CN105152870A - 一种六茜素水重结晶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种六茜素水重结晶的制备方法，包括以下步骤：1）量取纯化水100L，加热至100℃；2）边搅拌边加入抗氧化剂，抗氧化剂的添加量为纯化水重量的0.01%-0.30%；3）按照纯化水与六茜素浓缩粗品5:1的比例，加入六茜素浓缩粗品搅拌至完全溶解；4）通入冷水，采用温度梯度重结晶，温度范围为-20~100℃；5）收集温度梯度重结晶的产物并称重。本发明采用水重结晶代替苯重结晶，有效避免了苯对人体造成的伤害，同时降低了污染治理的成本，缩短了重结晶周期，并且用水进行六茜素重结晶产率可以达到80%，而用溶剂苯提取的收率在60%左右，适宜于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于新型中兽药领域，具体涉及一种六茜素水重结晶的制备方法。
背景技术
六茜素是从六茜草科植物六茜草中提取出来的一种化学物质，其有效成分为邻甲基对苯二酚，又叫甲基氢醌，化学名称为2-甲基-1，4苯二酚，六茜素是一种高效、广谱、低毒和无残留的新兽药，具有抗菌、消炎、调剂机体内环境和纠正菌群失调等功效，对大肠杆菌、绿脓杆菌、鸡沙门式杆菌、金黄色葡萄球菌和菌肺炎杆菌等多种革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌均有极强的抑菌和杀菌能力，且在用药期间和用药后不影响畜禽肉、蛋和奶的质量，减少了滥用抗生素导致的食品安全风险，是很有前景的抗生素替代药物。
六茜素具有抗菌谱广、抗菌作用强、低毒、无残留和不易产生耐药性等优点，临床主要用于治疗奶牛乳房炎、猪水肿病、猪丹毒以及多种病原菌引起的畜禽消化道疾病。试验证明六茜素对奶牛乳腺炎和仔猪水肿病有特效，疗程短且疗效极佳，明显优于其他常用药物，且对牛子宫内膜炎、雏鸡白痢、仔猪黄痢、仔猪白痢和猪综合性腹泻等亦有明显的治疗作用。
由于六茜素对多种疾病具有理想的治疗作用，其需求量与日俱增，但是从天然植物中提取的方法存在天然资源少，提取工艺长，成本高和产量低等问题，限制了六茜素在临床上的应用。而合成法可以扩大六茜素的来源，实现六茜素的产业化，对于畜牧业生产的发展有巨大的推动作用，利用六茜素的抗菌功能来代替抗生素的滥用，是国家推行绿色农业的基础，能带来良好的经济效益和社会效益。
国内已对六茜素制备工艺研究和应用做了深入研究，但是过去六茜素在工业化生产工艺流程中重结晶使用的溶剂是苯，该溶剂对生产者造成不同程度的中毒甚至死亡，同时由于苯对空气的污染，需要进行苯污染的处理，增加了成本。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种六茜素水重结晶的制备方法。
本发明采用的技术方案为：
一种六茜素水重结晶的制备方法，包括以下步骤：
1）量取纯化水100L，加热至100℃；
2）边搅拌边加入抗氧化剂，抗氧化剂的添加量为纯化水重量的0.01%-0.30%；
3）按照纯化水与六茜素浓缩粗品5:1的比例，加入六茜素浓缩粗品搅拌至完全溶解；
4）通入冷水，采用温度梯度重结晶，温度范围为-20~100℃；
5）收集温度梯度重结晶的产物并称重。
所述步骤2）中的抗氧化剂为无水亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钾和偏亚硫酸钠中的至少一种。
所述步骤4）中的温度梯度重结晶包括以下步骤：a、缓慢搅拌使温度降至60℃，收集结晶产物1并烘干；b、收集上清液继续降温至37℃，收集结晶产物2并烘干；c、继续收集上清液在4℃条件下进一步降温至4-8℃，收集结晶产物3并烘干。
所述4℃条件下指的是在4℃的冰箱或冷库里。
所述烘干是指结晶产物在鼓风干燥条件下，温度为60-80℃，烘烤8-12小时至完全干燥。
本发明的有益效果是：本发明采用水重结晶代替苯重结晶，有效避免了苯对人体造成的伤害，同时降低了污染治理的成本，缩短了重结晶周期，并且用水进行六茜素重结晶产率可以达到80%，而用溶剂苯提取的收率在60%左右，适宜于工业化生产。
附图说明
图1为六茜素原料药的合成工艺流程图；
