CN105142685A - 用于氧化性灭菌剂的生物指示器 - Google Patents

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Abstract

一种用于氧化性灭菌剂的灭菌指示器，其包括：第一隔室，所述第一隔室包含一种或多种微生物物种的芽孢，其中所述芽孢已用一种化合物预处理并且包含所述化合物，所述化合物包含对氧化性灭菌剂具有反应性的过渡金属离子；第二隔室，所述第二隔室包含生长培养基并经调整适于在灭菌指示器已暴露于氧化性灭菌剂之后合并第一隔室的内容物与第二隔室的内容物以进行孵育；和一种物质，所述物质被设置在生长培养基中并被选择用于在灭菌指示器已暴露于氧化性灭菌剂之后指示芽孢的活力。

Description

用于氧化性灭菌剂的生物指示器
技术领域
本发明涉及用于测试灭菌处理的效力的生物指示器，更具体地，涉及与氧化性灭菌剂一起使用的改进的指示器，相比于与氧化性灭菌剂一起使用的常规生物指示器，其允许在灭菌循环内更长时间地监测灭菌剂对生物指示器的作用。
背景技术
指示器最重要的种类之一是生物指示器(BI)。生物指示器最大程度地确保了在所处理的整个载荷(load)内满足灭菌条件。这种类型的指示器是指通过在指示器内或在指示器上提供极高数量的对该特定处理具有高度抗性的生物体来代表处理系统的最坏情况。通常细菌芽孢是选择用于监测灭菌系统的生物体。
生物指示器通常由接种到载体材料的微生物组成。所述微生物通常是细菌芽孢，已知所述细菌芽孢对待在其中使用这些细菌芽孢的特定灭菌介质具有非常强的抗性。载体材料的范围可以从纸张到塑料到不锈钢，并且可以具有多种配置，范围从平坦表面到容器如瓶(vials)。由瓶和封盖组成的生物指示器被称为自含式生物指示器(SCBIs)，这是因为它们含有处理、激活和孵育样品所需的所有元件。将载体连同医疗装置载荷一起置于灭菌循环中。在完成该循环后，孵育生物指示器并监测其生长情况最多至7天。生物指示器的生长指示灭菌处理不足以达到完全灭菌，并且该医疗装置载荷在使用前需要进行重新处理。生物指示剂无生长证实了灭菌器内的条件足以至少杀灭载荷到指示器上的细菌芽孢数量(例如，106个细菌芽孢)，从而在一定程度上确保了医疗装置载荷是无菌的。
生物指示器对特定灭菌处理的抗性是由所利用的芽孢和生物指示器的配置(例如，SCBI或过程挑战装置中的SCBI)所决定的。因此，为了改变抗性，需要改变芽孢形成方法或需要开发新的生物指示器的物理配置。对于在不同的灭菌处理中使用的不同的生物指示器，具有多种芽孢形成方法从生产角度来说是不期望的。设计新的生物指示器的物理配置可能是昂贵的，例如因为可能需要新的模具。因此，期望能够以简单的方式改变已有的生物指示器的抗性。
汽化过氧化氢和其它氧化性灭菌处理在杀灭甚至极具抗性的生物体如芽孢方面是非常有效的。这对医院是有益的，因为这允许许多热敏性医疗装置通过使用汽化过氧化氢(VHP)和其它氧化性灭菌剂的灭菌器来进行处理。然而，由此类氧化性灭菌剂引起的快速杀灭使其难以开发在灭菌循环内非常长时间地有效监测的生物指示器。这是因为当在氧化性灭菌剂灭菌处理中使用常规生物指示剂时，生物指示器中的生物体被如此快速地杀灭，不太确定有效剂量的氧化性灭菌剂已到达医疗装置载荷的所有部分并保持在有效水平，如同较缓慢地杀灭指示剂的情况那样。
因此，对于解决以前未解决的氧化性灭菌剂过快杀灭生物指示器的问题的需要已存在一段时间。本发明旨在解决这一问题。
发明内容
