小时后通过在冰浴上冷却安瓿终止反应，然后将溶液暴露于空气中。通过在搅拌条件下加入大量二乙醚进行沉淀、过滤和真空干燥过夜获得聚合物聚[N-(12-羧基-3，6，9-三氧杂)甲基丙烯酰胺](pCTMAAm)(vi)。使用Spectra/Pro再生纤维素透析管(3.5kDaMWCO)利用去离子水交换透析三天以进一步纯化聚合物并且低压冻干2天。利用GPC计算该样品的Mn和PDI分别为46，100Da和1.07，利用重量分析法估算得到转化百分率为87％。1HNMR(400MHz，D2O，ppm)：δ0.92(brs，3H)、δ1.65(brs，2H)、δ2.67(m，2H)、δ3.32(m，2H)、δ3.58(m，2H)、δ3.68(m，8H)、δ3.80(s，2H)、δ7.71(s，2H)。
使用不同的单体初始浓度([M]0)和不同的[M]0/[CTA]0比率制备若干pCTMAAm聚合物，但[CTA]0/[I]0的比率保持恒定(1∶0.25)，如下表1所示。由于在该体系中iv具有有效的可逆加成断裂链转移能力以及单体-引发剂对的协调，因而获得了定义明确的pCTMAAm聚合物，这些聚合物具有与理论分子量一致的不同分子量和非常窄的多分散性(PDI＝1.05-1.09)。通过调节[M]0/[CTA]0比率，在10100至高达84300范围内获得了若干个pCTMAAm的平均分子量(Mn)，这与在相同[M]0条件下(1.5molL-1)的理论Mn一致。这些结果与受控的RAFT聚合行为一致。除了[CTA]0极低时收率较低(53％)以外，聚合反应的收率较高(～80-90％)。对三个不同的[M]0(1.0、1.5和2.0molL-1)比较后发现，[M]0对PDI没有明显的影响，在[M]0为2.0molL-1时获得了最高的转化率和Mn。
表1：在不同反应条件下pCTMAAm的PAFT聚合
a利用GPC测定。b利用重量分析。c根据此前描述的(Brouwer，H.D.，etal.，J.Polym.Sci.Polym.Chem.Ed.，38，3596-3603(2000)；Pelet，J.M.，etal.，Macromolecules，42，1494-1499(2009))计算Mn(理论值)。
pCTMAAm聚合物在不同溶剂中的溶解度见下表2。
表2：pCTMAAm聚合物在不同溶剂中的溶解度
S，可溶(浓度至少达到20g/L)；SS，微溶；I，不溶。
为鉴定CTMAAm的RAFT聚合的控制/活性特性，对单体转化率与聚合物Mn和PDI的相关性进行了研究。在甲醇中及[M]0＝1.5molL-1条件下，连续4、8、12、18、24、36、和48小时进行一系列RAFT聚合([M]0/[CTA]0/[I]0＝200∶1∶0.25)。如图2(A)所示，在聚合反应过程中，Mn(GPC)与Mn(理论值)的拟合度很好，基本上具有线性。在转化率较低时，PDI相对较高，但是随着Mn的增加其由1.31降至1.06，因为逐渐达到了链转移平衡。通过比较200∶1∶0.25、150∶1∶0.25和200∶1∶0.1(图2B)发现，改变[M]0/[CTA]0/[I]0反应物比率，三个聚合反应随时间呈线性变化。研究发现在所有的聚合条件下，在孵育时间较短(约2小时)时，RAFT的聚合为伪一级动力学。在相同的[CTA]0/[I]0比率下，[M]0/[CTA]0降低导致聚合率增加，因为CTA活性物质的浓度相对更高。但是，自由基引发剂的浓度降低2.5倍对聚合率没有明显影响。
溶解度评估的结果显示，pCTMAAm在多种溶剂中均易溶(定义为＞20g/L)，包括水、甲醇、乙醇、DMSO和DMF。此外，动态光散射检测的结果显示，聚合物在各种溶剂中均具有展开的构象，提示其侧链的羧基末端是在合成上易于接近的。使用三种模型配体胍基丁胺(阳离子)、半乳糖胺(多元醇)和己胺(疏水性)以及DMTMM作为缩合剂，确定pCTMAAm的功能化特性。各种配体类型均易于被pCTMAAm的羧基基团所接受。当靶向取代为100％时，各配体的取代收率在80％以上。特别地，胍基丁胺的收率为83％(在水中反应)、半乳糖胺的收率为80％(在水中反应)、以及己胺的收率为94％(在甲醇中反应)和82％(在DMSO中反应)。作为比较，将胍基丁胺、半乳糖胺和己胺替换成具有相同分子量的聚(甲基丙烯酸)，结果在所有的反应条件下均得到了不溶性产物，表明pCTMAAm的寡聚物环氧乙烷侧链也在多种溶剂中具有增溶作用。
