CN105130815A - 一种γ-氯代丁酸甲酯的制备方法及其制备装置 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物中间体合成技术领域，尤其涉及一种γ-氯代丁酸甲酯的制备方法及其制备装置，所述制备方法包括以下步骤：将γ-丁内酯和氯化亚砜送入一级喷射混合器中进行混合，再喷入预热器中升温至30～35℃，然后进入二级喷射混合器中，同时将甲醇加入到所述二级喷射混合器中，混合后再喷入到静态混合器中，控制温度52～55℃，反应完成后，降温，即得。所述制备装置包括依次连通的一级喷射混合器、预热器、二级喷射混合器、静态混合器和冷却器，所述一级喷射混合器和二级喷射混合器均设有两个进液口和一个出液口，所述静态混合器包括壳体和设在所述壳体内的温控装置。本发明可实现连续化生产，且生产效率高，产品收率高，成本低。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体合成技术领域，尤其涉及一种γ-氯代丁酸甲酯的制备方法及其制备装置。
背景技术
环丙胺是含三元环的脂肪胺，是一种非常重要的的高附加值药物中间体，喹诺酮类抗菌药物环丙沙星(Ciprofloxacin),斯帕沙星(Sparfloxacin)、巴罗沙星(Balofloxacin)和妥美沙星(Tomefloxacin)均用环丙胺作为主要中间体或原料；除此之外，环丙胺还被用于植物保护剂、饲料添加剂的合成。
目前环丙胺具有工业化价值的生产工艺是以γ-丁内酯为原料，经过开环、酯化，再经环合以及Hoffmann降解反应最终生成环丙胺。而该路线中，γ-丁内酯与甲醇在氯化亚砜存在的情况下，经开环反应制备出γ-氯代丁酸甲酯，具体反应式如下：
工业化生产中，上述过程均通过间歇式反应釜完成，存在劳动强度大、生产效率低等问题，且人工操作会导致工艺条件不稳定，产品质量波动；同时，随着反应的进行会产生氯化氢、二氧化硫等废气处理方式仍是传统的水吸收氯化氢，然后利用氨水吸收二氧化硫制备亚硫酸氢铵，但该工艺过程操作条件恶劣，而且制备得到的氯化氢水溶液，亚硫酸氢铵水溶液的质量非常差，经常出现因为副产品的滞销而影响正常生产，同时吸收过程泄漏的氯化氢、二氧化硫气体，腐蚀性非常强，对环境污染较大。
由于γ-丁内酯制备γ-氯代丁酸甲酯的反应过程为间歇过程，且生产过程需不断升温、降温等，不仅降低了生产效率，增加了能耗，而且反应过程放出的氯化氢及二氧化硫等气体的过程因不能连续产生，也无法采用加压连续精馏的方式进行后续处理，这也为废气的高效资源化利用增加了困难；要改变以上问题，必须改变这种传统的反应过程。
发明内容
本发明的目的之一在于：针对现有技术存在的不足，提供一种劳动强度低，可连续化生产且可提高生产效率的γ-氯代丁酸甲酯的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种γ-氯代丁酸甲酯的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将γ-丁内酯和氯化亚砜送入一级喷射混合器中进行混合，得混合液，将所述混合液直接喷入预热器中，所述混合液在所述预热器内被升温至30～35℃；
(2)升温后的混合液从所述预热器中进入二级喷射混合器中，同时将甲醇加入到所述二级喷射混合器中，在所述二级喷射混合器中形成预混液；
(3)所述预混液由所述二级喷射混合器喷入到静态混合器中，控制温度52～55℃，进行强混合反应，形成反应液；
(4)将所述反应液从所述静态混合器排出，降温，即得。