本公开内容中所描述的发明概念包括对生物指示器使用化学添加剂，其中化学添加剂减慢芽孢在暴露于氧化性灭菌剂如汽化过氧化氢、环氧乙烷和臭氧时的杀灭动力学。在本发明中，像平常一样繁殖并收获芽孢，但在用芽孢接种生物指示器之前，将芽孢重悬浮(在使用浓度下)于化学溶液中。化学溶液包括至少一种化学物质，例如过渡金属，其抑制氧化性灭菌剂如过氧化氢、环氧乙烷和臭氧的作用，或者将氧化性灭菌剂分解成非反应性组分。
出于本发明的目的，化学添加剂的作用可以包括以下的一种或多种：(a)抑制氧化性灭菌剂的作用，其可以包括复合物(complex)形成；和(b)分解氧化性灭菌剂，其可以包括催化分解和/或化学中和反应。这些添加剂通常被称为与氧化性灭菌剂发生反应(和同源术语如反应或具有反应性)。因此，出于本发明的目的，术语“对氧化性灭菌剂具有反应性”被认为包括减慢生物指示器中的芽孢的杀灭动力学的任何行为，特别是包括抑制氧化性灭菌剂的作用以及抑制对氧化性灭菌剂的分解和/或中和。
因此，根据本发明的实施方式，提供了一种用于氧化性灭菌剂的灭菌指示器，其包括：
第一隔室，其包含一种或多种微生物物种的芽孢，其中所述芽孢已用一种化合物预处理并且包含所述化合物，所述化合物包含对氧化性灭菌剂具有反应性的过渡金属离子；
第二隔室，其包含生长培养基并经调整适于在灭菌指示器已暴露于氧化性灭菌剂之后合并第一隔室的内容物与第二隔室的内容物以进行孵育；和
一种物质(agent)，其被设置在生长培养基中并被选择以在灭菌指示器已暴露于氧化性灭菌剂之后指示芽孢的活力。
在一个实施方式中，所述一种或多种微生物物种包括芽孢形式的嗜热脂肪地芽孢杆菌(Geobacillusstearothermophilus)和萎缩芽孢杆菌(Bacillusatrophaeus)中的一种或两种。
在一个实施方式中，所述物质通过颜色变化、浊度变化、荧光的产生或可电检测的反应中的一种或多种来指示芽孢的活力。
在一个实施方式中，所述物质是pH指示剂。在一个实施方式中，所述pH指示剂包括亮绿、溴甲酚绿、溴甲酚紫、溴麝香草酚蓝、甲酚红、亚甲基蓝、中性红、酚红、刃天青或百里酚蓝。
在一个实施方式中，所述物质是荧光指示剂。在一个实施方式中，所述荧光指示剂是色移荧光蛋白。
在一个实施方式中，所述物质包括至少2个电极，所述电极经调整适于提供可检测的电信号。
在一个实施方式中，所述物质包含四唑鎓盐。
在一个实施方式中，所述过渡金属离子包括铁、铜、锰、钛、锌、钒、银、铂、镍、钼、钴和铬中的一种或多种。
在一个实施方式中，所述过渡金属离子是K3[Fe(CN)6]或Fe7(CN)18中的铁。亚铁氰化钾通常具有水合水，且可以表示为K4[Fe(CN)6]·3H2O。注意到，普鲁士蓝也可以鉴定为式[Fe4[Fe(CN)6]3]，根据经验，其与Fe7(CN)18相同。注意到，普鲁士蓝的理想化分子式是Fe7(CN)18，但普鲁士蓝通常具有水合水。在一个实施方式中，普鲁士蓝具有式Fe7(CN)18·xH2O，其中x通常是14-16。普鲁士蓝通常作为非常细的胶体分散体使用，这是因为其不溶于水。
在一个实施方式中，氧化性灭菌剂包括过氧化氢和臭氧中的一种或多种。
在一个实施方式中，本发明进一步提供了用于确定利用氧化性灭菌剂的灭菌处理的效力的方法，其包括：
提供根据前述权利要求中任一项所述的灭菌指示器；
使灭菌指示器和一个或多个待进行灭菌的物品暴露于氧化性灭菌剂；和
通过检查经过孵育的生长培养基来确定灭菌是否有效。
发明详述
汽化状态下的过氧化氢在杀灭微生物方面是非常有效的，但这种杀灭有效性使其难以设计和开发成以传统方式监测循环的重要部分的生物指示器。增加生物指示器的固有抗性的一种有效方式是添加抑制活性灭菌剂的作用或将活性灭菌剂分解成非反应性组分的组分。
