CN105168116A - 奥沙普秦栓剂及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本申请涉及一种用于直肠给药的奥沙普秦栓剂及其制备方法和用途。具体地，所述奥沙普秦栓剂含有治疗有效量的奥沙普秦以及基质和表面活性剂，其中，基于奥沙普秦重量计，基质的重量为奥沙普秦重量的1.5至5倍，表面活性剂的重量为奥沙普秦重量的0.005至0.15倍。本申请的奥沙普秦栓剂在体内吸收效果好，释放迅速、起效快。

Description

奥沙普秦栓剂及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及奥沙普秦的一种新剂型，具体为用于直肠给药的奥沙普秦栓剂，还涉及其制备方法和用途。

背景技术

奥沙普秦(Oxaprozin)是一种非甾体抗炎药，临床主要用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、肩周炎、颈肩腕症候群、痛风及外伤和手术后消炎镇痛。现阶段，市售奥沙普秦制剂主要为片剂和胶囊剂，二者均为口服制剂。

发明内容

奥沙普秦的药物动力学特点是半衰期较长，约50小时，一日只需用药一次。但是，奥沙普秦与其它非甾体抗炎药类似，可能产生不同程度的胃肠道不良反应，

为了避免或降低奥沙普秦口服制剂的胃肠道不良反应，同时发挥奥沙普秦半衰期较长的优点(即，每日只需给药一次，使用方便)，本发明提供了一种奥沙普秦栓剂，其通过直肠给药，使在患者中药物吸收效果好，释放迅速、起效快。

本发明的奥沙普秦栓剂含有治疗有效量的奥沙普秦以及基质和表面活性剂，其中，基于奥沙普秦重量计，基质的重量为奥沙普秦重量的1.5至5倍，表面活性剂的重量为奥沙普秦重量的0.005至0.15倍。

本发明还提供一种制备上述奥沙普秦栓剂的方法，所述方法适用于工业化生产。

而且，本发明还提供上述奥沙普秦栓剂在制备用于抗炎、镇痛和/或解热的药物中的用途。

具体实施方案

在一个具体实施方案中，奥沙普秦栓剂由治疗有效量的奥沙普秦以及基质和表面活性剂组成，其中，基于奥沙普秦重量计，基质的重量为奥沙普秦重量的1.5至5倍，表面活性剂的重量为奥沙普秦重量的0.005至0.15倍。

在一个具体实施方案中，基质的重量为奥沙普秦重量的2至4倍，优选2至3倍。

在一个具体实施方案中，表面活性剂的重量为奥沙普秦重量的0.01至0.03倍。

在一个具体实施方案中，参照奥沙普秦口服制剂的有效剂量和奥沙普秦栓剂的药效学对照试验结果，本申请的奥沙普秦栓剂每个栓剂(即，单位剂量)含有200mg或400mg奥沙普秦。

在一个具体实施方案中，本申请的制备上述奥沙普秦栓剂的方法，包括：首先将基质于60℃下加热融化，加入表面活性剂，搅拌均匀，然后加入奥沙普秦，通过胶体磨或均质机研磨、混匀，灌装于栓剂模具中，冷却、脱模、包装，即得所述奥沙普秦栓剂。

在一个具体实施方案中，本发明提供了上述奥沙普秦栓剂在制备用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、肩周炎、颈肩腕症候群、痛风及外伤和用于手术后消炎镇痛的药物中的用途。

本文中所述的基质为现有技术已知的适用于直肠给药的栓剂中的任意基质；具体地，基质的酸价在0.2以下，碘价低于7，皂化值应在200至245之间。优选地，所述基质为选自半合成脂肪酸甘油酯和可可豆脂(其熔点为约34℃)中的一种或两种以上的混合物。具体地，所述半合成脂肪酸甘油酯包括半合成椰油酯(其熔点为33-41℃，凝固点为31-36℃)、半合成苍子油酯(其规格有34型(熔点为33-35℃)、36型(熔点为35-37℃)、38型(熔点为37-39℃)、40型(熔点为39-41℃)，优选为38型)、半合成棕榈油酯和硬脂酸丙二醇酯(其熔点为35-37℃)。

