CN105168239A - 一种用于预防奶牛乳房炎的护乳膜及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种用于预防奶牛乳房炎的护乳膜及其制备工艺，护乳膜是由成膜剂、增稠剂、聚维酮碘、润湿剂、皮肤保湿剂和纯化水组成，组成比例为(0.3～1):(0.3～1):(0.5～5):(0.05～0.15):(6～15):(92.85～77.85)。成膜剂选用羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素钠，增稠剂选用黄原胶、瓜尔胶、卡拉胶，润湿剂选用多库酯钠，皮肤保湿剂选用甘油和丙二醇。该处方具有对奶牛乳房刺激性小、作用温和、抑菌效果高、奶牛乳头上“下滴现象”较少、成本低廉等特点，工艺操作简单，原料易得，适合规模化生产。

Description

一种用于预防奶牛乳房炎的护乳膜及其制备工艺

技术领域

本发明涉及奶牛药物制剂领域，具体涉及一种用于预防奶牛乳房炎的护乳膜及其制备工艺。

背景技术

奶牛乳房炎(Mastitis)是由于机械的、物理的、化学的和生物学的作用而引起的奶牛乳腺炎症，是奶牛场危害最大、造成奶牛业损失最严重的疾病之一。目前全世界约有2.5亿头奶牛，约有38％的奶牛患各种类型的乳房炎(VetJ.1997,154:41-51)，给广大奶牛养殖业造成的财产损失是巨大的。据统计，在英国，每年造成超过170百万英镑的损失(VetJ.2002,163:1-13)，在美国，每年造成20亿美元的损失(Theveterinaryclinicsofnorthamericafoodanimalproctice.1993,9:421-434)。在我国，奶牛乳房炎发病率更高，约为20％～70％(畜牧兽医科技信息,2015,3:42-43)，其中隐性的乳房炎发病率约占70％。我国每年因乳房炎造成的损失达1.35亿元人民币(河北畜牧兽医.2005,21(1):15-16)。奶牛患上乳房炎后，不但可降低产奶量、奶的品质及营养价值，而且严重影响奶牛的利用年限。

乳房炎的发病机制有多种：多种非特定的病原微生物的感染是引起奶牛乳房炎的主要原因，其它如不规范的饲养管理、挤奶操作、恶劣环境、外伤等是次要原因。主要感染途径是病原体附着在乳头管口和内乳头管进入乳房，在牛奶分泌组织内引发病菌生长。就病原微生物感染而言，有球菌、杆菌、霉形体和病毒，共达150多种，较常见的有25种，主要是由两类病原菌引起的：一类是传染性病原菌(又叫牛依赖性病原菌)，如金黄色葡萄球菌、无乳链球菌，约70％的乳房炎是由这些革兰氏阳性细菌引起的，另一类是条件性病原菌(又叫环境性病原菌)，如大肠杆菌、克雷伯氏杆菌、乳房链球菌等。上述两类病原菌约占乳房炎病原菌的90％以上。致病的主要的病原菌包括：金黄色葡萄球菌、无乳链球菌、乳房链球菌、停乳链球菌、化脓棒状杆菌、大肠杆菌类等，次要的凝固酶阴性葡萄球菌、牛棒状杆菌、表皮葡萄球菌、微球菌等。到目前为止，病原菌在乳腺免疫系统中的致病机制仍然不太清楚。对金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)引发的乳房炎，上皮细胞的黏附和侵袭力被认为是致病机制。金黄色葡萄球菌具有荚膜多糖(CapsularPolysaccharide，CP)和纤维结合蛋白(Fibronectin-BindingProtein，FnBP)，可产生α-毒素、β-毒素、δ-毒素、肠毒素及其亚单位A蛋白。不同金葡萄菌株之间黏附和侵袭力不同。α-毒素是人和动物多种金葡萄产生的内毒素，对嗜中性白细胞和巨噬细胞具有细胞毒素能力；CP具有抗吞噬活性，并阻止中性粒细胞识别金葡萄菌细胞壁成分的抗原，传统疫苗效果不佳的可能原因是金黄葡萄菌具有CP，FnBP促进金黄葡萄菌对宿主细胞的黏附是介导金黄葡萄菌到达宿主细胞的毒力因素之一。无乳链球菌不仅能使反刍动物发生乳房炎，还可引起人的败血症、脑膜炎及肺炎等。根据其细胞壁多糖及表面蛋白抗原的不同将乳房炎链球菌分为Ia、Ib、Ic、II和III五个血清型。大肠埃希氏杆菌主要引起急性和超急性乳房炎，有O₂、O₃、O₉、O₆₄、O₇₅、O₇₆、O₈₈、O₈₉等血清型，其细胞壁与其他革兰氏阴性菌一样分为3层，由内到外分别为脂A层、寡糖层和菌体层。研究表明，乳房炎大多存在乳头损伤，这种损伤可能是乳头管表皮的损伤，有时是极微小的，有的要在显微镜下方可发现。挤奶后乳头皮肤汗腺和皮脂腺常常破裂，其外口常有微生物污染，挤奶后乳房内负压升高，乳头管松弛，病原菌可通过乳头管屏障进入乳腺，在乳腺组织内增殖，由于病原菌密度小，具有“漂浮性”，即自下而上，能漂浮到达乳腺上部，最终导致乳房炎。因此，为预防奶牛的乳腺炎，每次挤奶后l分钟内应将乳头在盛有药液的杯中浸泡半分钟。药液的使用应长期坚持，不能时用时停。常用药液有4％次氯酸钠，0.1％-0.5％碘液，0.3％-0.5％洗必泰或0.2％过氧乙酸。对于乳房炎发病期的奶牛，一般多采用抗菌药疗法(河北畜牧兽医.2005,21(1):15-16)。