可以改变溶液中添加剂的浓度以调谐或调节生物指示器的抗性以有效地监测更长时间的循环。生物指示器，尤其是在氧化性化学成分如汽化过氧化氢中被快速杀灭，并且通常仅监测灭菌循环最初的几分钟(或在一些常规产品中仅为几秒钟)。本发明有益地提供了监测比仅仅是灭菌的最初几分钟或几秒钟更长时间的循环的生物指示器。
在某些反应性化学物质的存在下，氧化性化学物质可被分解成非反应性组分。例如，已发现在大多数过渡金属如铁、铜、镍和锰的存在下，汽化过氧化氢分解。当通过汽化过氧化氢灭菌器处理含有这些金属的材料时，已发现在这些材料的附近过氧化物的浓度降低了，这是由于过氧化氢分解成非反应性组分。本发明利用这一发现来减慢用于监测氧化性灭菌剂如汽化过氧化氢的生物指示剂的杀灭动力学。
根据本发明，使用包含铁、铜、镍和锰化合物的过渡金属试剂与氧化性灭菌剂发生反应以抑制氧化性灭菌剂对在氧化灭菌处理中使用的灭菌指示器中应用的生物指示剂的作用。已发现铁化合物将过氧化氢分解成非反应性组分。例如，两种优选的铁化合物是铁氰化钾和普鲁士蓝。铁氰化钾溶于水，普鲁士蓝虽然不溶于水，但在水中形成细的胶体分散体。
在本发明的一个实施方式中，提供了用于氧化性灭菌剂的灭菌指示器，其包括：第一隔室，所述第一隔室包含一种或多种微生物物种的芽孢，其中所述芽孢已用一种化合物预处理并包含所述化合物，所述化合物包含对氧化性灭菌剂具有反应性的过渡金属离子；第二隔室，所述第二隔室包含生长介质并经调整适于在灭菌指示器已暴露于氧化性灭菌剂之后合并第一隔室的内容物与第二隔室的内容物以进行孵育；和一种物质，所述物质被设置在生长培养基中并被选择以在灭菌指示器已暴露于氧化性灭菌剂之后指示芽孢的活力。
第一隔室和第二隔室可以是任何适合的、常规的灭菌指示器装置，如经调整适于保存生长培养基的带有封盖的瓶，和其内可放置芽孢的容器。芽孢可以被直接放置于容器中，或其可以被置于载体上，然后将该载体置于载体中。一种此类适合的瓶被公开于美国专利公开申请号US2010/0081165中，可以查阅该专利以获取其它详情。US2010/0081165中关于瓶的配置的教导通过引用并入本文。另一种适合的灭菌指示器包括载体和支持物，以及由载体支持的生物指示剂。一种此类适合的载体和支持物被公开于美国专利公开申请号2012/0196355，可以查阅该专利以获取其它详情。US2012/0196355中关于载体、支持物和生物指示剂的配置的教导通过引用并入本文。本领域技术人员可以适当地选择与本发明一起使用的其它适合的灭菌指示器，所述灭菌指示器具有两个隔室，一个含有生物指示剂，一个含有生长培养基。
如上所述，在一个实施方式中，一种或多种微生物物种包括芽孢形式的嗜热脂肪地芽孢杆菌和萎缩芽孢杆菌中的一种或两种。这两种微生物常被用于生物指示器中。嗜热脂肪地芽孢杆菌更常与汽化过氧化氢一起使用，萎缩芽孢杆菌更常用于环氧乙烷灭菌剂。
在一个实施方式中，所述物质通过颜色变化、浊度变化、荧光的产生或可电检测的反应中的一种或多种来指示芽孢的活力。本领域技术人员可以适当地选择该物质。通常，所述物质可以是任何适合的物质。本发明的重要特征是减慢杀灭芽孢的能力，并且指示器仅用于指示芽孢未被全部杀灭时的最坏情况。下列物质被认为是适合的，但也可以使用其它试剂来代替，如本领域技术人员可以理解的。
在一个实施方式中，所述物质是pH指示剂。在一个实施方式中，pH指示剂包括亮绿、溴甲酚绿、溴甲酚紫、溴麝香草酚蓝、甲酚红、亚甲基蓝、中性红、酚红、刃天青或百里酚蓝。在一个实施方式中，pH指示剂是溴甲酚紫，而在另一个实施方式中，pH指示剂是酚红。
