CN105175399B - 多取代嘧啶类他汀含氟衍生物及其用途 - Google Patents

多取代嘧啶类他汀含氟衍生物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学领域，提供了一种3‑羟基‑3‑甲基戊二酞辅酶A还原酶抑制剂，是一种含有3‑氟‑己内酯片段及其内酯开环后形成的1‑氟‑3‑羟基戊酸及其盐或酯的多取代嘧啶类他汀含氟修饰物,其结构式如下描述：

Description

多取代嘧啶类他汀含氟衍生物及其用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，尤其涉及一种他汀类药物，具体来说是一种多取代嘧啶类他汀含氟修饰物及其用途。
背景技术
高血脂是各种心脑血管疾病的诱因，人群流行病学调查表明，对于中国男性人群而言，低密度脂蛋白(人体血液中脂质大多与白蛋白结合形成脂蛋白而存在)浓度每升高1mmol/L即可使冠心病发病率上升36％，而缺血性脑卒中风险增加31％，在当今世界“三高”(高血脂，高血压，高血糖)是各种疾病的风险因素或是其直接病症。各种医学和生物学代谢研究证明，人体血液中血脂(脂蛋白)的含量与肝脏中的3-羟基-3-甲基戊二酞辅酶A还原酶(3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Reductase，HMGR)活性有决定性的关联：HMGR酶同底物3-羟基-3-甲基戊二酞辅酶A(3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA,HMG-CoA)结合发生两次涉及四电子转移的还原反应而生成人体脂质合成的关键原料3,5-二羟基戊酸。3-羟基-3-甲基戊二酞辅酶A还原酶抑制剂(即市售的他汀类药物)是市场上销售的主流降血脂药物，其中由美国辉瑞公司开发销售的阿托伐他汀钙制剂截至2008年销售额为124亿美元，堪称医药史上的“重磅炸弹”。该类型药物由于在人体中经代谢会暴露出同HMGR酶结合底物HMG-CoA相同的3,5-二羟基戊酸结构，同时其同HMGR的结合能力要远远大于正常的底物HMG-coA(HMG-CoA同HMGR结合的Km为umol/L数量级，而他汀类药物的IC50在nmol/L数量级，这样他汀类药物进入人体后即会争抢HMGR的催化活性位点，进而阻止HMGR同HMG-coA的结合，即抑制了HMG-CoA向3,5-二羟基戊酸的转化，进而最终抑制了人体内脂质的合成。
他汀类药物从最为其原型药物的罗素伐他汀被发现到第一代洛伐他汀在美国由默克公司开发上市销售以来，其已经历了天然发酵他汀，人工合成他汀，第三代超级他汀三个阶段。随着对他汀类药物的作用机理和计算机辅助药物分子设计的不断深入研究和发展，认识到在现有他汀类药物或其类似物的适当位点引入氟原子对提高药物分子的HMGR酶抑制活性或降低药物的毒副作用有作用。国 外专利如美国专利US5409820，US4965200，US5622985，US5691173，US20020183527，US4681893，US5354772，USRE37314，US685868，US6465447，US5753675，US5856336，US7022713，US5854259和加拿大专利CA1323836，CA2072945等中国专利CN101580497A，CN101230055A，CN1539417A和文献(Science，2001(292):1160-1164)等都直接或间接断言了3S,5R-3,5-二羟基戊酸结构是该3-羟基-3-甲基戊二酞辅酶A还原酶抑制剂(他汀类药物)具有活性的必须结构，因而市面上上市的他汀类抗高血脂药物都是该类结构，现有专利也都保留了该必须结构
然而，他汀类药物也具有不良反应，如：肝病、致癌毒性、肌肉副反应，特别是横纹肌溶解，正是由于这个严重的毒副作用，使得西立伐他汀(cerivastatin)撤市。
发明内容
针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种多取代嘧啶类他汀含氟修饰物及其用途，所述的这种多取代嘧啶类他汀含氟修饰物及其用途要解决现有技术中的他汀类药物容易引起肝病、致癌毒性、肌肉副反应、横纹肌溶解的技术问题。
本发明提供了一种化合物，其结构式如式Ⅰ所示，
其中，R1、R2为氢、1-10个碳原子的直链饱和或不饱和烷基、环丙基、苯基、甲氧基、或者乙氧基，R3、R4为氢、1-10个碳原子的直链饱和或不饱和烷基、环丙基、苯基、甲氧基、或者乙氧基，R5、R6、R7、R8分别为氢、羟基、 含有1-3个碳原子的羧酸酯取代基团、1-3个碳原子的烃基醚、卤素，或1-3个碳原子的卤代烃、直链或支链的1-10个碳原子的烃基基团、3-7个碳原子的环烷烃、取代芳香环、或亲水基团，1-10个碳原子的直链饱和或不饱和烷基、环丙基、苯基、甲氧基、或者乙氧基。