这样就对用于合成功能性生物材料库的新前体进行了描述。通过RAFT聚合易于使单体聚合，且其具有较窄的PDI和可控的分子量。具体地，pCTMAAm具有带羧基末端的侧链，其易于在质子性和质子惰性溶剂中被功能化，使其能够温和地被多种功能性基团所取代，增加了聚合物文库的潜在多样性。
实施例3
以pCTMAAm为模板通过衍生化获得组合聚合库
开发具有特定低临界溶液温度(LCST)的聚合物在很大程度上依赖于经验法。因为经验法基本上是基于试验和错误，并且在确定聚合物性质时，有一组不同的变量起作用，所以这种方法明显不适用于寻找具有特定性质的LCST聚合物。因此，设计了即时组合工作以试图通过一种更为直接的方式发现具有特定LCST特性的聚合物。特别地，即时研究力求系统性地改变本申请所述的LCST聚合物的一个或多个结构变量，以生产此类聚合物的库，并通过高通量筛选法对聚合物文库进行检测。而且，可以将此类研究获得的数据导入数据库中，对数据进行分析以解析其结构-性质之间的相关性，而后其还能够作为预测未检测的聚合物的LCST性质的预测工具。
在本申请详述的一项示例性研究中，对由45个LCST聚合物组成的库进行了研究。改变下述变量制备45个LCST聚合物：聚合物的分子量、封端疏水性取代基(即，在R2)的尺寸、以及聚合物中疏水性基团的取代度(即，被烃基取代的初始R2基团的相对数量)。在相等的反应条件下平行制备聚合物文库中的聚合物，以防止出现因制备条件不同导致的意外结构差异。制备路线详见图3，引入pCTMAAm(具有羧酸封端基团，即其中-OR2为-OH)作为聚合物前体，使用4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪基-2-基)-4-甲基氯化吗啉(DMTMM)作为催化剂，通过温和的缩合反应在pCTMAAm上连接不同的烷基基团。如图3所示，连接的聚合物为共聚物，其含有衍生自初始pCTMAAm聚合物的x个单体单元，以及其中pCTMAAm聚合物封端羧酸基团上的OH基已被氨基基团(-NHR，其中R与R2具有相同含义)置换的y个单体单元。因此，取代的共聚物含有羧酸封端基团(其基本上是亲水性的)和N-取代氨甲酰封端基团(C(O)NHR)，其中R是烷基，其碳原子数量是可变的(特别地，正丙基、正丁基、和正己基)，其基本上是疏水性的。根据下表3所总结的，还改变了三个不同的分子量，以及若干取代水平。
表3：在LCST聚合物中改变的结构特征
在连接之前，根据上文所述的方法通过RAFT聚合制备具有不同分子量(根据表3中总结的)的三种pCTMAAm聚合物，以使其具有极低的PDI(＜1.15)。以下连接容易完成：在加入烷基胺之前，将pCTMAAm和4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪基-2-基)-4-甲基氯化吗啉(DMTMM)溶于甲醇，[pCTMAAm中的COOH]∶[DMTMM]∶[烷基胺(RNH2)中的NH2]具有特定的摩尔比，以及pCTMAAm的初始浓度为20mg/mL。引入DMTMM作为缩合剂将羧基与胺基偶联并形成胺，因为其在水和乙醇中具有极高的溶解度，并且无副产物。在室温下搅拌18小时后，真空除去甲醇获得经修饰的LCST聚合物。使[DMTMM]∶[烷基胺中的NH2]的比率保持1∶1，以使得氨基基团具有相同活性。通过调节[pCTMAAm中的COOH]∶[烷基胺中的NH2]的反应比率获得在23％-90％之间具有不同取代率的LCST聚合物。为进一步纯化连接的产物，将产物溶于水中，并用去离子水交换透析三天，每天更换三次去离子水，然后冻干两天。利用这种相对容易做到的方法，一般在一周内即可制备完整的聚合物文库。