本文中所述的表面活性剂为现有技术已知的任意表面活性剂；优选地，所述表面活性剂为选自吐温80、泊洛沙姆(通常为188型——熔点为52℃)、聚氧乙烯40单硬脂酸酯(其熔点为39-45℃)中的一种或两种以上的混合物。

实施例

以下通过实施例形式举例说明本发明，但不应将此理解为本发明主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中使用的化合物或试剂可通过商业途径购得，或者通过本领域技术人员已知的常规方法制备得到；所使用的实验仪器可通过商业途径购得。

实施例1

称取半合成脂肪酸甘油脂(购自成都泸天化科森有限公司)168克，装入容器中，置于60℃水浴中，加热使熔化，加入吐温80(购自四川金山制药有限公司)1.5克，混匀，加入过60筛的奥沙普秦原料药(购自湖北百科亨迪药业有限公司)80克，搅拌均匀，趁热注入模具中，放冷，置于冰箱中约2小时，脱模、包装，即得奥沙普秦栓剂约200粒。

实施例2

称取半合成脂肪酸甘油脂(购自成都泸天化科森有限公司)168克，装入容器中，置于60℃水浴中，加热使熔化，加入泊洛沙姆(购自巴斯夫)2克，混匀，加入过60筛的奥沙普秦原料药(购自湖北百科亨迪药业有限公司)80克，搅拌均匀，趁热注入模具中，放冷，置于冰箱中约2小时，脱模、包装，即得奥沙普秦栓剂约200粒。

实施例3

称取半合成棕榈油脂(购自嘉法狮贸易(上海)有限公司)172克，装入容器中，置于60℃水浴中，加热使熔化，加入吐温80(购自四川金山制药有限公司)1.5克，混匀，加入过60筛的奥沙普秦原料药(购自湖北百科亨迪药业有限公司)80克，搅拌均匀，趁热注入模具中，放冷，置于冰箱中约2小时，脱模、包装，即得奥沙普秦栓剂约200粒。

实施例4

称取可可脂(绍兴启利兴光可可制品有限公司)170克，装入容器中，置于60℃水浴中，加热使熔化，泊洛沙姆(购自巴斯夫)1.5克，混匀，加入过60筛的奥沙普秦原料药(购自湖北百科亨迪药业有限公司)80克，搅拌均匀，趁热注入模具中，放冷，置于冰箱中约2小时，脱模、包装，即得奥沙普秦栓剂约200粒。

药效学试验

1.抗炎作用试验

(1)对棉球诱发大鼠肉芽组织增生的抑制作用：戊巴比妥钠腹腔注射给药麻醉动物。局部碘氟消毒，在动物后肢腹股沟处做约1.0cm切口，分离筋膜以见到肌肉止，然后将消毒过的面积约0.5cm，重量为40±1.0mg的棉球平展放入，缝合切口，于术后第二天随机分组开始试验。试验分为6组，即模型组，奥沙普秦栓剂三个剂量(50mg/kg、100mg/kg和200mg/kg)组，奥沙普秦灌胃给药组(剂量100mg/kg)，萘普生栓剂组(剂量100mg/kg)，于术后第二天开始以直肠或口服的途径给药。连续给药7天，于第八天处死动物，从原切口处分离取出棉球。在60℃恒温干燥72小时，称重。根据棉球重量评介药物对诱发肉芽肿的抑制作用。试验结果表明，奥沙普秦栓剂在100mg/kg和200mg/kg时，对棉球诱发大鼠肉芽组织增生的炎症有显著的抑制作用，其中奥沙普秦栓剂中剂量(即，100mg/kg)组的作用与同等剂量的奥沙普秦口服给药对照组的作用相近，与同等剂量的萘普生栓剂对照组作用强度相当(参见表1)。