进一步的，在直链或支链的1-10个碳原子的烃基基团中，任选被一个或多个取代基团取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基或直链或支链的包含1-3个碳原子的简单取代基团。
进一步的，在3-7个碳原子的环烷烃中，任选被一个或多个取代基团取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基或直链或支链的包含1-3个碳原子的简单取代基团。
进一步的，在取代芳香环中，取代基团包括卤素、1-3个碳原子的烃基或烃基醚。
进一步的，所述的亲水基团为羟基、或直链或支链的包含1-3个碳原子的简单取代基团。
进一步的，所述的嘧啶环被 五元或六元的饱和、不饱和或芳香的刚性杂环替代。
进一步的，本发明的化合物名称为N-(5-((E)-2-((2R，4S)-4-氟-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙烯基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺，其结构式如001所示，
进一步的，本发明的化合物名称为N-(5-(2-((2S，4S)-4-氟-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基基)-N-甲基甲磺酰胺，其结构式如002所示，
本发明还提供了一种药物组合物，含有有效量的上述(Ⅰ)(001)、(002)的化合物、或其盐、或者其酯、立体异构体、或者旋光异构体。
本发明还提供了上述的(Ⅰ)(001)、(002)化合物在制备用于治疗降低血脂水平的药物中的应用。
本发明还提供了上述的(Ⅰ)(001)、(002)化合物在制备用于治疗冠心病、高血脂引发的动脉粥样硬化、或者糖尿病引发的高血脂的药物中的应用。
本发明还提供了一种化合物，其结构式如式ⅠⅠ所示，
其中，R1、R2为氢、1-10个碳原子的直链饱和或不饱和烷基、环丙基、苯基、甲氧基、或者乙氧基，R3、R4为氢、1-10个碳原子的直链饱和或不饱和烷基、环丙基、苯基、甲氧基、或者乙氧基，R5、R6、R7、R8分别为氢、羟基、含有1-3个碳原子的羧酸酯取代基团、1-3个碳原子的烃基醚、卤素，或1-3个碳原子的卤代烃、直链或支链的1-10个碳原子的烃基基团、3-7个碳原子的环烷烃、取代芳香环、或亲水基团，1-10个碳原子的直链饱和或不饱和烷基、环丙基、苯基、甲氧基、或者乙氧基,R9、R10为氢、1-10个碳原子的直链或支链烃基、直链或支链的1-20个碳的一元或多元酰基、3-7个碳原子的环烃基、被0到5个取代基取代的芳香酰基、或者无机含氧酸酰基。
进一步的，在直链或支链的1-10个碳原子的烃基基团中，任选被一个或多个取代基团取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基或直链或支链的包含1-3个碳原子的简单取代基团。
进一步的，在3-7个碳原子的环烷烃中，任选被一个或多个取代基团取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基或直链或支链的包含1-3个碳原子的简单取代基团。
进一步的，在取代芳香环中，取代基团包括卤素、1-3个碳原子的烃基或烃基醚。
进一步的，所述的亲水基团为羟基、或直链或支链的包含1-3个碳原子的简单取代基团。
进一步的，所述的嘧啶环被 五元或六元的饱和、不饱和或芳香的刚性杂环替代。
进一步的，本发明的化合物名称为(3S，5R，E)-甲基-3-氟-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)-5-羟基庚-6-烯酸甲酯，其结构式如007所示，
进一步的，本发明的化合物名称为(3S，5S)-甲基-3-氟-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)-5-羟基庚酸甲酯，其结构式如008所示，
进一步的，本发明的化合物名称为(3S，5R，E)-3-氟-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)-5-(甲酰氧基)-6-庚烯酸，其结构式如009所示，
进一步的，本发明的化合物名称为(3S，5S)-3-氟-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)-5-(甲酰氧基)庚酸，其结构式如010所示，
进一步的，本发明的化合物名称为(3S，5S)-3-氟-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)-5-(烟酰基)庚酸，其结构式如011所示，