但目前采用抗菌药疗法治疗乳房炎存在大量的问题：如细菌的耐药性、抗生素的残留、以及抗菌药物不能在感染部位达到有效药物浓度等。其中以抗生素的残留问题最为严重。2006年上半年国家食品药品监督管理局的一项检测显示，当前我国市场上有50％左右的牛奶存在抗生素残留超标。“有抗奶”已成为牛奶质量的首要危害之一。大量抗生素的残留严重影响人体的健康及奶牛业的发展。随着人民生活水平的提高，对“无抗奶”的要求也越来越迫切。国家卫生部颁布了牛奶中抗生素残留的检测方法，如GB/T4789.27-2008和GB/T22983-2008等，其检测方法大致分为三种。第一种是嗜热链球菌抑制法，该法抗生素的最低检出限为：青霉素0.004IU，链霉素0.5IU，庆大霉素0.4IU，卡那霉素5IU。第二种是嗜热脂肪芽胞杆菌抑制法，最低检出限为：青霉素3μg/L，链霉素50μg/L，庆大霉素30μg/L，卡那霉素50μg/L。第三种是液相色谱-串联质谱法。该法可检出六种抗生素，分别为拉沙洛菌素、莫能菌素、尼日利亚菌素、盐霉素、甲基盐霉素、马杜霉素，液态奶中最低检出限均为0.2μg/L，奶粉中均为1.6μg/kg。

各国研究证实，乳房炎重在预防。当前，乳房炎的预防主要分4个方面：在饲料中添加各种微量元素及中草药，干乳期注射疫苗，牛舍环境的卫生控制，挤奶后的乳头药浴。但也存在许多问题，如中药治疗效果慢，且配方复杂，或者适口性差，影响奶牛饲料的摄入。疫苗研究方面仍处于探索研究阶段，目前尚无高效、商业化、广泛使用的疫苗。采用次氯酸钠，碘酒溶液，洗必泰或过氧乙酸也存在一些问题：如对牛奶乳房刺激性较大，作用时间较短，以及杀菌不彻底的问题。因此，国内外有较多的专利报道了用于预防奶牛乳房炎护乳膜的改进方法，如中国专利CN200510083932、CN200810137543、CN201010173812、CN201110085821、CN201310681328、CN201310681333、CN201310681333、CN201310683380等，如美国专利US6261577、US5641498等。

专利CN200510083932中公开的护乳膜的组成为：丙烯酸酯20-50份，成膜剂5-10份(重量比，下同)，保湿剂1-5份，增溶剂5-10份，填充剂0.5-2份，偶联剂0.1-2份，去离子水20-70份。成膜剂为聚乙烯醇和聚维酮。该专利在说明书中没有指出保湿剂、增溶剂、填充剂、偶联剂的具体名称。

专利CN200810137543中公开的护乳膜的典型处方为：淀粉5份、液体羊毛脂3份、十二烷基硫酸钠0.1份、吐温803份、甘油3份、羟丙甲纤维素7份、聚维酮碘5份、甲醛合次硫酸氢钠0.05份、95％的乙醇5份。该典型处方是由原处方(0.5％聚维酮碘溶液100mL，聚乙烯醇-12421g，羧甲基纤维素钠8g，甘油100mL，op乳化剂3m1，丙二醇8mL，氮酮l0mL，95％的乙醇350mL，蒸馏水400mL)改进而得。该专利中使用了具有较大毒副作用的甲醛合次硫酸氢钠(SodiumHydroxymethanesulfinate)，俗称“吊白块”，国家严禁将其作为食品添加剂在食品中使用(http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0852/10260.html)。该物质加热后，它会分解出剧毒的致癌物质甲醛，会引起胃痛、呕吐和呼吸困难，并对肝脏、肾脏、中枢神经造成损害，严重的会导致癌变和畸形病变(ArchBiochemBiophys.1999,367:289-96)。

专利CN201010173812提供了一种浓缩型奶牛乳头消毒液，其组成：碘的溶解剂15％-25％，成膜剂5％-15％，护肤剂5％-20％，稳定剂2％-10％，碘1％-5％，水45％-60％。碘的溶解剂使用酒精或40％碘化钾溶液，成膜剂为聚乙烯醇或聚维酮，护肤剂为甘油或透明质酸，稳定剂为纤维素类、丙烯酸类、羟乙基纤维素。该专利中使用了较多的酒精，对于需要长期反复使用消毒液的奶牛乳头，由于酒精具有较强的亲水性，不仅可夺去皮肤中的水分，而且还可使皮肤中的脂溶性成分溶出，造成皮肤出现细线纹、褶皱，长期反复接触皮肤后，可出现干燥、皲裂现象(RussJGenChem.2009,79:326-7)。

专利CN201110085821提供了一种新型的奶牛乳头保护剂，该保护剂是由一种成膜材料聚乙烯醇、润肤保湿剂甘油、消毒剂聚维酮碘、稳定剂碘化钠和碘酸钠、增效剂75％的医用酒精和冰醋酸制成。该专利同样使用了具有较大刺激性的酒精。冰醋酸对皮肤的刺激性也较大，皮肤接触冰醋酸，轻者出现红斑，重者引起化学灼伤，长期或反复接触易造成皮炎，接触高浓度的醋酸，造成角膜基质炎(IPCS,CEC.InternationalChemicalSafetyCardonAceticacid)。