作为一种改进，步骤(1)中，所述γ-丁内酯和氯化亚砜的摩尔比为1:1.3～1.5。
作为一种改进，步骤(2)中，所述γ-丁内酯和甲醇的摩尔比为1:2～2.2。
作为一种改进，步骤(4)中，降温至15～20℃。
本发明的另一目的在于：针对上述制备方法，提供一种占地面积小，温度可控，可实现连续化生产的γ-氯代丁酸甲酯的制备装置。
所述制备装置包括依次连通的一级喷射混合器、预热器、二级喷射混合器、静态混合器和冷却器，所述一级喷射混合器和二级喷射混合器均设有两个进液口和一个出液口，所述静态混合器包括壳体和设在所述壳体内的温控装置。
作为一种改进，所述壳体包括内壳体和外壳体，所述内壳体和外壳体之间形成冷却腔，所述冷却腔的上部和下部分别设有冷却介质出口和冷却介质入口，所述外壳体的一端设有反应液出口，所述温控装置包括加热盘管，所述加热盘管设于所述内壳体内，所述加热盘管的两端分别依次伸出所述内壳体和外壳体外，所述加热盘管的两端分别为热介质入口和热介质出口。
作为进一步地改进，所述温控装置还包括温控探头，所述温控探头设于所述反应液出口处。
作为进一步地改进，所述制备装置还包括流量自动控制系统，所述流量自动控制系统包括控制器、电机和流量阀，所述控制器与所述电机电连接，所述电机与所述流量阀传动连接，所述冷却介质入口和热介质入口处分别设有流量阀，所述温控探头与所述控制器电连接。
由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
本发明的主要原理为采用喷射混合器对γ-丁内酯和氯化亚砜进行混合以及二者与甲醇进行混合，然后进入静态混合器中充分反应，再经过冷却器迅速降温，整个过程在瞬间即可完成，有效的解决了间歇操作复杂、效率低、废气无法环保处理的难题。
本发明的有益效果在于：1)静态混合器可使物料混合剧烈，反应充分，提高了反应效率，使原本6个小时的反应时间缩短为3个小时完成，大大提高了生产效率；2)静态混合器内设有的温控装置可精确控制反应温度，在几秒钟内完成预混、升温、反应、降温的过程，减少了副反应的发生，提高了产品的收率，降低了生产成本；流量自动控制系统可自动控制冷、热介质流量，不需要人工进行调节冷热介质流量，大大降低了劳动强度；3)本发明提供的制备方法是一种连续化操作过程，不需要停歇，各步骤可连续进行，有效提高了生产效率，且制备过程稳定、安全，所用制备装置简单、占地面积小，投资成本较低。
附图说明
图1是实施例一提供的γ-氯代丁酸甲酯的制备装置的结构示意图；
图2是实施例一中静态混合器的剖视图；
图3是实施例二提供的γ-氯代丁酸甲酯的制备装置的结构示意图；
其中：1-一级喷射混合器，2-预热器，3-二级喷射混合器，4-静态混合器，5-冷却器，6-进液口，7-出液口，8-产物输送管，9-流量自动控制系统，41-内壳体，42-外壳体，43-冷却腔，44-冷却介质出口，45-冷却介质入口，46-加热盘管，47-热介质入口，48-热介质出口，49-温控探头，421-反应液出口，91-控制器，92-电机，93-流量阀。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例一
图1示出了本实施例提供的γ-氯代丁酸甲酯的制备装置的结构示意图，为了便于说明，本图仅提供与本发明有关的结构部分。