进一步的，本发明的化合物名称为(3S，5R，E)-3-氟-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)-5-(烟酰基)-6-庚烯酸，其结构式如012所示，
进一步的，本发明的化合物名称为(3S，5R，E)-((3AR，6S，6AS)-6-(硝氧基)六氢呋喃并[3,2b]呋喃-3-基)-3-氟-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)-5-羟基-6-庚烯酸酯，其结构式如013所示，
进一步的，本发明的化合物名称为(3S，5S)-((3AR，6S，6AS)-6-(硝氧基)六氢呋喃并[3,2b]呋喃-3-基)-3-氟-7-(4-(4-氟苯基)基-6-异丙基-2- (N-甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)-5-羟基庚酸酯,其结构式如014所示，
本发明还提供了一种药物组合物，含有有效量的上述(ⅠⅠ)、(007)、(008)、(009)、(010)、(011)、(012)、(013)、(014)的化合物、或其盐、或者其酯、立体异构体、或者旋光异构体。
本发明还提供了上述(ⅠⅠ)、(007)、(008)、(009)、(010)、(011)、(012)、(013)、(014)的化合物在制备用于治疗降低血脂水平的药物中的应用。
本发明还提供了上述(ⅠⅠ)、(007)、(008)、(009)、(010)、(011)、(012)、(013)、(014)的化合物在制备用于治疗冠心病、高血脂引发的动脉粥样硬化、或者糖尿病引发的高血脂的药物中的应用。
本发明还提供了一种化合物，其结构式如式III所示，
其中，R1、R2为氢、1-10个碳原子的直链饱和或不饱和烷基、环丙基、苯基、甲氧基、或者乙氧基，R3、R4为氢、1-10个碳原子的直链饱和或不饱和烷基、环丙基、苯基、甲氧基、或者乙氧基，R5、R6、R7、R8分别为氢、羟基、羟基与含有1-3个碳原子所成的羧酸酯取代基团、1-3个碳原子的烃基醚、卤素，或1-3个碳原子的卤代烃、直链或支链的1-10个碳原子的烃基基团、3-7个碳原子的环烷烃、取代芳香环、或亲水基团，1-10个碳原子的直链饱和或不饱和烷基、环丙基、苯基、甲氧基、或者乙氧基,R10为氢、1-10个碳原子的直链或支链烃基、直链或支链的1-20个碳的一元或多元酰基、3-7个碳原子的环烃基、被0到5个取代基取代的芳香酰基、或者无机含氧酸酰基，M为钠离子、钾离子、铵离子，钙离子、或者镁离子。
进一步的，在直链或支链的1-10个碳原子的烃基基团中，任选被一个或多个取代基团取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基或直链或支链的包含1-3个碳原子的简单取代基团。
进一步的，在3-7个碳原子的环烷烃中，任选被一个或多个取代基团取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基或直链或支链的包含1-3个碳原子的简单取代基团。
进一步的，在取代芳香环中，取代基团包括卤素、1-3个碳原子的烃基或烃基醚。
进一步的，所述的亲水基团为羟基、或直链或支链的包含1-3个碳原子的简单取代基团。
进一步的，所述的嘧啶环被 五元或六元的饱和、不饱和或芳香的刚性杂环替代。
进一步的，本发明的化合物名称为(3S，5R，E)-3-氟-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)-5-羟基-6-庚烯酸钠盐，其结构式如003所示，
进一步的，本发明的化合物名称为(3S，5S)-3-氟-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)-5-羟基庚酸钠盐，其结构式如004所示，
进一步的，本发明的化合物名称为(3S，5R，E)-3-氟-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)-5-羟基-6-庚烯酸半钙盐，其结构式如005所示，
进一步的，本发明的化合物名称为(3S，5S)-3-氟-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰氨基)嘧啶-5-基)-5-羟基庚酸半钙盐，其结构式如006所示，
本发明还提供了一种药物组合物，含有有效量的上述(III)、(003)、(004)、(005)、(006)的化合物、或其盐、或者其酯、立体异构体、或者旋光异构体。
本发明还提供了上述(III)、(003)、(004)、(005)、(006)的化合物在制备用于治疗降低血脂水平的药物中的应用。
本发明还提供了上述(III)、(003)、(004)、(005)、(006)的化合物在制备用于治疗冠心病、高血脂引发的动脉粥样硬化、或者糖尿病引发的高血脂的药物中的应用。