上海康臣生物科技有限公司在专利CN201310681328中公开了一种奶牛洗乳液及其制备方法。该奶牛洗乳液包括醋酸氯己定0.1-1份、碘类络合物1-10份、表面活性剂1-10份、增稠剂0.1-1份、甘油5-10份和水80-85份。表面活性剂为氢化蓖麻油、烷醇酰胺、十一烯酸单乙醇酰胺磺化琥珀酸二钠、蓖麻油烷醇酰胺硼酸酯、蓖麻油酸甲酯硫酸铵。由于醋酸氯己定为阳离子消毒剂，仅能与阳离子型表面活性剂配合使用，否则效力会大大降低。氯己定在较高pH或在较低pH条件下，会生产毒性较大的杂质4-氯苯胺，仅在pH＝5.6时较为稳定，在超过氯己定临界胶束浓度(0.6％)条件下，其抑菌效果下降(郑俊民主译.药物辅料手册.第四版.化学工业出版社.2005:162)。另外，在光照条件下，氯己定也会分解产生4-氯苯胺，后者在光照下聚合，产生有颜色的高分子聚合物(PharmJ1968,200:33-34)若护乳膜中使用四价的季铵化合物，还应考虑是否在牛奶中有残留，如荷兰食品法规定，以十六烷基三甲基氯化铵计算，四价的季铵化合物残留量不应超过0.5mg/kg(JAOACInt.2004,87:1016-1020)。高浓度的季铵化合物对皮肤有刺激性，并造成损伤。在专利CN201310683380中公开了一种奶牛洗乳液及其制备方法，包括苯扎氯胺0.1-1份、表面活性剂1-10份、过氧化氢1-10份、甘油1-12份和水5-l2份。表面活性剂为烷基苯磺酸、乙氧基化烷基硫酸钠、氧化胺、十二烷基硫酸钠、α-烯基磺酸钠、烷基醇酰胺。该专利使用的苯扎氯胺同样存在皮肤刺激性问题(郑俊民主译.药物辅料手册.第四版.化学工业出版社.2005:55)。另外，由于苯扎氯胺应避免使用金属(郑俊民主译.药物辅料手册.第四版.化学工业出版社.2005:54)，而工业化生产中配制溶液常用不锈钢罐，大批量生产有一定的困难。另外，过氧化氢为强氧化剂，大量使用对皮肤造成灼伤。在专利CN201310681333中公开了一种奶牛乳头保护剂及其制备方法。包括醇类40-50份、单质碘1-10份、增稠剂1-12份、氧化胺1-12份、甘油1-12份和水10-30份。醇类为乙醇、乙二醇或丙二醇，氧化胺为十二烷基二甲氧化胺、十四烷基二甲氧化胺、十八烷基二甲氧化胺或十六烷基二甲氧化胺，增稠剂为淀粉、果胶、琼脂、明胶、黄原胶、甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇或聚维酮。氧化胺在酸性条件下为阳离子表面活性剂，在中性条件下为非离子表面活性剂。虽与人体皮肤相容性好，生理毒性小，易生物降解，有一定的杀菌性能和防霉作用，但存在乳头刺激性和牛奶中残留问题(JAmCollToxicol.1994,13(3):231-245)。

Symbollon公司在专利US6261577中提供了一种非着色的外用碘制剂及其制备方法，含有至少一种15ppm的分子碘和不多于700ppm的三碘化物，并制备成乳剂，由75％纯化水，0.3％吐温20，0.1％羟乙基纤维素，15％凡士林，3.5％矿物油130，0.3％棕榈醇，3.7％硬脂醇聚氧乙烯醚-2，2.2％的氢化棕榈酸甘油酯组成。与本发明提供的处方相比，该专利提供的处方成本较高。

发明内容

为克服现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种用于预防奶牛乳房炎的护乳膜及其制备工艺，处方具有对奶牛乳房刺激性小、作用温和、抑菌效果高、奶牛乳头上“下滴现象”较少、成本低廉等特点，工艺操作简单，可工业化大生产。

一种用于预防奶牛乳房炎的护乳膜及其制备工艺，其技术要点是护乳膜是由成膜剂、增稠剂、聚维酮碘、润湿剂、皮肤保湿剂和纯化水组成；其组成比例为(0.3～1):(0.3～1):(0.5～5):(0.05～0.15):(6～15):(92.85～77.85)；其制备工艺是：

(1)在容器内加入约80％的纯化水，加热煮沸后在50～70℃保温，备用；

(2)将成膜剂、增稠剂和润湿剂投入至容器内，高速搅拌0.5～2小时，使其成为均匀水浆液，得溶液A；

(3)取另一容器，加入聚维酮碘和皮肤保湿剂和约5％的纯化水，搅匀，得溶液B；

(4)将溶液B倒入溶液A中，并用剩余的纯化水洗涤盛过溶液B的容器，洗涤液也一并加入到溶液A中，搅匀，得成品；

本发明所述的用于预防奶牛乳房炎的护乳膜，其特征是：成膜剂为羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素钠选用其中的一种或多种的组合物。

本发明所述的成膜剂羟乙基纤维素可选用美国Ashland公司的美国Dow公司的日本信越公司的

本发明所述的成膜剂羟丙甲纤维素可选用美国Ashland公司的美国Dow公司的

本发明所述的成膜剂甲基纤维素可选用美国Ashland公司的M，美国Dow公司的日本信越公司的SM-4。

本发明所述的成膜剂聚维酮可选用德国BASF公司的美国Ashland公司的

本发明所述的成膜剂羧甲基纤维素钠可选用美国Ashland公司的CPKelco公司的LucidColloids公司的Luctocel^TM。

本发明所述的用于预防奶牛乳房炎的护乳膜，其特征是：增稠剂为黄原胶、瓜尔胶、卡拉胶选用其中的一种或多种的组合物。

本发明所述的增稠剂黄原胶可选用CPKelco公司的LucidColloids公司的Xanoluc^TM。

本发明所述的增稠剂瓜尔胶可选用LucidColloids公司的RhodiaHPCII公司的308NB。

本发明所述的增稠剂卡拉胶可选用LucidColloids公司的FMC公司的CPKelco公司的

本发明所述的用于预防奶牛乳房炎的护乳膜，其特征是：润湿剂选用多库酯钠。

本发明所述的增稠剂多库酯钠可选用日光化学的OTP-100，Pax化学公司的PaxanateOTL，Degussa特殊保健公司的SBDO75，也可选用国产药物原料药，如湖南华纳大药厂有限公司生产的。

本发明所述的用于预防奶牛乳房炎的护乳膜，其特征是：皮肤保湿剂选用甘油和丙二醇其中的一种或两者的组合物。本发明所述的甘油和丙二醇可选用国产药用级辅料。

本发明所述的用于预防奶牛乳房炎的护乳膜，其特征是：护乳膜中成膜剂、增稠剂、聚维酮碘、润湿剂、皮肤保湿剂和纯化水的组成比例优选为(0.4～0.8):(0.4～0.8):(1～3):(0.1):(6～10):(92.1～85.3)。

实验发现，在处方中不加入多库酯钠，以及加入过多，均不能均匀地涂布在皮肤上，多库酯钠的用量最好在0.05～0.15％。

多库酯钠，英文名docusatesodium，略溶于水(约1.4g/100mL水)，在处方中用作润湿剂、增溶剂、片剂的润滑剂、片剂包衣的成膜剂，外用可作为乳化剂或分散剂，还可作为药物治疗便秘(HandbookofPharmaceuticalAdditives,ThirdEdition.2008:226)，0.1％的多库酯钠水液表面张力较小(26～29mN/m)。