在一个实施方式中，所述物质是荧光指示剂。在一个实施方式中，荧光指示剂是色移荧光蛋白。此类色移荧光蛋白是本领域已知的。参见例如Macmillan,"Color-shiftingfluorescentproteinshighlightbiology,"VanderbiltUniversityMedicalCenterReporter,2009。还参见例如Subach等人，"Monomericfluorescenttimersthatchangecolorfrombluetoredreportoncellulartrafficking",NatureChemicalBiology5,118-126(2009)和Terskikh等人，"'FluorescentTimer':ProteinThatChangesColorwithTime",Science,Vol.290no.5496pp.1585-1588(2000)。本领域技术人员可以适当地选择其它荧光指示剂。
在一个实施方式中，所述物质包括至少2个电极，所述电极经调整适于提供可检测的电信号。可检测的电信号可以被例如具有两个或更多个电极的条带(strip)检测，所述条带如于2013年3月15日提交的、名称为COUPLEDENZYME-BASEDMETHODFORELECTRONICMONITORINGOFBIOLOGICALINDICATOR的美国申请第13/832158号，或于2013年3月15日提交的、名称为NON-ENZYMEBASEDDETECTIONMETHODFORELECTRONICMONITORINGOFBIOLOGICALINDICATOR的美国申请第13/836787号中公开的条带，可适当地选择所述条带用于检测电信号。
在一个实施方式中，所述物质包含四唑鎓盐。适合的四唑鎓盐包括例如3-(4,5-二甲基-2-噻唑基(-2,5-二苯基-2H-四唑鎓溴化物(MTT)、碘硝基四唑鎓氯化物(INT)、3,3,-[(苯基氨基)羰基]-3,4-四唑鎓-双(4-甲氧基-6-硝基)苯磺酸钠水合物(NTT)和4-[3-(4-碘代苯基)-2-(4-硝基苯基)-2H-5-四唑并]-1,3-苯二磺酸盐(WST-1)。如本领域已知的，四唑鎓盐被具有代谢活性的细胞的酶裂解导致形成可检测的产物如甲瓒晶体。如果这些甲瓒盐是水溶性的，则可以在分析结束时直接使用上清液进行色度测量。如果甲瓒盐不溶于水，则在可进行光吸收测量之前必须进行晶体溶解。对于本发明，水溶性甲瓒盐是优选的。
在一个实施方式中，所述过渡金属离子包括铁、铜、锰、钛、锌、钒、银、铂、镍、钼、钴和铬中的一种或多种。可以使用任何适合的过渡金属试剂。在一个实施方式中，过渡金属试剂是铁、铜、镍或锰化合物中的一种或其组合。铁化合物用于灭活过氧化氢是特别有效的。铜化合物用于灭活环氧乙烷是有效的。铁化合物和锰化合物用于灭活臭氧是有效的。本领域技术人员可以适当地选择供本发明使用的其它已知与氧化灭菌剂(如本发明中所使用的那些)反应的过渡金属化合物。
在一个实施方式中，过渡金属离子是亚铁氰化钾K3[Fe(CN)6]形式中的铁或普鲁士蓝Fe7(CN)18形式中的铁。亚铁氰化钾通常具有水合水，且可以表示为K4[Fe(CN)6]·3H2O。注意到，普鲁士蓝也可以被鉴定为式[Fe4[Fe(CN)6]3]确定，根据经验，其与Fe7(CN)18相同。注意到，普鲁士蓝的理想化分子式是Fe7(CN)18，但普鲁士蓝通常具有水合水。在一个实施方式中，普鲁士蓝具有式Fe7(CN)18·xH2O，其中x通常是14-16。普鲁士蓝通常作为非常细的胶体分散体应用，这是因为其不溶于水。