本发明提供了一种新的HMGR抑制剂(即俗称的他汀类药物)，不仅仅是要消除或至少减弱原他汀类药物带来的毒副反应，而且药理活性值有提高。药理测试结果表明，发明中公开的化合物其HMGR酶抑制活性较对应上市的他汀类药物或想当甚至部分化合物活性优于上市的他汀药物测试值。
本发明的含有3-氟-己内酯片段及其内酯开环后形成的1-氟-3-羟基戊酸及其盐或酯的多取代嘧啶类他汀含氟修饰物或其活性代谢物，结构式如ⅠV所示：
该类化合物或其活性代谢物为3-羟基-3-甲基戊二酞辅酶A还原酶(3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Reductase，HMGR)抑制剂的3,5-二羟基戊酸其六元环内酯形式的3-羟基被氟原子取代后的衍生物。其结构式如式Ⅰ，其中：
A部分为3-氟-己内酯片段或其内酯开环后形成的1-氟-3-羟基戊酸及其盐或酯；
如式Ⅰ所示，当其结构为3-氟-己内酯片段时，其取代基团R1、R2为氢、甲 基、乙基、丙基、乙烯基等1-10个碳原子的直链饱和或不饱和烷基或环丙基、取代苯基和甲氧基、乙氧基等1-10个碳原子的直链或支链烃基等小体积取代基团，R1和R2优选为氢或甲基。
当其结构为开环形式的羧酸酯时，其取代基团R1、R2为氢、甲基、乙基、丙基、乙烯基等直链饱和或不饱和烷基或环丙基、取代苯基和甲氧基、乙氧基等等小体积取代基团，R1和R2优选为氢。同羧酸或醇羟基成酯的R9、R10取代基团可以是甲基、乙基、丙基等1-10个碳原子的直链或支链烃基或者是其他有机酸酯，优选为甲酯或乙酯。
同样，羧酸基团也可以同碱金属或碱土金属M成盐，M金属盐包括一价的钠盐、钾盐或是铵盐，二价的钙盐、镁盐，优选钠盐和钙盐。
对于内酯开环后暴露出的醇羟基可以与基团X加成形成有机或无机酸酯，其含义如下：
a)有机酸酯
-直链或支链的1-20个碳的一元或多元羧酸酯，优选1-10个碳，任选被一个或多个取代基团取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基或直链或支链的包含1-3个碳原子的简单取代基团
所述取代基也可以是3-7个碳原子的环烃基，优选3-5个碳原子。
-取代基取代的芳香酰基，如式示：
其中n为0-20的整数，优选1-3；
X，Y表示取代基，选自：卤素原子、羟基或直链或支链的包含1-3个碳原子的简单取代基团
b)无机酸酯
无机酸酯包括各种含氧无机酸酯，可以是硫酸、磷酸、硝酸、亚硫酸、亚磷酸、亚硝酸或焦硫酸、焦磷酸等，优选硫酸磷酸和硝酸。
C部分为亲脂的刚性平面嘧啶环或基团取代的嘧啶环或其他稠环，结构如下式示
式中详细定义如下：
a)母环结构
-多取代的嘧啶环
-下列五元或六元的饱和、不饱和或芳香的刚性杂环，包含一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子，例如选自：
b)母环结构上取代基
R5、R6、R7、R8定义为下述的取代基团：
如式示，母环上连接有取代的有机胺，
-无取代基，直接连接一个氢原子，
-羟基，或羟基与含有1-3个碳原子所成的羧酸酯，
-1-3个碳原子的烃基醚，优选为S立体构型的甲氧基、乙氧基。
-卤素，或1-3个碳原子的卤代烃，优选为氟或氯甲基。
-直链或支链的1-10个碳原子的烃基基团，任选被一个或多个取代基团取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基或直链或支链的包含1-3个碳原子的简单取代基团，优选异丙基。
-3-7个碳原子的环烷烃，任选被一个或多个取代基团取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基或直链或支链的包含1-3个碳原子的简单取代基团，优选环丙基。
-取代芳香环，取代基团包括卤素、1-3个碳原子的烃基，优选为对位取代的 氟苯基或苯基。
-亲水性基团，如取代的砜基，亚砜基或酮羧基、酰胺，这些取代基一般为羟基或直链或支链的包含1-3个碳原子的简单取代基团。优选为甲基取代的砜基基团。
B部分为A和C部分的连接结构
-为两个碳原子的碳链，可以是乙烯基或是乙基，优选为乙基。
本发明的化合物与至少一种治疗心血管疾病的药物联合使用，所述药物选自ACE抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β-肾上腺素阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、抗血栓形成剂等药物。
合适的ACE抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β-肾上腺素阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、抗血栓形成剂等药物可以在诸如临床药物手册中找到其详细描述。