本发明提供的处方不含酒精或冰醋酸。也不含十二烷基硫酸钠、次氯酸钠、洗必泰或过氧乙酸。有文献表明，十二烷基硫酸钠等表面活性剂的水溶液长时间与皮肤接触，能提取角质层中的游离氨基酸和类脂，使角质层保湿能力下降，皮肤变得干燥(陆彬主编.药物新剂型与新技术.第二版,2006:525)。次氯酸钠、过氧化氢和过氧乙酸均为强氧化剂，对长期反复使用，对皮肤会造成不可逆的损伤。次氯酸钠在酸性条件与中性条件下很不稳定，长期暴露在空气中、以及在光照条件下易失效，必须保存在0.01％的氢氧化钠溶液中。过氧化氢也是热力学不稳定化合物(焓变ΔH^θ为-98.2kJ·mol^-1，吉布斯自由能变ΔG^θ为-119.2kJ·mol^-1，熵变ΔS为70.5J·mol^-1·K^-1，JSupercritFluid.2011.57:227-35)，会随着温度、pH、浓度等条件发生分解。过氧乙酸会自动分解成氧气和乙酸，在保存过程中也易失效。洗必泰为阳离子表面活性剂，在牛奶中的残留是件难以解决的问题。

实验表明，以黄原胶为代表的增稠剂和以纤维素类亲水衍生物羟乙基纤维素为代表的成膜剂，皮肤刺激性较少，其用量分别0.3～1％时，形成的溶液为胶体状态，在乳头浸入该溶液并提起后，从乳头上滴下的液体约1～3滴，可极大地减少护乳膜的浪费。

与现有的发明以及市售的护乳膜相比，本发明体现的优点有：

⑴对奶牛乳房作用温和，刺激性较少。本发明的护乳膜不是用于治疗奶牛的乳房炎，而是用于预防。护乳膜不需穿透皮肤的角质层进入皮肤内，而需在乳头特别是乳头管开口处形成一层粘稠的含单体碘的液体或薄膜，免受病原体的入侵，因此，本发明的护乳膜不含酒精，也不含各类表面活性剂。表面活性剂有通过替换或干扰皮肤脂质双分子层，促进碘在奶牛体内吸收的作用，但碘分子发挥的作用是在表面消毒与灭菌，阻止病原菌通过乳头进入乳房内，而不是自身进入体内治疗乳房炎。另外，为了作用温和，本发明中使用了6～15％的皮肤保湿剂甘油和或丙二醇。甘油作为溶剂与润滑剂，吸湿性强，对粘膜有润滑、收敛作用。其刺激性比碘的水溶液更小，特别适合于粘膜的消毒(辽宁化工.2011,40:159-62)。

⑵护乳膜所含的成分体内吸收少，残留少。本发明的护乳膜含有高分子的黄原胶、瓜尔胶、卡拉胶、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素钠。活性成分碘分子分布于增稠剂和成膜剂形成的网状结构中，同时该网状结构含有大量水，由于碘很强的渗透性和氧化性，碘分子能迅速穿透细胞壁，氧化细菌和芽孢等病原菌中的原浆蛋白的活性基因，并与蛋白质分子的氨基结合后而使其蛋白质变性沉淀，致使病原菌死亡(辽宁化工.2011,40:159-62)。

⑶杀菌作用持久，刺激性减少。本发明的护乳膜含有聚维酮碘，它是众多碘络合物中唯一被中国、美国、英国和日本等多国药典等收载的碘络合物。聚维酮碘中碘与聚维酮的比例为1:9(JPharmSci.1979,68:1505-1509)，在水中可逐渐解聚释放出游离碘，从而产生作用持久的杀菌作用，克服了碘的有异味、易挥发、水溶性差(25℃时仅为0.034％)、易黄染、刺激性大、可引起过敏反应等缺点(JHospInfect.1985,6:25-32)，是一种高效、广谱、贮存稳定、毒性低、对皮肤粘膜无刺激性及过敏性、兼有清洁去污作用的消毒剂(AmJSurg.1986,151:400-406)。实验还发现，单纯使用聚维酮碘的水溶液涂布在乳头上，溶液在数分钟内容易干燥，在乳头上形成聚维酮的薄片状物，易从乳头上脱落。在本发明发明的增稠剂和成膜剂以及甘油的协同作用下，形成的凝胶状物具有保湿的作用，在乳头上蘸5-10秒后，需约2小时才能完全干燥，且形成了粘稠的薄膜。因此，本发明提供的处方作用持久、刺激性少是通过较长时间内保持这种湿润的粘稠的薄膜状态达到的。

⑷乳头上挂住的溶液较多，下滴现象减少，浪费少。实验发现，不同处方的护乳膜下滴现象差异巨大，下滴多的浪费多，但这种浪费是没有必要的。通过实验发现，本发明的护乳膜形成的粘稠溶液为假塑性流体，在高速搅动时溶液的粘性减少，但静止不动时粘性迅速上升。在乳头开始浸入护乳膜溶液时，打破了溶液原有的静止状态，粘性略有下降，由于该溶液高分子材料的亲水性，以及在多库酯钠的协同作用下，可迅速在乳头的表面形成较厚的溶液层，在浸入数秒后，粘性略有上升，当护乳膜溶液撤出时，粘性虽短时间略有下降，但很快上升至原有的较高的粘度。在静止状态下，粘附在乳头上的溶液，由于分子间的内聚力较大，足以克服由于重力引起的液体下滴。因此，这种流体可解决普通牛顿流体下滴较为严重的现象，杜绝浪费。