图2为六茜素的有机苯重结晶工艺流程图；
图3为六茜素的水重结晶工艺流程图。
具体实施方式
如图1所示，为六茜素原料药的合成工艺流程图。其中最后一步六茜素浓缩粗品需要重结晶才能生产出比较纯的六茜素，而现有技术中的重结晶过程都是采用如图2所示的有机苯重结晶提取过程，有机苯的使用会对生产者造成不同程度的中毒甚至死亡，同时会对空气产生污染，需要进行苯污染的处理，增加了成本，而且最后的六茜素收率在60%左右。本发明要提供一种用纯化水代替有机苯进行重结晶的方法，避免了用苯提取对人体的伤害和对环境的污染，而且提高了六茜素重结晶的产率，达到80%，具体的生产工艺如图3所示。以下是用水进行六茜素重结晶的实施例。
实施例1
一种六茜素水重结晶的制备方法，包括以下步骤：
1）量取纯化水100L，加热至100℃；
2）边搅拌边加入抗氧化剂无水亚硫酸钠，抗氧化剂的添加量为30g；
3）按照纯化水与六茜素浓缩粗品5:1的比例，加入六茜素浓缩粗品20kg搅拌至完全溶解；
4）a、通入冷水缓慢搅拌使温度降至60℃，收集结晶产物1，烘干后的结晶产物1的重量为7.68kg；b、收集上清液继续降温至37℃，收集结晶产物2，烘干后的结晶产物2的重量为5.36kg；c、继续收集上清液在4℃冰箱或冷库里进一步降温至4-8℃，收集结晶产物3，烘干后结晶产物3的重量为3.69kg。烘干是指结晶产物在鼓风干燥条件下，温度为80℃，烘烤8小时至完全干燥。
5）合并结晶产物1、结晶产物2和结晶产物3，计算收率为83.6%。
实施例2
一种六茜素水重结晶的制备方法，包括以下步骤：
1）量取纯化水100L，加热至100℃；
2）边搅拌边加入抗氧化剂亚硫酸氢钠，抗氧化剂的添加量为30g；
3）按照纯化水与六茜素浓缩粗品5:1的比例，加入六茜素浓缩粗品20kg搅拌至完全溶解；
4）a、通入冷水缓慢搅拌使温度降至60℃，收集结晶产物1，烘干后的结晶产物1的重量为6.39kg；b、收集上清液继续降温至37℃，收集结晶产物2，烘干后的结晶产物2的重量为5.23kg；c、继续收集上清液在4℃冰箱或冷库里进一步降温至4-8℃，收集结晶产物3，烘干后结晶产物3的重量为4.47kg。烘干是指结晶产物在鼓风干燥条件下，温度为60℃，烘烤12小时至完全干燥。
5）合并结晶产物1、结晶产物2和结晶产物3，计算收率为80.5%。
实施例3
一种六茜素水重结晶的制备方法，包括以下步骤：
1）量取纯化水100L，加热至100℃；
2）边搅拌边加入抗氧化剂焦亚硫酸钾，抗氧化剂的添加量为纯化水重量的0.01%；
3）按照纯化水与六茜素浓缩粗品5:1的比例，加入六茜素浓缩粗品20kg搅拌至完全溶解；
4）通入冷水，a、缓慢搅拌使温度降至60℃，收集结晶产物1并烘干；b、收集上清液继续降温至37℃，收集结晶产物2并烘干；c、继续收集上清液在4℃冰箱或冷库里进一步降温至4-8℃，收集结晶产物3并烘干。烘干是指结晶产物在鼓风干燥条件下，温度为70℃，烘烤10小时至完全干燥。
5）收集温度梯度重结晶的产物并称重。
实施例4
1）量取纯化水100L，加热至100℃；
2）边搅拌边加入抗氧化剂焦亚硫酸钾，抗氧化剂的添加量为纯化水重量的0.30%；
3）按照纯化水与六茜素浓缩粗品5:1的比例，加入六茜素浓缩粗品20kg搅拌至完全溶解；
4）通入冷水，a、缓慢搅拌使温度降至60℃，收集结晶产物1并烘干；b、收集上清液继续降温至37℃，收集结晶产物2并烘干；c、继续收集上清液在4℃冰箱或冷库里进一步降温至4-8℃，收集结晶产物3并烘干。烘干是指结晶产物在鼓风干燥条件下，温度为60-80℃，烘烤8-12小时至完全干燥。
5）收集温度梯度重结晶的产物并称重。
实施例5
1）量取纯化水100L，加热至100℃；
2）边搅拌边加入抗氧化剂，抗氧化剂的添加量为纯化水重量的0.01%-0.30%；
3）按照纯化水与六茜素浓缩粗品5:1的比例，加入六茜素浓缩粗品20kg搅拌至完全溶解；
4）通入冷水，a、缓慢搅拌使温度降至60℃，收集结晶产物1并烘干；b、收集上清液继续降温至37℃，收集结晶产物2并烘干；c、继续收集上清液在4℃冰箱或冷库里进一步降温至4-8℃，收集结晶产物3并烘干。烘干是指结晶产物在鼓风干燥条件下，温度为60-80℃，烘烤8-12小时至完全干燥。