本发明的化合物的通用制备流程如下：
以包括但不限于市售的他汀类原料药的羧酸金属盐(主要是钙盐，钠盐)为原料，经一定浓度的盐酸酸化游离，并经适当的有机溶剂萃取后真空浓缩得到羧酸粗品。此粗品不经精制，即进行下一步的内酯化。
上述羧酸粗品和催化量的4-二甲氨基吡啶,适当大小的磁力搅拌子一并加入到适当的反应容器中，有机溶剂溶解后。滴加一定量的二环己基碳二亚胺溶液， 室温下搅拌反应过夜。经薄层层析监测反应完全后，抽滤，滤液无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(PE/EA梯度洗脱)得内酯。
一定量的有机溶剂和二乙胺基三氟化硫加入到反应容器中，低温搅拌一定时间后，将一定量内酯溶液溶液加入。一段时间后，自然升温反应过夜。经薄层层析监测反应完全后，加水淬灭，分液萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(PE/EA梯度洗脱)得本发明所述含氟衍生物。
将上述的含氟衍生物的内酯形式，在合适的碱溶液和有机溶剂下可以开环得到1-氟-3-羟基戊酸形式，从而暴露出羧酸和醇羟基基团，进一步同酸、碱加成成盐、酯、酰胺等加成物。
将上述的含氟衍生物的内酯形式，在合适的碱溶液和有机溶剂下可以开环得到1-氟-3-羟基戊酸形式，从而暴露出羧酸和醇羟基基团，其中的羟基可以同氯磺酸/吡啶,POCl3/N(Et)3,等反应生成无机的硫酸酯,磷酸酯,硝酸酯。
该类化合物是一类新颖的3-羟基-3-甲基戊二酞辅酶A还原酶抑制剂(HMGRinhibitors，即俗称的他汀类类药物)。
本发明的这类化合物合成方法简单，特别是可以利用已有产品原料药为原料，经过几步简单的反应即可制得。相对于已商业开发的他汀类似物(指HMGR酶抑制剂)，其抑制酶活性IC50值相比或者同一数量级或具有更低的数量级，这显示了本发明所述这类化合物可以作为降低血脂的药物应用。特别是在市面上全部他汀类药物为国外大型制药巨头专利垄断情况下，开发具有自主知识产权的含氟他汀类降血脂药，具有一定的意义。
本发明所述化合物为3-羟基-3-甲基戊二酞辅酶A还原酶(3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Reductase，HMGR)抑制剂。
本发明包括立体异构体以及旋光异构体，例如对应异构体或非对映异构体，其产生的原因是选择的该类化合物中结构中所具备的不对称性。同大多数药物一样，其也可以具有晶型，该类化合物中每一种单一化学物质所具有的不同晶型也都包括在本发明类。
本发明的这类化合物也可以是溶剂化的形式，尤其是甲醇，乙醇，水等较大极性的小分子溶剂。其溶剂化可以发生在该化合物或包含化合物的组合物的生产过程中，或者由于化合物具有的吸湿性，经过一定时间可以发生溶剂化。
本发明所述的化合物及其活性代谢物是被称为药物前体或代谢活性物的衍生物。
本发明所述的化合物内酯开环后形成的1-氟-3-羟基戊酸具有羟基和羧酸基团，可以与相应的有机碱和无机碱在有机溶剂(乙醇、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃等)中反应转化成相应的盐。
无机碱成的盐包括钠盐、钙盐、钾盐、铵盐等。优选钠盐和钙盐。
本发明化合物内酯开环后具有1-氟-3-羟基戊酸，含有羧酸基团和醇羟基基团，可以同合适的含氧酸和醇类化合物加成形成酯。
本发明化合物内酯开环后羟基可以与含氧酸加成得到羧酸酯，这些酯包括与有机或无机含氧酸所加成得到的酯(这些酸同内酯水解开环后暴露出的醇羟基反应成酯)。这些含氧无机酸包括但不限于(亚)硫酸,(亚)磷酸,硝酸,碳酸,(原)硅酸,以及对应(亚)硫酸氢酯，(亚)磷酸氢酯等。有机酸包括简单的烷基酸如甲酸，乙酸，丙酸，己二酸，藻酸，天冬氨酸等氨基酸，苯甲酸，苯磺酸，丁酸，柠檬酸，樟脑酸，樟脑磺酸，环戊丙酸，二葡萄糖酸，十二烷基硫酸，乙磺酸，富马酸，葡庚糖酸，甘油磷酸，庚酸，己酸，2-羟基乙磺酸，乳酸，马来酸，甲磺酸，2-萘磺酸，草酸盐，扑酸，果胶酯酸，3-苯基丙酸，苦味酸，新戊酸，琥珀酸，酒石酸，甲苯磺酸，棕榈酸和十一酸等无药理活性的可用于同羟基成酯的有机羧酸。
本发明化合物内酯开环后羧酸可以与合适的醇加成形成羧酸酯。有机醇包括简单的烷基醇如甲醇，乙醇，丙醇，己二醇，丙三醇等无药理活性的可用于同羧酸成酯的醇类。
本发明所指是化合物及其活性代谢物包括但不限于将权利要求书中的化合物同现有已知的相关药物进行拼合，这些拼合包括共价结合的包括但不限于成酯，成酰胺成复杂的盐或是将通式Ⅰ中的A部分同别的相关药物进行片段的拼接。所有的将结构式中的A部分同别的药物进行拼合而具有抑制HMGR酶活性的化合物都是本发明专利权利要求书1项中所指的类似物及其活性代谢物。
上述中的相关药物包括但不限于用于防治三高(高血脂，高血压，高血糖)的各类药物。对于临床上的患者而言，三高中的一项并不是单独出项的，常常是两个或三个同时出现在患者疾病的不同阶段，因而联合用药是必要的，这有助于 降低服用量和减轻服药治疗的毒副作用。