表1.奥沙普秦栓剂对棉球诱发大鼠肉芽组织增生的抑制作用观察结果

试验数据用“t”检验统计处理，与模型组比较，＊表示P＜0.05，＊＊表示P＜0.01。

(2)对角叉菜胶诱发大鼠足趾肿胀的抑制作用：试验分为6组，即模型组(于大鼠足趾部皮下注射1％角叉菜胶0.1ml致炎诱发足趾肿胀，以达到病理学试验的病变要求)，奥沙普秦栓剂三个剂量(50mg/kg、100mg/kg和200mg/kg)组，奥沙普秦灌胃给药组(剂量100mg/kg)，萘普生栓剂组(剂量100mg/kg)，各组动物于试验前采用水体积排除法测量右足趾的体积，然后分别一次给予相应的药物，30分钟后，每只动物在右足趾注射0.1％的角叉菜胶0.1ml，再灌胃给水1.0ml。注射角叉菜胶30min、1、2、3、4小时后，测量足趾肿胀的程度。结果表明，奥沙普秦栓剂的剂量在100mg/kg和200mg/kg时，对角叉菜胶诱发大鼠足趾肿胀有显著抑制作用，其作用强度与奥沙普秦口服给药对照组和萘普生栓剂对照组的作用相近(参见表2)。

(3)对佐剂诱发大鼠关节炎的抑制作用：试验分为6组，即模型组(大鼠左后足垫皮下注射完全弗氏佐剂诱发佐剂关节炎，以达到病理学试验的病变要求)，奥沙普秦栓剂三个剂量(50mg/kg、100mg/kg和200mg/kg)组，奥沙普秦灌胃给药组(剂量100mg/kg)，萘普生栓剂组(剂量100mg/kg)，各组动物于试验前采用水体积排除法测量左足趾的体积，然后开始给药，给药后30min在右足趾注射佐剂0.1ml/只大鼠。并于每天上午分别给予相应的药物。在给药后的第2、4、8、12、18和24天测量足趾肿胀的程度。与左足趾做比较，评价药物效果。试验结果表明，奥沙普秦栓剂的三个剂量对佐剂诱发大鼠关节肿胀均有显著性的抑制作用，中剂量(即，100mg/kg)组的作用与同等剂量的奥沙普秦口服给药对照组和萘普生栓剂对照组的作用强度相似(参见表3)。

2.镇痛作用试验：

(1)小鼠扭体试验：试验随机分为7组，即模型组(小鼠腹腔注射0.6％冰醋酸0.2ml/只，以达到病理学试验的病变要求)，空白基质(即，半合成脂肪酸甘油酯)组(0.2ml半合成脂肪酸甘油酯/只小鼠)，奥沙普秦栓剂三个剂量(50mg/kg、100mg/kg和200mg/kg)组，奥沙普秦灌胃给药组(剂量100mg/kg)，萘普生栓剂组(剂量100mg/kg)，并给予相应的药物。栓剂各给药组于给药20min后；口服给药组于给药30min后，腹腔注射0.7％醋酸，0.2ml/只鼠。观察15min小鼠扭体次数(小鼠腹部凹陷、后肢强直和后臀弓起均记为扭体1次)，与模型组动物比较评价药物效果。试验结果表明：空白基质组与模型组比较，无明显的镇痛作用，奥沙普秦栓剂三个剂量组、奥沙普秦灌胃给药组、萘普生栓剂组均能非常显著的减少小鼠的扭体次数。奥沙普秦栓剂中剂量组与同等剂量的奥沙普秦灌胃给药组、萘普生栓剂组的作用效果相似(参见表4)。