⑸工艺流程少，操作简单，可实现工业化生产。本发明工艺提供的工艺是：①先取约80％的纯化水，加热煮沸，在50～70℃保温。80％的纯化水的目的是留下部分水，冲洗盛有聚维酮碘的容器。加热煮沸的目的是杀灭水中存在的微生物，减少护乳膜中碘分子对水中活微生物的作用，保证有更多的碘分子去作用于牛奶乳头上的病原体。50～70℃保温的目的是为溶解与分散增稠剂和成膜剂做准备，较高的水温能加快分子间的运动，节省护乳膜的制备时间。②将成膜剂、增稠剂和润湿剂投入至容器内，高速搅拌0.5～2小时，使其成为均匀水浆液，得溶液A。本步骤中高速搅拌的长短与加入的成膜剂、增稠剂和润湿剂的量有关，与搅拌速度有感，还与搅拌桨长度与容器直径比有关。制备过程中，一般搅拌桨长度与容器直径比固定为1/3～1/2。③取另一容器，加入聚维酮碘和皮肤保湿剂和约5％的纯化水，搅匀，得溶液B。聚维酮碘为棕红色的固体粉末，单纯的皮肤保湿剂的用量可能不足使聚维酮碘溶解，因此，加入5％的纯化水。④将溶液B倒入溶液A中，并用剩余的纯化水洗涤盛过溶液B的容器，洗涤液也一并加入到溶液A中，搅匀，得成品。由于第③步骤中聚维酮碘溶液较浓，粘度较大(20％的聚维酮碘粘度为230mPa·s，BASFPVP-iodinegradesTechnicalInformation,2000:5)，易粘附在容器壁上，造成较大的浪费，同时使碘标示量达不到理论值。本步骤④的目的是尽量减少聚维酮碘的浪费，使碘的测得值接近理论值。

⑹成本较低。本处方中使用了约不到1％的增稠剂，不到1％的成膜剂，0.05～0.15％的多库酯钠，0.5～5％的聚维酮碘，6～15％的保湿剂，以及约90％的纯化水。以黄原胶0.5％、羟丙甲纤维素0.5％、的多库酯钠0.10％、聚维酮碘2.5％、甘油8％，其余为纯化水来计算，按当前的物料市场价，100kg的护乳膜成本约406元，计算过程详见表1。

表1典型处方的护乳膜成本核算

实验表明，该典型处方下若每个乳头蘸取的长度约为4.5cm，蘸取的护乳膜重量(湿重)约2.2g，则每个乳头蘸取的护乳膜成本计算如下：

由于奶牛一般有4个乳头，则每头奶牛每次使用护乳膜的成本计算如下：

每头奶牛每次使用护乳膜的成本＝0.008932元/乳头×4乳头/牛≈0.036元/牛

由于一天产奶三次，每次产奶时均使用护乳膜，因此，每头奶牛每天的使用成本约0.1元。

若奶牛养殖场内饲养了1000头奶牛，则整个养殖场每日护乳膜的使用费用约为100元。

通过以上分析可见，相比于日益高涨的人工成本，本发明提供的护乳膜的使用费用较低。

具体实施方式

一种用于预防奶牛乳房炎的护乳膜及其制备工艺，可通过以下实施方式进一步详述本发明，但本发明并不局限在以下的实施例。

实施例1

在配料罐中加入73kg的纯化水，加热煮沸，并在50～70℃保温。以边搅拌边投料的方式，缓缓投入羟丙甲纤维素0.3kg，黄原胶0.3kg，多库酯钠0.08kg，高速搅拌0.6小时，得到溶液A。取另一不锈钢桶内加入聚维酮碘0.5kg，加入甘油6kg，加入水4.5kg，搅匀，得到溶液B。将溶液B加入溶液A中，用剩余量的纯化水分两次洗涤不锈钢桶，并加入配料罐中，搅匀，得护乳膜溶液成品。

实施例2

在配料罐中加入72kg的纯化水，加热煮沸，并在50～70℃保温。以边搅拌边投料的方式，缓缓投入羟乙基纤维素0.4kg，黄原胶0.5kg，多库酯钠0.1kg，高速搅拌1小时，得到溶液A。取另一不锈钢桶内加入聚维酮碘1kg，加入甘油8kg，加入水4.2kg，搅匀，得到溶液B。将溶液B加入溶液A中，用剩余量的纯化水分两次洗涤不锈钢桶，并加入配料罐中，搅匀，得护乳膜溶液成品。

实施例3

在配料罐中加入70kg的纯化水，加热煮沸，并在50～70℃保温。以边搅拌边投料的方式，缓缓投入聚维酮0.8kg，瓜尔胶0.8kg，多库酯钠0.1kg，高速搅拌1小时，得到溶液A。取另一不锈钢桶内加入聚维酮碘2kg，加入甘油10kg，加入水4.2kg，搅匀，得到溶液B。将溶液B加入溶液A中，用剩余量的纯化水分两次洗涤不锈钢桶，并加入配料罐中，搅匀，得护乳膜溶液成品。

实施例4

在配料罐中加入70kg的纯化水，加热煮沸，并在50～70℃保温。以边搅拌边投料的方式，缓缓投入甲基纤维素0.8kg，卡拉胶0.8kg，多库酯钠0.15kg，高速搅拌1小时，得到溶液A。取另一不锈钢桶内加入聚维酮碘5kg，加入甘油10kg，加入水4.0kg，搅匀，得到溶液B。将溶液B加入溶液A中，用剩余量的纯化水分两次洗涤不锈钢桶，并加入配料罐中，搅匀，得护乳膜溶液成品。

实施例5

在配料罐中加入70kg的纯化水，加热煮沸，并在50～70℃保温。以边搅拌边投料的方式，缓缓投入羧甲基纤维素钠0.75kg，黄原胶0.65kg，多库酯钠0.12kg，高速搅拌2小时，得到溶液A。取另一不锈钢桶内加入聚维酮碘3kg，加入甘油8kg，加入水4.0kg，搅匀，得到溶液B。将溶液B加入溶液A中，用剩余量的纯化水分两次洗涤不锈钢桶，并加入配料罐中，搅匀，得护乳膜溶液成品。

实施例6

在配料罐中加入70kg的纯化水，加热煮沸，并在50～70℃保温。以边搅拌边投料的方式，缓缓投入羟乙基纤维素0.3kg，羧甲基纤维素钠0.3kg，黄原胶0.5kg，多库酯钠0.15kg，高速搅拌2小时，得到溶液A。取另一不锈钢桶内加入聚维酮碘3kg，加入甘油9kg，加入水4.0kg，搅匀，得到溶液B。将溶液B加入溶液A中，用剩余量的纯化水分两次洗涤不锈钢桶，并加入配料罐中，搅匀，得护乳膜溶液成品。