一旦制备得到聚合物文库，则按照下述步骤进行LCST高通量筛选检测：将库中的各聚合物溶解在去离子(DI)水中，使其浓度为3mg/mL，以每孔200μL的体积将其转移至96-孔板中，然后在2℃至90℃连续温度转变范围内于500nm处使用酶标仪对其进行检测。LCST的结果以透射率对温度图表示，见图4。如图4所示，在聚合物文库中观察到了4℃至85℃的宽范围LCST。将LCST定义为温度-变化曲线的中点。各样品显示出的锐转变表明这些聚合物具有显著的温度敏感性。对LCST的检测重复进行三次，以验证数据的可重复性。本申请中进行的LCST检测一般在约一或两天内完成。
LCST与三个结构参数(模板聚合物的分子量、连接烷基基团的长度、和连接取代度)之间的关系见图5A-5C。如图5A-5C所示，无论连接基团是丙基、丁基、还是己基，具有相同分子量的聚合物的LCST随着连接度的增加显示出几乎为线性的减小。可以相信其原因是聚合物系统的疏水性随连接取代度的增加而增加。疏水性的增加使得聚合物达到亲水性-疏水性相互作用临界点需要克服的酰胺基团与水分子之间氢键的能量降低。亦如图5A-5C所示，在取代度相同时，聚合物的分子量越高，其LCST越低，其见于封端烃基为丙基、丁基或己基的情况。可以相信导致后者效应的原因是分子量更高的聚合物其自身自由伸展的能力具有降低的趋势，而且其具有自身聚集以形成球状体的趋势(在温度较低时一般表现为在溶液中产生固体沉淀物)。如图5A-5C进一步所示，当分子量和取代度为常数时，在丙基(3碳)、丁基(4碳)、至己基(6碳)之间，聚合物随着连接烷基链长度的增长而显示出降低的LCST。可以相信导致后者效应的原因是链状烷基增长使得聚合物在较低温度下达到相转变的能力增加，从而对应于LCST随着烷基链长度的增加而降低的总体趋势。而且，无论模板聚合物的分子量如何，在丙基、丁基、至己基之间，三条取代度依赖性LSCT曲线的斜率随连接烷基碳原子数量的增加而增加，其表明连接取代度相同时，烷基链越长其对聚合物LCST的影响越大。
如图6A-C所示，无论在连接基团中是否存在丙基、丁基、或己基取代，聚合物溶液的pH值随着连接取代度的增加而升高。可以相信导致后者效应的原因是随着与疏水性NHR基团连接的逐渐增加，聚合物中稳定的羧基-羧基氢键相互作用降低。亦如图6A-C所示，在连接取代度相同时，在丙基、丁基、至己基之间，pH值随连接烷基长度的增加而升高。例如，取代度为60％时，丙基、丁基、和己基系列的pH值分别约为4.25、4.5和5.5。可以相信导致后者效应的原因是随着封端R基团的长度增加，聚合物中稳定的羧基-羧基氢键相互作用降低(亦因为R基团的长度增加时其疏水性-疏水性相互作用增加)。如图中所示的，这些LCST基本上是pH-敏感性的。
基于从由45个聚合物组成的库中得到的数据，绘制了具有三个参数的三相LCST聚合物图，包括模板聚合物的分子量、取代度、和连接基团的碳原子数。该三相图见图7。使用OriginPro8.0对数据进行归一化，以将其拟合成三角形的相图。为了调整聚合物在图中心分布，用作取代度的数据为原始数据的百分率；用作连接基团碳原子数的数据为真实数量的十倍；以及用作聚合物分子量的数据为真实数量的千分之一。
以三个因素聚合物的分子量、连接基团的碳原子数、和取代度为坐标确定在图7所示的三相图中聚合物的位置。利用图7使预测假定聚合物的LCST成为可能，通过将假定聚合物的结构参数输入程序并观察其相对于各已知LCST值的位置。例如，如果模板聚合物的分子量为60x103、连接基团的碳原子数为5、以及取代度为40％，则这三个轴的归一化数据分别为0.4、0.33和0.27。图7中箭头所示的位置显示了假定的LCST聚合物落入图中。因此，三相图可以作为发现具有特定LCST值以及其它独特性质的新LCST聚合物的非常有用的预测工具。
用于绘制图7所示的三相图的原始数据列于下表4中。
表4：用于绘制图7所示的三相图的原始数据