5）收集温度梯度重结晶的产物并称重。
所述步骤2）中的抗氧化剂为无水亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钾和偏亚硫酸钠中的至少一种。如下表所示：
| 实施例 | 无水亚硫酸钠 | 亚硫酸氢钠 | 焦亚硫酸钾 | 偏亚硫酸钠 |
| 1 | 1 | 0 | 0 | 0 |
| 2 | 0 | 1 | 0 | 0 |
| 3 | 0 | 0 | 1 | 0 |
| 4 | 0 | 0 | 0 | 1 |
| 5 | 1 | 1 | 0 | 0 |
| 6 | 1 | 0 | 1 | 0 |
| 7 | 1 | 0 | 0 | 1 |
| 8 | 0 | 1 | 1 | 0 |
| 9 | 0 | 1 | 0 | 1 |
| 10 | 0 | 0 | 1 | 1 |
| 11 | 1 | 1 | 1 | 0 |
| 12 | 1 | 1 | 0 | 1 |
| 13 | 1 | 0 | 1 | 1 |
| 14 | 0 | 1 | 1 | 1 |
| 15 | 1 | 1 | 1 | 1 |
抗氧化剂的添加量为纯化水重量的0.01%-0.30%，即上述抗氧化剂组合的重量分别为纯化水总重量的0.01%-0.30%，可以为0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.1%、0.11%、0.12%、0.13%、0.14%、0.15%、0.16%、0.17%、0.18%、0.19%、0.20%、0.21%、0.22%、0.23%、0.24%、0.25%、0.26%、0.27%、0.28%、0.29%或0.30%。
Claims (6)
1.一种六茜素水重结晶的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)量取纯化水100L，加热至100℃；
2)边搅拌边加入抗氧化剂，抗氧化剂的添加量为纯化水重量的0.01%-0.30%；
3)按照纯化水与六茜素浓缩粗品5:1的比例，加入六茜素浓缩粗品搅拌至完全溶解；
4)通入冷水，采用温度梯度重结晶；
5)收集温度梯度重结晶的产物并称重。
2.根据权利要求1所述的一种六茜素水重结晶的制备方法，其特征在于：所述步骤2）中的抗氧化剂为无水亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钾和偏亚硫酸钠中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的一种六茜素水重结晶的制备方法，其特征在于：所述步骤4）中的温度梯度重结晶包括以下步骤：a、缓慢搅拌使温度降至60℃，收集结晶产物1并烘干；b、收集上清液继续降温至37℃，收集结晶产物2并烘干；c、继续收集上清液在4℃条件下进一步降温至4-8℃，收集结晶产物3并烘干。
4.根据权利要求3所述的一种六茜素水重结晶的制备方法，其特征在于：所述4℃条件下指的是在4℃的冰箱或冷库里。
5.根据权利要求3所述的一种六茜素水重结晶的制备方法，其特征在于：所述烘干是指结晶产物在鼓风干燥条件下，温度为60-80℃，烘烤8-12小时至完全干燥。
6.根据权利要求3所述的一种六茜素水重结晶的制备方法，其特征在于：所述结晶产物。
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| CN107935848A (zh) * | 2017-11-21 | 2018-04-20 | 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 | 一种六茜素衍生物及其制备方法和应用 |
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| CN104341275A (zh) * | 2014-10-24 | 2015-02-11 | 盐城市鼎烨化工有限公司 | 一种2,6-二羟基甲苯的合成方法 |
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