表4.扭体试验中各试验组小鼠扭体次数

与模型组比较，＊表示与模型组比较有显著性差异(P＜0.05)，＊＊表示有极显著性差异(P＜0.01)。

(2)热板法试验：动物在试验前，预先在5℃水浴的铁板上观察小鼠出现疼痛而舔后肢的潜伏时间，潜伏时间在25秒内的动物，根据试验要求随机分为6组，即空白基质(即，半合成脂肪酸甘油酯)组(0.2ml/只小鼠)、奥沙普秦栓剂三个剂量组(100mg/kg、200mg/kg和400mg/kg)，奥沙普秦灌胃给药组(200mg/kg)，萘普生栓剂组(200mg/kg)。于给药前测试小鼠出现疼痛而舔后肢的潜伏时间。然后各组分别给予相应的药物，栓剂各给药组于给药20min后；口服给药于给药30min后，再将小鼠置55℃水浴的铁板上，观察小鼠出现舔后肢的潜伏时间，以潜伏时间作为评价镇痛效果指标，与给药前及空白基质组动物的潜伏时间比较评价药物效果。结果表明，奥沙普秦栓剂400mg/kg剂量在给药后5、10min就能非常明显的延长小鼠对热板诱发疼痛的潜伏时间，至30min时仍有明显的作用。200mg/kg剂量在给药后5min能非常明显的延长小鼠对热板诱发疼痛的潜伏时间，至20min时仍有明显的作用。奥沙普秦灌胃给药后在30min才起效，表明奥沙普秦栓剂起效时间与剂量大小有相关性，奥沙普秦栓剂直肠给药的起效时间快于口服给药(参见表5)。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以进行其它多种形式的修改、替换或变更。本领域人员能够理解，本申请所描述的本发明技术方案的各个特征均可根据需要进行适当的组合。

Claims (10)

1.一种奥沙普秦栓剂，其含有治疗有效量的奥沙普秦以及基质和表面活性剂，其中，基于奥沙普秦重量计，基质的重量为奥沙普秦重量的1.5至5倍，表面活性剂的重量为奥沙普秦重量的0.005至0.15倍。

2.权利要求1的奥沙普秦栓剂，其由治疗有效量的奥沙普秦以及基质和表面活性剂组成，其中，基于奥沙普秦重量计，基质的重量为奥沙普秦重量的1.5至5倍，表面活性剂的重量为奥沙普秦重量的0.005至0.15倍。

3.权利要求1或2的奥沙普秦栓剂，其中所述基质的重量为奥沙普秦重量的2至4倍，优选2至3倍。

4.权利要求1或2的奥沙普秦栓剂，其中所述表面活性剂的重量为奥沙普秦重量的0.01至0.03倍。

5.权利要求1或2的奥沙普秦栓剂，其中所述奥沙普秦栓剂每个栓剂含有200mg或400mg奥沙普秦。

6.权利要求1或2的奥沙普秦栓剂，其中所述基质为选自半合成脂肪酸甘油酯和可可豆脂中的一种或两种以上的混合物；优选地，所述半合成脂肪酸甘油酯为半合成椰油酯、半合成苍子油酯、半合成棕榈油酯或硬脂酸丙二醇酯。

7.权利要求1或2的奥沙普秦栓剂，其中所述表面活性剂为选自吐温80、泊洛沙姆、聚氧乙烯40单硬脂酸酯中的一种或两种以上的混合物。

8.一种制备权利要求1-7中任一项的奥沙普秦栓剂的方法，包括：首先将基质于60℃下加热融化，加入表面活性剂，搅拌均匀，然后加入奥沙普秦，通过胶体磨或均质机研磨、混匀，灌装于栓剂模具中，冷却、脱模、包装，即得所述奥沙普秦栓剂。

9.权利要求1-7中任一项的奥沙普秦栓剂在制备抗炎、镇痛和/或解热的药物中的用途。

10.权利要求9的用途，其中所述奥沙普秦栓剂在制备用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、肩周炎、颈肩腕症候群、痛风及外伤和用于手术后消炎镇痛的药物中的用途。