一种γ-氯代丁酸甲酯的制备装置，如图1所示，包括依次连通的一级喷射混合器1、预热器2、二级喷射混合器3、静态混合器4和冷却器5。一级喷射混合器1和二级喷射混合器3结构相同，均为现有产品，例如可以采用启东混合器厂生产SX/SK/SV/SL等型号的产品，其结构在此不再赘述，一级喷射混合器1和二级喷射混合器3均各设有两个进液口6和一个出液口7，预热器2和冷却器5结构相同，例如可以采用列管式换热器、板式换热器等形式的换热器，预热器2和冷却器5均设有进液口和出液口，一级喷射混合器1的出液口通过管道与二级喷射混合器3的两个进液口中的一个连通，二级喷射混合器3的出液口通过管道与静态混合器4连通，静态混合器4通过管道与冷却器5连通，冷却器5连通有产物输送管8。
如图2所示，静态混合器4包括封闭的壳体和设在壳体内的温控装置，壳体包括内壳体41和外壳体42，内壳体41和外壳体42之间形成冷却腔43，冷却腔43的上部和下部分别设有冷却介质出口44和冷却介质入口45，外壳体42的一端设有反应液出口421，温控装置包括加热盘管46，加热盘管46设于内壳体41内，加热盘管46的两端分别依次伸出内壳体41和外壳体42外，加热盘管46的两端分别形成热介质入口47和热介质出口48，反应液出口421处设有温控探头49。
实施例二
图3示出了本实施例提供的γ-氯代丁酸甲酯的制备装置的结构示意图，为了便于说明，本图仅提供与本发明有关的结构部分。
本实施例中γ-氯代丁酸甲酯的制备装置与实施例一中的结构基本相同，不同之处在于：
如图3所示，所述制备装置还包括流量自动控制系统9，流量自动控制系统9设在外壳体42外，流量自动控制系统9包括控制器91、电机92和流量阀93，控制器91与电机92电连接，电机92与流量阀93传动连接，冷却介质入口45和热介质入口47处分别设有流量阀93，温控探头49与控制器91电连接。在使用过程中，可通过控制器设定流量和温度的比值，控制器把瞬时流量温度比值和设定值进行比较。若该差值大于瞬时流量稳定度，控制器就会发出指令，驱动电机正旋或反旋来调节阀门，使瞬时流量接近或等于设定值，从而来调节静态混合器冷、热介质的流量，确保反应温度保持在设定温度范围内。
图1和图3中箭头所示的为液体流动方向，其中10代表γ-丁内酯，11代表氯化亚砜，12代表混合液，13代表预热混合液，14代表甲醇，15代表预混液，16代表反应液，17代表产物。
实施例三
(1)以400g/h的流量向一级喷射混合器中通入γ-丁内酯1mol，同时以719g/h的流量通入氯化亚砜1.3mol，两种物料在一级喷射混合器中形成混合液，混合液由一级喷射混合器喷出后直接进入预热器，并被加热至30℃形成混合液；
(2)混合液直接进入二级喷射混合器，同时以297g/h的流量向二级喷射混合器中输送甲醇2mol，从而在二级喷射混合器内形成混合液和甲醇的预混液；
(3)预混液由二级喷射混合器喷出后直接进入静态混合器中，预混液在静态混合器内进行强混合连续反应，反应温度被静态混合器的温控装置控制，反应温度维持在52℃，从而形成反应液；
(4)反应液继续进入冷却器中并被冷却至20℃后流出的液体即为γ-氯代丁酸甲酯，分离提纯后取样进行气相测定，其含量为99.0％，收率为98.2％。
实施例四
(1)以500g/h的流量向一级喷射混合器中通入γ-丁内酯1mol，同时以1037g/h的流量通入氯化亚砜1.4mol，两种物料在一级喷射混合器中形成混合液，混合液由一级喷射混合器喷出后直接进入预热器，并被加热至30℃形成混合液；
(2)混合液直接进入二级喷射混合器，同时以372g/h的流量向二级喷射混合器中输送甲醇2.1mol，从而在二级喷射混合器内形成混合液和甲醇的预混液；
(3)预混液由二级喷射混合器喷出后直接进入静态混合器中，预混液在静态混合器内进行强混合连续反应，反应温度被静态混合器的温控装置控制，反应温度维持在52℃，从而形成反应液；