上述中相关药物包括但不限于治疗高血脂的苯氧乙酸类、烟酸类。
上述中相关药物包括但不限于治疗高血压的Mg-ATP酶抑制剂类(如利血平)、α2受体激动剂(如可乐定、甲基多巴)、β受体阻滞剂(如洛尔类中的阿替洛尔)、血管紧张素转化酶抑制剂(如普利类中的贝那普利)、血管紧张素Ⅱ拮抗剂(如沙坦类的替米沙坦)、一氧化氮供体药物(如硝酸酯类的单硝酸异山梨酯)等，这些药物都含有胺基或是醇羟基、羧酸基团，可以与本发明所述化合物通过脱水成酯成酰胺，酸碱成盐来得到相关的药物拼合物。
本发明利用计算机辅助药物设计中模型预测结果，设计合成了一系列含有3S-氟-己内酯片段结构的他汀类药物含氟衍生物，显然该类化合物经水解后会暴露出3S,5R-3,5-二羟基戊酸结构，经过HMGR酶抑制活性实验测试，发现该系列化合物具有同市面上销售的他汀类药物相同数量级或更低数量的IC50测试值，可作为抗高血脂药物使用。
具体实施方式：
下列实施例举例说明而非限制本发明的方法和组合物。不同条件和产物的其他适当修改和调整是正常和被认可的。对本领域技术人员而言，显然也在本发明范围之内。
本发明的化合物能根据以下所述的一般方案使用适当的物质作为原料来制备，并且通过后面的实施例来具体举例说明。当然，实施例中的举例化合物制备步骤的条件和方法的各种已知合理的变化也能用于制备这些化合物。除非另有说明,实施例中所用的有机溶剂和试剂(二氯甲烷,乙酸乙酯,石油醚和三乙胺等)均为市售试剂经本领域认可的常规方法做除水处理或使用活化后的分子筛做小量的无水处理。所述的分析测试仪器和条件除非另有说明，否则：HRMS高分辨质谱为瑞士布鲁克公司solanX-70FT-MS，H-NMR核磁氢谱volanceⅢ500M，测试溶剂为CDCl3。谱图数据附后。
实施例1 罗素伐他汀内酯的制备
称取5.00g的罗素伐他汀钠盐，加入到250ml的茄形瓶中，加入100ml的二 氯甲烷和约10ml的20倍稀释的稀盐酸，酸化，分液，100ml二氯甲烷等量萃取三次，合并下层有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩，油泵抽真空，得白色粉末4.87g，即罗素伐他汀羧酸粗品称取4.50的上述普伐他汀羧酸粗品，加入到三口烧瓶中，加入0.05g的对二甲胺基吡啶、50ml二氯甲烷和搅拌子。冰浴下缓慢注入5.0g的二环己基碳二亚胺溶于20ml二氯甲烷所得溶液。滴加完毕后，撤掉冰浴于室温下反应过夜。经薄层层析监测反应完全后，抽滤，滤液无水硫酸钠干燥，真空旋干，快速柱层析分离(PE/EA梯度洗脱)得普伐他汀内酯3.78g。MP:132.2-132.5℃，HRMS(ESI):C22H26FN3O5S,464.16970(M+H)+理论值为464.16107；1H-NMR:δ7.62(dd,2H,J＝8.0,5.6Hz),7.10(t,2H,J＝8.4Hz),6.71(d,1H,J＝16.1Hz),5.48(dd,1H,J＝16.1,5.9Hz),5.28-5.19(m,1H),4.33(s,1H),3.57(s,3H),3.52(s,3H),3.32(dt,1H,J＝13.2,6.6Hz),2.75-2.64(m.2H)，1.91(d,1H,J＝14.1Hz),1.69-1.61(m,1H),1.26(dd,6H,J＝6.3,3.6Hz)
实施例2 罗素伐他汀内酯还原物的制备
将上述的罗素伐他汀内酯称取500mg，加入到25ml反应管中，加入搅拌子和约5ml甲醇和约1ml的四氢呋喃和20mg的10％的Pt/C催化加氢催化剂，置换空气，室温常压催化氢化。12小时后，薄层层析监测反应完全。过滤滤除Pt/C，滤液经无水硫酸钠干燥后，真空旋干，柱层析分离(PE/EA梯度洗脱)得罗素伐他汀内酯还原产物360mg，HRMS(ESI)：C24H28FNO3,466.18565(M+H)+,理论值466.18119；H-NMR:7.63(dd,2H,J＝8.6,5.5Hz),7.45(dd,1H,J＝8.5,5.4Hz),7.13(t,1H,J＝8.6Hz),7.07(t,2H,J＝8.6Hz),6.34(d,1H,J＝16.0Hz),5.46(dt,1H,J＝15.8,6.9Hz),3.90(s,1H),3.55(s,3H),3.51(s,2H),3.35(dt,1H,J＝13.3,6.6Hz),2.60(t,1H,J＝7.3Hz),2.50-2.40(m,2H),2.24(m,2H),1.25(d,3H,J＝0.8Hz),1.24(s,3H)。
实施例3 化合物001、002的制备