实施例7

在配料罐中加入70kg的纯化水，加热煮沸，并在50～70℃保温。以边搅拌边投料的方式，缓缓投入羟乙基纤维素0.4kg，聚维酮0.2kg，黄原胶0.5kg，多库酯钠0.10kg，高速搅拌2小时，得到溶液A。取另一不锈钢桶内加入聚维酮碘2kg，加入甘油8kg，加入水4.0kg，搅匀，得到溶液B。将溶液B加入溶液A中，用剩余量的纯化水分两次洗涤不锈钢桶，并加入配料罐中，搅匀，得护乳膜溶液成品。

实施例8

在配料罐中加入70kg的纯化水，加热煮沸，并在50～70℃保温。以边搅拌边投料的方式，缓缓投入羟乙基纤维素0.5kg，黄原胶0.4kg，瓜尔胶0.1kg，多库酯钠0.14kg，高速搅拌2小时，得到溶液A。取另一不锈钢桶内加入聚维酮碘3kg，加入甘油7kg，加入水4.0kg，搅匀，得到溶液B。将溶液B加入溶液A中，用剩余量的纯化水分两次洗涤不锈钢桶，并加入配料罐中，搅匀，得护乳膜溶液成品。

实施例9

在配料罐中加入72kg的纯化水，加热煮沸，并在50～70℃保温。以边搅拌边投料的方式，缓缓投入羟乙基纤维素0.5kg，卡拉胶0.4kg，瓜尔胶0.2kg，多库酯钠0.12kg，高速搅拌2小时，得到溶液A。取另一不锈钢桶内加入聚维酮碘2.5kg，加入甘油10kg，加入水4.0kg，搅匀，得到溶液B。将溶液B加入溶液A中，用剩余量的纯化水分两次洗涤不锈钢桶，并加入配料罐中，搅匀，得护乳膜溶液成品。

实施例10

在配料罐中加入70kg的纯化水，加热煮沸，并在50～70℃保温。以边搅拌边投料的方式，缓缓投入羟丙甲纤维素0.5kg，黄原胶0.4kg，卡拉胶0.1kg，多库酯钠0.14kg，高速搅拌2小时，得到溶液A。取另一不锈钢桶内加入聚维酮碘3kg，加入甘油8kg，加入水4.0kg，搅匀，得到溶液B。将溶液B加入溶液A中，用剩余量的纯化水分两次洗涤不锈钢桶，并加入配料罐中，搅匀，得护乳膜溶液成品。

实施例11

在配料罐中加入70kg的纯化水，加热煮沸，并在50～70℃保温。以边搅拌边投料的方式，缓缓投入羟乙基纤维素0.5kg，黄原胶0.4kg，多库酯钠0.12kg，高速搅拌2小时，得到溶液A。取另一不锈钢桶内加入聚维酮碘2kg，加入甘油8kg，丙二醇0.5kg，加入水4.0kg，搅匀，得到溶液B。将溶液B加入溶液A中，用剩余量的纯化水分两次洗涤不锈钢桶，并加入配料罐中，搅匀，得护乳膜溶液成品。

实施例12

在配料罐中加入70kg的纯化水，加热煮沸，并在50～70℃保温。以边搅拌边投料的方式，缓缓投入羟乙基纤维素0.45kg，黄原胶0.6kg，多库酯钠0.10kg，高速搅拌2小时，得到溶液A。取另一不锈钢桶内加入聚维酮碘2.5kg，加入甘油7.5kg，丙二醇2kg，加入水4.0kg，搅匀，得到溶液B。将溶液B加入溶液A中，用剩余量的纯化水分两次洗涤不锈钢桶，并加入配料罐中，搅匀，得护乳膜溶液成品。

对比实施例1～4

按已授权的专利CN200810137543的处方与工艺制备对比实施例1～4。该对比实施例1～4的处方见表2。

表2对比实施例1～4的物料配比表

根据其专利说明书，其制备工艺：①将淀粉和羟丙甲纤维素混合，加10倍量蒸馏水浸泡24小时，加热，溶解，过滤；②将液体羊毛脂和95％的乙醇混匀，加入①配制的液体中，混匀；③将聚维酮碘依次加入上述混合液中，同时加入十二烷基硫酸钠、甲醛合次硫酸氢钠、甘油、吐温80，加蒸馏水至处方全量，充分搅拌，即可。

对比实施例5～7

按照已授权的专利CN201310681333的处方与工艺制备对比实施例5～7。该对比实施例5～7的处方见表3。

表3对比实施例5～7的物料配比表

对比实施例5工艺：取黄原胶、单质碘、丙二醇、十八烷基二甲氧化胺与去离子水混合，搅拌0.5h，然后与甘油混合均匀即得。

对比实施例6工艺：取聚乙二醇、单质碘、乙二醇、十二烷基二甲氧化胺与去离子水混合，搅拌1h，然后与甘油混合均匀即得。

对比实施例7工艺：取聚乙二醇、单质碘、乙醇、十六烷基二甲氧化胺与去离子水混合，搅拌2h，然后与甘油混合均匀即得。

实施例13

为说明本发明的护乳膜的优越性，从皮肤刺激性、抑菌效果、成膜时间、单位时间内溶液下滴数四个方面进行对比实验与测试，并进行成本估算。

⑴皮肤刺激性实验

取健康雌性成年大鼠57只，平均体重为190±30kg，均分为19组，每组3只，每只大鼠做标记，分别标记成1A、1B、1C，2A、2B、2C，……，19A、19B、19C，剃光背部两侧毛约3cm²，取护乳膜(实验组，包括实施例1～12以及对比实施例1～7各一组)和纯化水(阴性对照组)各0.5ml，每天3次，早、中、晚各一次，每次间隔约6h，涂抹前先用热水(约50℃)洗去实验组在剃毛处残留的制剂，凉干2分钟，再均匀涂在背部两侧的剃毛处，连续30天，观察皮肤是否有红肿、红斑、干燥、皲裂等反应。实验结果见表4。