在一个实施方式中，氧化性灭菌剂包括过氧化氢和臭氧中的一种或多种。
在一个实施方式中，本发明进一步提供了确定利用氧化性灭菌剂的灭菌处理的效力的方法，其包括：
提供根据前述权利要求中任一项所述的灭菌指示器；
使灭菌指示器和一个或多个待进行灭菌的物品暴露于氧化性灭菌剂；和
通过随后的生长和pH指示剂的颜色变化来确定有效性。
如本领域技术人员可以理解的，本文所描述的灭菌处理的基本要素基本上类似于本领域已知的那些，除了提供一种或多种微生物物种的芽孢，所述芽孢已用一种化合物预处理且包含所述化合物，其中所述化合物包含对氧化性灭菌剂具有反应性的过渡金属离子。芽孢的这种预处理对氧化性灭菌剂的作用提供临时“保护”，以“减慢”氧化性灭菌剂对灭菌指示器的作用，然而不减慢氧化性灭菌剂对灭菌处理中处理的载荷的作用。如上所述，本发明旨在通过使杀灭灭菌指示器中的所有微生物芽孢所需的时间在灭菌处理过程中延伸得更长而对灭菌处理的效力提供更好的评估。因此，本发明能够抵消氧化性灭菌剂作用于常规灭菌指示器的快速性，并因而相对于常规灭菌指示器得到改进。
实施例
在下列实施例中提供了在重悬浮用于生物指示剂的芽孢的过程中使用这些化学物质中的两种的试验结果。
实施例1：
嗜热脂肪地芽孢杆菌芽孢重悬浮于铁氰化钾中。
将嗜热脂肪地芽孢杆菌芽孢重悬浮于浓度范围为0.5μg/ml至200mg/ml的铁氰化钾中，在样品中芽孢浓度为1E8/ml(每毫升1×108个芽孢)。将SCBI瓶用20μl(≈2百万个芽孢)的各样品悬浮液接种并空气干燥至少过夜。然后将SCBI加盖并在使用注入量为0.8g的59％过氧化氢的VHPBIER容器中运行，运行时间示于下表1中。表1示出了测试样品的生长结果。将含有添加剂的SCBI的生长结果与对照的生长结果进行比较，表明添加剂显著增加了生物指示剂系统的抗性。
表1：采用铁氰化钾的SCBI的生长结果
*注：报道结果中的个体值可以略微上下变化，但示出了整体趋势，该趋势表明随着使用的铁氰化钾浓度的上升，存活芽孢的数量也上升。
根据表1中的数据可以看出，在对照组中在短至0.75分钟内一半或更多的指示器芽孢被杀灭，16分钟后完全无存活芽孢。然而，当加入少至100μg/ml的铁氰化物时，在暴露全部的16分钟后，有一半的暴露的芽孢存活。相应地，需要更少的(0.5至5μg/ml)以使对对照组在暴露1分钟时所观察到的杀灭率(21/38)降低至少于50％。任何铁氰化物测试量都足以在0.75分钟消除所有的芽孢杀灭，尽管在不用铁氰化物处理的组中有一半被杀灭。
实施例2：
嗜热脂肪地芽孢杆菌芽孢重悬浮于普鲁士蓝中。
将嗜热脂肪地芽孢杆菌芽孢以1E8/ml的芽孢浓度重悬浮于浓度范围为0.5μg/ml至123mg/ml的普鲁士蓝中。将SCBI瓶用20μl(≈2百万个芽孢)适当的悬浮液接种并空气干燥至少过夜。然后将SCBI加盖并在使用注入量为0.8g的59％过氧化氢的VHPBIER容器中运行，运行时间在下面列出。表2示出了测试样品的生长结果。将含有添加剂的SCBI的生长结果与对照的生长结果进行比较，表明添加剂显著增加了系统的抗性。
表2：采用普鲁士蓝的SCBI的生长结果。
*注：个体值可能略微上下变化，但示出了整体趋势，该趋势表明随着所使用的普鲁士蓝浓度的上升，存活芽孢的数量也上升。
从表2可以看出，对普鲁士蓝获得了与对铁氰化钾获得的结果(表1)相当的结果，表明这些含铁化合物有效地延缓了汽化过氧化氢的杀灭率，并因而使存活能力(和处理后的芽孢用于监测性能的能力)在标准过氧化氢循环内延伸得远得多。