适当大小的磁力搅拌子加入到50ml的反应管中，置换空气并用氮气保护，注入30ml的二氯甲烷后将反应容器置入低温搅拌反应浴(-65℃以下)中，低温下注射加入0.75ml的二乙胺基三氟化硫，搅拌约15分钟后，将1.50g的罗素伐他汀溶于10ml二氯甲烷溶液缓慢加入。搅拌反应约30分钟后，注射加入约0.3ml的三乙胺，2小时后，自然升温反应过夜。经薄层层析监测反应完全后，抽滤，滤液无水硫酸钠干燥，旋干，硝酸银络合硅胶柱层析分离(异丙醇/石油醚梯度 洗脱)得罗素伐他汀氟代产物(001)0.65g。同样的方法使用实施例2中的罗素伐他汀内酯还原物，可以得到化合物002。
实施例4 化合物003、004、005、006的制备
取罗素伐他汀氟代物(001)1.00g，用四氢呋喃6ml溶解后冰浴，加入1mol/L的LiOH溶液1.5ml搅拌2小时后，用10％的盐酸酸化至pH为2-3时，减压45℃蒸除溶剂，加入丙酮约10ml溶解后，缓慢的边搅拌边滴加10％的Na2CO3水溶液，可见有絮状物和浑浊出现，滴加至不再出现絮状物为止。加热至浑浊物溶解，静置，缓慢降温过夜。次日得针状结晶0.68g，即罗素伐他汀氟代钠盐(003)。同样的方法可以得到化合物004。
取取罗素伐他汀氟代物(001)1.00g，用四氢呋喃6ml溶解后冰浴，加入1mol/L的LiOH溶液1.5ml搅拌2小时后，用10％的盐酸酸化至pH为7-8时，减压45℃蒸除溶剂，加入乙醇约10ml溶解后，缓慢的边搅拌边滴加10％的CaCl2水溶液，搅拌过夜，析出固体，抽滤，得半钙盐粗品。用50％体积比的甲醇/水混合溶液，重结晶的精制过的罗素伐他汀氟代半钙盐(005)0.75g。同样的方法可以得到化合物006。
实施例5 化合物007、008的制备
取罗素伐他汀氟代物(001)1.00g，用四氢呋喃6ml溶解后冰浴，加入1mol/L的LiOH溶液2.5ml搅拌2小时后，将此水油混合物用乙醚洗涤三次(5×3)，每次洗完后弃去上层有机相。水相用10％的盐酸酸化至pH为2-3时，加入水和乙酸乙酯分液萃取三次(6×3)，有机相无水硫酸钠干燥，减压45℃蒸除溶剂即得罗素伐他汀氟代内酯开环羧酸粗品0.89g。
上述羧酸粗品溶于25ml的无水甲醇，加入催化量的对二甲胺基吡啶后，冰浴下加入1.2gDCC(二环己基碳二亚胺)溶于5ml甲醇所得溶液。撤除冰浴，搅拌反应过夜，经薄层层析监测反应完全后，抽滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化得到罗素伐他汀氟代羧酸甲酯(007)0.53g。同样的方法可以得到化合物008。
实施例7 化合物009、010的制备
取实施例5中所述罗素伐他汀氟代内酯开环羧酸粗品0.65g溶于甲酸和二氯甲烷的1:1的混合溶剂中，加入催化量的对二甲胺基吡啶后，冰浴下加入1.2gDCC(二环己基碳二亚胺)溶于5ml甲酸和二氯甲烷的1:1的混合溶剂所得溶 液。撤除冰浴，搅拌反应过夜，经薄层层析监测反应完全后，抽滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化得到罗素伐他汀氟代羧酸甲酸酯(009)0.57g。同样的方法可以得到化合物010。
实施例8 化合物011、012的制备
取实施例5中所述罗素伐他汀氟代内酯开环羧酸粗品0.65g和2g烟酸溶于15ml的二氯甲烷中，加入催化量的对二甲胺基吡啶后，冰浴下加入1.2gDCC(二环己基碳二亚胺)溶于5ml二氯甲烷所得溶液。撤除冰浴，搅拌反应过夜，并回流反应约1小时后,经薄层层析监测反应完全，抽滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化得到罗素伐他汀氟代烟酸酯(012)0.57g。同样的方法可以得到化合物011。
实施例9 化合物013、014的制备
取实施例5中所述罗素伐他汀氟代内酯开环羧酸粗品0.65g和2.5g单硝酸异山梨酯溶于50ml的乙腈中，加入催化量的对二甲胺基吡啶后，冰浴下加入1.2gDCC(二环己基碳二亚胺)溶于5ml乙腈所得溶液。滴加完毕后撤除冰浴，水浴加热回流反应过夜，经薄层层析监测反应完全，抽滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化得到罗素伐他汀氟代单硝酸异山梨酯(013)0.26g。同样的方法可以得到化合物014。
实施例10 化合物活性测试
下述实验说明本发明化合物对HMG-CoA还原酶(HMGR)的酶活性的抑制作用
实验原理
3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶(HMG-CoA)还原酶是体内催化乙酰辅酶A合成甲羟戊酸之这一代谢途径的关键酶，其在生理环境下催化以下反应：
HMG-CoA+NADPH+2H+→mevalonic acid+2NADP++CoASH
由于NADPH在340nm处具有吸收峰，因此HMG-CoA还原酶的活性可以通过分工光度测定340nm处光吸收的降低收率来完成。