表4第30天时大鼠皮肤刺激性结果

注：+表明皮肤有红肿、红斑、水疱、干燥、皲裂等反应；

—表明无此类反应。

30天的实验结果表明，实施例1～12均未发现皮肤刺激性，对比实施例1～7有刺激性，且对比实施例1～4的刺激性较强，5～7的刺激性较小。这与本发明说明书中分析的结果，十二烷基硫酸钠、甲醛合次硫酸氢钠、95％的乙醇均有一定的刺激性，在长期反复使用后，对皮肤造成干燥、红斑、皲裂等反应。而未加此类辅料的实施例组，则无此类反应。

⑵抑菌效果实验

选取生理状况接近、乳房、皮肤无破损和化脓等异常、无显隐性乳房炎的产奶牛20头，19头为实验组(包括实施例1～12以及对比实施例1～7各一组)，1头为空白对照组，试验前24小时，用纯化水奶牛乳头擦拭干净，试验时，每头奶牛使用实施例1～12以及对比实施例1～7中的护乳膜进行浸泡10秒，对照组采用纯化水浸泡10秒，由于每头奶牛有四个乳头，每个实验组或对照组则平行四份。5小时后，使用无菌棉签蘸少量无菌水擦拭奶牛乳头，反复擦拭10次，收集所有实验组和对照组的棉签，装入无菌试管中，密封、保存。然后含LB培养基(牛肉膏3g，蛋白胨5g，水加至1000mL，pH7.2～7.4)的培养皿内37℃培养1天、分离、计数，并计算抑菌率，结果见表5。抑菌率的计算公式如下：

表5实施例和对比实施例的抑菌效果实验

注：SD是标准偏差。

在实验中，涂抹完护乳膜后测试抑菌效果的时间设置为5小时是正常情况下奶牛两次挤奶的间隔时间。设置这么长的间隔，是因为在实验中观察到有些对比实施例的干燥时间较快(在室温约27℃、空气相对湿度RH约69％时，如对比实施例7约9分钟就形成了膜)，形成的膜与乳头皮肤有间隙(如对比实施例7)，有的形成的膜厚薄不均匀(如对比实施例1～4)，有的在形成膜后与乳头结合力较弱(如对比实施例8与9)，有的还存在单质碘未能完全溶解在护乳膜中，即制剂溶液有沉淀存在(如对比实施例7与9)，有的处方因为下滴现象较严重，在乳头上实际涂布的量很少(如对比实施例9)，不论哪种情况，均应考察在一个完整周期内(一般两次挤奶时间间隔约为5小时)护乳膜的抑菌效果，而不是在完整周期内的任意时间点，如较短的间隔时间2小时、或3小时。说明不同的处方差异较大，各组成物质需控制在一定范围内。如在预实验中发现，不加多库酯钠的处方，在乳头上的涂布不均匀；加多库酯钠时，处方中加入量对涂布均匀性造成较大影响，仅在0.05～0.15％这一较小范围内，可将护乳膜完整地涂布在乳头上。若涂布不均匀或脱落或护乳膜全部流下来，极易造成病原菌的再次繁殖与生长，抑菌效果较差，达不到预期的目的。

⑶成膜时间实验

在室温(约27℃)且相对湿度约为60％的条件下进行成膜时间实验。实验方法如下：取19个用纯化水洗净的洗耳球，将洗耳球开口朝下放置在铁架台上，做好标记(1、2、……，19)，分别浸入实施例1～12和对比实施例1～7的溶液中，浸入3.5cm后停留时间10秒，提起，开口朝下放置在铁架台上，记录溶液成膜的时间，重复测定三次，取平均值，结果见表6。

表6实施例和对比实施例的成膜时间实验

注：SD是标准偏差。

从表6中可见，实施例1～12的成膜时间明显比对比实施例1～7长。

部分专利(如CN200810137543)中认为：成膜时间越短，成膜性越好，抑菌效果越好。发明人的实验得到的结果恰恰相反。原因可能有两个：其一，护乳膜中水分挥干成为固体膜后，由于分子锁在晶体格中，每个活性物质碘分子虽具有32kT的动能(k是玻尔兹曼常数，等于1.380×10^-23J·K^-1，T是绝度温度，若以体温37℃计算，约为6.4×10^-21J)，但分子间距离小，范德华力较大，分子的运动受到限制；而在液态或半膏态中，碘分子游离在连续界面的液体相中，在做布朗运动(Brownianmotion)，碘分子的半径较大(共价键键长0.266nm，见Shriver&Atkins’InorganicChemistry.5thed.,OxfordUniversityPress.2010:420)，分子的运动受到的限制较少，其运动轨迹可用爱因斯坦-布朗(Einstein-Brown)位移方程(傅献彩主编.物理化学.第五版,下册.北京:高等教育出版社,2006:418)描述为其中，是在观察时间t内x轴上的平均投影位移；r是离子的半径；η是溶液的粘度；N_A是阿伏伽德罗常数(6.022×10²³)，R是气体常数(8.314，单位J·mol^-1·K^-1)；T是绝度温度。其二，由于碘分子的离解能量较低(150.6KJ·mol^-1，见StructuralInorganicChemistry,4thed.,OxfordClarenodPress,1975:327)，靠近乳头的内侧温度略高，靠近空气的外侧温度略低，温度高的地方分子动能高，与其他物质反应剧烈，因此，碘分子在内侧与病原菌作用活性强。但一旦成膜后，有的甚至脱落，碘分子与皮肤间的接触间隙增大，由于空气导热性能强于水(标准大气压且30℃下，空气导热系数为：26.38mW·m^-1·K^-1，水为18.70mW·m^-1·K^-1,见HandbookofChemistryandPhysics.90thed.,2010:6-17页和6-3页)，因此，有间隙时温度下降较快，比液态或半膏状略低，碘分子的动能下降，脱离分子间的引力下降，与病原菌作用活性略有下降。同时对比表5的抑菌效果实验发现：成膜时间长，接触时间长，碘分子的动能大，受到的分子间引力小，与病原菌作用时间长，抑菌效果高。

⑷单位时间内溶液下滴数实验

在室温(约27℃)且相对湿度约为60％的条件下进行单位时间内溶液下滴数。实验方法如下：取1个用纯化水洗净的洗耳球，将洗耳球开口朝下放置在铁架台上，浸入实施例1的溶液中，浸入3.5cm后停留时间10秒，提起，开口朝下放置在铁架台上，从开始提起计时，记录时间共为5分钟，重复测定三次，实施例2～12和对比实施例1～7同法测试，取平均值，结果见表7。