尽管已经显示和描述了本发明的目前认为是优选的实施方式，但是在本发明附上的权利要求所定义的范围内，本领域的技术人员仍可以进行多种改变和修改。

Claims (27)

1.一种以下述化学结构表示的单体组合物：
其中R1选自氢原子或含有至少一个碳原子的烃基；R2是氢原子或含有至少一个碳原子的烃基；X表示-O-或-NR5-基团，其中R5是氢原子或含有至少一个碳原子的烃基；Y表示-O-基团；下标n表示1-12的整数；以及下标m表示0或者1-12的整数；其中所述烃基独立地和任选地被至少一个杂原子或杂原子基团所取代。
2.根据权利要求1所述的单体组合物，其中R1是氢原子或甲基基团。
3.根据权利要求1所述的单体组合物，其中R2是氢原子。
4.根据权利要求1所述的单体组合物，其中X表示-O-基团。
5.根据权利要求1所述的单体组合物，其中X表示-NR5-基团。
6.根据权利要求1所述的单体组合物，其中下标n表示2-12的整数。
7.根据权利要求1所述的单体组合物，其中下标n表示3-12的整数。
8.根据权利要求1所述的单体组合物，其中下标n表示3-5的整数。
9.根据权利要求1所述的单体组合物，其中下标m表示1-12的整数。
10.一种以下述化学结构表示的聚合物组合物：
其中R1选自氢原子或含有至少一个碳原子的烃基；R2是氢原子或含有至少一个碳原子的烃基；X表示-O-或-NR5-基团，其中R5是氢原子或含有至少一个碳原子的烃基；Y表示-O-基团；下标n表示1-12的整数；下标m表示1-12的整数；以及下标p表示至少是2的整数；其中所述烃基独立地和任选地被至少一个杂原子或杂原子基团所取代。
11.根据权利要求10所述的聚合物组合物，其中R1是氢原子或甲基。
12.根据权利要求10所述的聚合物组合物，其中R2是氢原子。
13.根据权利要求10所述的聚合物组合物，其中X表示-O-基团。
14.根据权利要求10所述的聚合物组合物，其中X表示-NR5-基团。
15.根据权利要求10所述的聚合物组合物，其中下标n表示2-12的整数。
16.根据权利要求10所述的聚合物组合物，其中下标n表示3-12的整数。
17.根据权利要求10所述的聚合物组合物，其中下标n表示3-5的整数。
18.根据权利要求10所述的聚合物组合物，其中下标m表示1-12的整数。
19.根据权利要求10所述的聚合物组合物，其中下标p至少是10。
20.根据权利要求10所述的聚合物组合物，其中所述聚合物的重均分子量至少是1,000。
21.根据权利要求10所述的聚合物组合物，其中所述聚合物的多分散性值大于2。
22.根据权利要求10所述的聚合物组合物，其中所述聚合物的多分散性值小于1.5。
23.生产聚合物的方法，所述方法包括具有下述结构的单体组合物的聚合：
其中R1选自氢原子或含有至少一个碳原子的烃基；R2是氢原子或含有至少一个碳原子的烃基；X表示-O-或-NR5-基团，其中R5是氢原子或含有至少一个碳原子的烃基；Y表示-O-基团；下标n表示1-12的整数；以及下标m表示0或是1-12的整数；其中所述烃基独立地和任选地被至少一个杂原子或杂原子基团所取代。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述聚合是游离自由基聚合。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述游离自由基聚合是RAFT聚合，其中在所述RAFT聚合中，所述的单体组合物在存在至少一种硫代羰基硫链转移剂和自由基引发剂的条件下发生自由基聚合。
26.根据权利要求24所述的方法，其中所述游离自由基聚合是ATRP聚合，其中在所述ATRP聚合中，所述的单体组合物在存在ATRP催化剂和ATRP引发剂的条件下发生自由基聚合。
27.根据权利要求10所述的聚合物组合物的组合文库，其中所述的聚合物组合物的一个或多个选自X、Y、R1、R2、n、m和p的变量改变。
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