材料和仪器：MG-CoA Reductase Assay Kit(此试剂盒中包括:HMGR,HMG-CoA,NADP-H,缓冲液,匹伐他汀溶液),其他辅助材料为96孔板、超纯水、精密移液器(2-20ul和0.5-2ul各一把)及其配套一次性枪头，分光光度计 或酶标仪
药剂配制和准备
将10ml的5倍浓度缓冲液稀释成1倍缓冲液(即10ml的5倍液加40ml的超纯水),在用96孔板的情况下,1ml的1倍液可进行5个样的测试,保存于冰中待用,剩余的5倍缓冲液于-20℃保存。25mg的NADPH需要补充1.5ml的1倍缓冲液，混合均匀-20℃保存。
方法和流程
解冻：解冻酶需要再冰上或保持周围环境冷却，尽量不要将酶放在冰上超过60分钟，因为放置时间过长会导致酶的活性降低。其他解冻可在室温下进行，一旦解冻应保存在冰上。
仪器调校:实验开始前将温度调至37℃，吸收波长为340nm，准备好动态程序。96孔板样品每20秒读一次数，总计10分钟。
根据kit提供的表格及流程加入合适体积的反应液
表格
试剂标准加入方式
流程:a,在每个孔内加入定量的1倍缓冲液；
b,加待测样品的于除空白和阳性对照以外的孔内
c,加补充过缓冲液的NADPH于每个孔内
d,加底物HMG-CoA于每个孔内
e,加酶HMGR于除空白以外的孔内
f,将反应液混合均匀,尤其用96孔板测样时至少要在测第一次吸光地之前强力搅拌10秒
g,开启动态程序,观察吸光度的变化
根据kit介绍的方法进行活性测试,得到吸光度下降曲线,下降的斜率表明了不同样品对HMGR酶的抑制效果,对所得的斜率曲线进行数学处理和拟合,根据kit的技术支持,由以下公式计算活性数据
其中:参数12.44表示12.44mM/cm,由于NADPH在340nm下的减弱系数我为6.22mM/cm,在反应机理中未两倍的NADPH,故为12.44
TV为反应液的总体积,96孔板为0.2ml
V表示还原酶的体积,酶在酶毫-.克蛋白中的浓度,0.55-0.65mg/ml
LP表示光路宽度，96孔板为0.55cm
Unit定义为在37℃下每分钟1umol的NADPH转化为NADP+，具体单位为umol/min/mg蛋白质
测试结果
定义抑制率为
其中表示依据公式对应测试计算出的Activity活性数值，表示加入抑制剂样品后的活性数值。

Claims (4)

1.一种化合物，其特征在于：其化合物名称为N-(5-((E)-2-((2R，4S)-4-氟-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙烯基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺，其结构式如001所示，
或者其化合物名称为(3S，5R，E)-3-氟-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰氨基)嘧啶-5-基)-5-(烟酰基)-6-庚烯酸，其结构式如012所示，
或者其化合物名称为(3S，5R，E)-((3AR，6S，6AS)-6-(硝氧基)六氢呋喃并[3,2b]呋喃-3-基)-3-氟-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰氨基)嘧啶-5-基)-5-羟基-6-庚烯酸酯，其结构式如013所示，
或者其化合物名称为(3S，5R，E)-3-氟-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰氨基)嘧啶-5-基)-5-羟基-6-庚烯酸钠盐，其结构式如003所示，
或者其化合物名称为(3S，5S)-3-氟-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰氨基)嘧啶-5-基)-5-羟基庚酸钠盐，其结构式如004所示，
或者其化合物名称为(3S，5S)-3-氟-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰氨基)嘧啶-5-基)-5-羟基庚酸半钙盐，其结构式如006所示，
或者其化合物名称为(3S，5S)-((3AR，6S，6AS)-6-(硝氧基)六氢呋喃并[3,2b]呋喃-3-基)-3-氟-7-(4-(4-氟苯基)基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰氨基)嘧啶-5-基)-5-羟基庚酸酯,其结构式如014所示，
2.一种药物组合物，含有有效量的权利要求1任一所述的化合物。
3.权利要求1中任一所述的化合物在制备用于治疗降低血脂水平的药物中的应用。
4.权利要求1中任一所述的化合物在制备用于治疗冠心病、高血脂引发的动脉粥样硬化、或者糖尿病引发的高血脂的药物中的应用。
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