上面举例说明的2种物质(铁氰化钾和普鲁士蓝)虽然是优选的，但不是仅有的可用于降解氧化性灭菌剂的化合物。
本发明的一个重要的优点是通过仅改变用于重悬浮芽孢的溶液中添加剂的浓度来“调谐”或“设置”生物指示剂对氧化性灭菌剂的抗性的能力。这消除了对多个芽孢形成方法的需要，所述多个芽孢形成方法是实现不同的芽孢抗性特征/特性(profiles)或实现用于物理改变SCBI容器的抗性特征的不同的模具所需要的。在本发明中，使用将氧化性灭菌剂分解成对芽孢无反应性的亚组分的生物相容性化学添加剂，以便增加、延长和修改生物指示剂的抗性。由于这些修改是浓度依赖性的，这提供了前所未有的对可在宽范围的氧化性灭菌剂循环条件下使用的繁殖后芽孢作物的控制。
虽然本发明的原理已经根据一些具体实施方式进行了说明，提供这些实施方式仅用于举例说明的目的。可以理解的是，对于本领域技术人员而言，在阅读本说明书后，对实施方式的多种修改方案都将变得显而易见。因此，可以理解，本文公开的发明旨在覆盖落入随附权利要求范围内的这些修改方案。本发明的范围仅受权利要求的范围的限制。

Claims (13)

1.一种用于氧化性灭菌剂的灭菌指示器，包括：
第一隔室，所述第一隔室包含一种或多种微生物物种的芽孢，其中所述芽孢已用一种化合物预处理并且包含所述化合物，其中所述化合物包含对氧化性灭菌剂具有反应性的过渡金属离子；
第二隔室，所述第二隔室包含生长培养基并经调整适于在所述灭菌指示器已暴露于氧化性灭菌剂之后合并所述第一隔室的内容物与所述第二隔室的内容物以进行孵育；和
一种物质，所述物质被设置在所述生长培养基中并被选择用于在所述灭菌指示器已暴露于所述氧化性灭菌剂之后指示所述芽孢的活力。
2.如权利要求1所述的灭菌指示器，其中所述一种或多种微生物物种包括嗜热脂肪地芽孢杆菌(Geobacillusstearothermophilus)和萎缩芽孢杆菌(Bacillusatrophaeus)中的一种或两种。
3.如权利要求1或权利要求2所述的灭菌指示器，其中所述物质通过颜色变化、浊度变化、荧光的产生或可电检测的反应中的一种或多种来指示所述芽孢的活力。
4.如权利要求3所述的灭菌指示器，其中所述物质是pH指示剂。
5.如权利要求4所述的灭菌指示器，其中所述pH指示剂包括亮绿、溴甲酚绿、溴甲酚紫、溴麝香草酚蓝、甲酚红、亚甲基蓝、中性红、酚红、刃天青或百里酚蓝。
6.如权利要求3所述的灭菌指示器，其中所述物质是荧光指示剂。
7.如权利要求6所述的灭菌指示器，其中所述荧光指示剂是色移荧光蛋白。
8.如权利要求3所述的灭菌指示器，其中所述物质包括至少2个电极，所述电极经调整适于提供可检测的电信号。
9.如权利要求3所述的灭菌指示器，其中所述物质包含四唑鎓盐。
10.如任一前述权利要求所述的灭菌指示器，其中所述过渡金属离子包括铁、铜、锰、钛、锌、钒、银、铂、镍、钼、钴和铬中的一种或多种。
11.如权利要求8所述的灭菌指示器，其中所述过渡金属离子是K3[Fe(CN)6]或Fe7(CN)18中的铁。
12.如任一前述权利要求所述的灭菌指示器，其中所述氧化性灭菌剂包括过氧化氢、环氧乙烷和臭氧中的一种或多种。
13.一种用于确定利用氧化性灭菌剂的灭菌处理的效力的方法，包括：
提供根据任一前述权利要求所述的灭菌指示器；
使所述灭菌指示器和一个或多个待进行灭菌的物品暴露于氧化性灭菌剂；和
通过检查经过孵育的生长培养基来确定灭菌是否有效。
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