表7实施例和对比实施例的单位时间内溶液下滴数

从表7中的数据说明，实施例1～12下滴的次数最少，5分钟内滴数总共约为2～4。对比实施例1～7的滴数较多，开始时有的呈线形往下滴(类似于从桶中缓缓倒出的油)，滴数越多，说明浪费越大，因此，该结果表明实施例1～12的浪费最少。本发明的护乳膜形成的粘稠溶液为假塑性流体，在高速搅动时溶液的粘性减少，但静止不动时粘性迅速上升。在乳头开始浸入护乳膜溶液时，打破了溶液的静止状态，粘性略有下降，由于该溶液高分子材料的亲水性，以及在多库酯钠的协同作用下，可迅速在乳头的表面形成较厚的溶液层，在浸入数秒后，粘性略有上升，在护乳膜溶液撤出时，粘性虽短时间略有下降，但很快上升至原有的较高的粘度。在静止状态下，粘附在乳头上的溶液，由于分子间的内聚力较大，足以克服由于重力引起的液体下滴。因此，这种流体可解决普通牛顿流体下滴较为严重的现象，杜绝浪费。

⑸成本核算

按照当前的物价(见表8)，对实施例1～12和对比实施例1～7的成本初步估算见表9。

表8实施例1～12和对比实施例1～7的单位成本价格

表9实施例1～12和对比实施例1～7的成本估算

通过以上的成本分析可见，实施例1～12的成本基本上可控制在1000元以内。而对比实施例1～7的成本基本在1500元以上，对比实施例5的成本甚至达到9238元。该专利的成本如此之高，这是因为用到了较多的碘，其含量折算成百分比为10÷78×100％＝12.82％。此外，碘分子的使用并不是越多越好。首先明确碘分子占聚维酮碘的百分含量为10％(Dermatology.1997,195Suppl2:3-9)，根据文献(JClinMicrobiol.1982,15:635-639)，10％聚维酮碘(相当于含1％的碘分子)在与金黄色葡萄球菌接触15秒后，其细菌的存活率约为10² _. ²个/mL；稀释10倍后的溶液(折算碘分子含量为0.1％)，其细菌的存活率为10⁰个/mL；稀释100倍后的溶液(折算碘分子含量为0.01％)，其细菌的存活率仍10⁰个/mL；但稀释1000倍后的溶液(折算碘分子含量为0.001％)，其细菌的存活率仍10¹个/mL；同样，测得对于龟分支杆菌(mycobacteriumchelonei)，接触2分钟后，对10％聚维酮碘的存活率约为10^2.8个/mL；稀释10倍后为10⁰个/mL；稀释100倍后为10⁰个/mL；稀释100倍后为10^0.5个/mL。可见，并不是碘含量越高越好。从该文献得出，聚维酮碘的有效抑菌浓度约为0.05％～5％，折算成碘分子约为0.005％～0.5％，考虑到碘分子不稳定，挥发性较强，本发明中碘分子含量设置为0.05％～0.5％较为合理，这样折算成聚维酮碘为0.5％～5％。通过本实验可见，本发明提供的处方不仅成本较低，且碘含量设计较为合理，能满足日常奶牛乳头的护理工作。

通过以上多种实验表明，本发明提供的一种优良的、作用温和的预防奶牛乳房炎的护乳膜。

Claims (10)

1.一种组合物，其由成膜剂、增稠剂、聚维酮碘、润湿剂、皮肤保湿剂和纯化水组成；各组分组成比例为(0.3～1):(0.3～1):(0.5～5):(0.05～0.15):(6～15):(92.85～77.85)，所述成膜剂为羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述增稠剂为黄原胶、瓜尔胶、卡拉胶中的一种或多种；所述润湿剂为多库酯钠；所述皮肤保湿剂为甘油和丙二醇中的一种或两者的组合物。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，成膜剂、增稠剂、聚维酮碘、润湿剂、皮肤保湿剂和纯化水的组成比例为(0.4～0.8):(0.4～0.8):(1～3):(0.1):(6～10):(92.1～85.3)。

3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，成膜剂、增稠剂、聚维酮碘、润湿剂、皮肤保湿剂和纯化水的组成比例为0.5:0.5:2.5:0.1:8:88.4。

4.权利要求1-3任一项所述组合物在制备预防奶牛乳房炎的药物制剂中的应用。

5.根据权利要求4所述应用，其特征在于，所述药物制剂为护乳膜。

6.一种用于预防奶牛乳房炎的护乳膜的制备方法，其特征在于，所述护乳膜由成膜剂、增稠剂、聚维酮碘、润湿剂、皮肤保湿剂和纯化水组成；各组分组成比例为(0.3～1):(0.3～1):(0.5～5):(0.05～0.15):(6～15):(92.85～77.85)，所述成膜剂为羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述增稠剂为黄原胶、瓜尔胶、卡拉胶中的一种或多种；所述润湿剂为多库酯钠；所述皮肤保湿剂为甘油和丙二醇中的一种或两者的组合物；制备步骤如下：

(1)在容器内加入约80％的纯化水，加热煮沸后保温，备用；

(2)将成膜剂、增稠剂和润湿剂投入至容器内，高速搅拌，使其成为均匀水浆液，得溶液A；

(3)取另一容器，加入聚维酮碘、皮肤保湿剂和约5％的纯化水，搅匀，得溶液B；

(4)将溶液B倒入溶液A中，并用剩余的纯化水洗涤盛过溶液B的容器，洗涤液也一并加入到溶液A中，搅匀，得成品。

7.根据权利要求6所述方法，其特征在于，成膜剂、增稠剂、聚维酮碘、润湿剂、皮肤保湿剂和纯化水的组成比例为(0.4～0.8):(0.4～0.8):(1～3):(0.1):(6～10):(92.1～85.3)。

8.根据权利要求6或7所述方法，其特征在于，步骤(1)中于50～70℃保温。

9.根据权利要求6或7所述方法，其特征在于，步骤(2)中高速搅拌0.5～2小时。

10.根据权利要求6-9任一项所述方法制备得到的护乳膜。