(4)反应液继续进入冷却器中并被冷却至20℃后流出的液体即为γ-氯代丁酸甲酯，分离提纯后取样进行气相测定，其含量为98.8％，收率为98.5％。
实施例五
(1)以480g/h的流量向一级喷射混合器中通入γ-丁内酯1mol，同时以996g/h的流量通入氯化亚砜1.5mol，两种物料在一级喷射混合器中形成混合液，混合液由一级喷射混合器喷出后直接进入预热器，并被加热至30℃形成混合液；
(2)混合液直接进入二级喷射混合器，同时以410g/h的流量向二级喷射混合器中输送甲醇2.2mol，从而在二级喷射混合器内形成混合液和甲醇的预混液；
(3)预混液由二级喷射混合器喷出后直接进入静态混合器中，预混液在静态混合器内进行强混合连续反应，反应温度被静态混合器的温控装置控制，反应温度维持在53℃，从而形成反应液；
(4)反应液继续进入冷却器中并被冷却至20℃后流出的液体即为γ-氯代丁酸甲酯，分离提纯后取样进行气相测定，其含量为98.5％，收率为97.9％。
实施例六
(1)以480g/h的流量向一级喷射混合器中通入γ-丁内酯1mol，同时以863g/h的流量通入氯化亚砜1.3mol，两种物料在一级喷射混合器中形成混合液，混合液由一级喷射混合器喷出后直接进入预热器，并被加热至33℃形成混合液；
(2)混合液直接进入二级喷射混合器，同时以410g/h的流量向二级喷射混合器中输送甲醇2.1mol，从而在二级喷射混合器内形成混合液和甲醇的预混液；
(3)预混液由二级喷射混合器喷出后直接进入静态混合器中，预混液在静态混合器内进行强混合连续反应，反应温度被静态混合器的温控装置控制，反应温度维持在53℃，从而形成反应液；
(4)反应液继续进入冷却器中并被冷却至20℃后流出的液体即为γ-氯代丁酸甲酯，分离提纯后取样进行气相测定，其含量为98.8％，收率为98.5％。
实施例七
(1)以480g/h的流量向一级喷射混合器中通入γ-丁内酯1mol，同时以996g/h的流量通入氯化亚砜1.2mol，两种物料在一级喷射混合器中形成混合液，混合液由一级喷射混合器喷出后直接进入预热器，并被加热至35℃形成混合液；
(2)混合液直接进入二级喷射混合器，同时以410g/h的流量向二级喷射混合器中输送甲醇2.2mol，从而在二级喷射混合器内形成混合液和甲醇的预混液；
(3)预混液由二级喷射混合器喷出后直接进入静态混合器中，预混液在静态混合器内进行强混合连续反应，反应温度被静态混合器的温控装置控制，反应温度维持在55℃，从而形成反应液；
(4)反应液继续进入冷却器中并被冷却至15℃后流出的液体即为γ-氯代丁酸甲酯，分离提纯后取样进行气相测定，其含量为98.8％，收率为98.5％。
实施例八
(1)以480g/h的流量向一级喷射混合器中通入γ-丁内酯1mol，同时以996g/h的流量通入氯化亚砜1.2mol，两种物料在一级喷射混合器中形成混合液，混合液由一级喷射混合器喷出后直接进入预热器，并被加热至30℃形成混合液；
(2)混合液直接进入二级喷射混合器，同时以410g/h的流量向二级喷射混合器中输送甲醇2.2mol，从而在二级喷射混合器内形成混合液和甲醇的预混液；
(3)预混液由二级喷射混合器喷出后直接进入静态混合器中，预混液在静态混合器内进行强混合连续反应，反应温度被静态混合器的温控装置控制，反应温度维持在60℃，从而形成反应液；
(4)反应液继续进入冷却器中并被冷却至20℃后流出的液体即为γ-氯代丁酸甲酯，分离提纯后取样进行气相测定，其含量为98.0％，收率为91.3％。
实施例九
(1)以480g/h的流量向一级喷射混合器中通入γ-丁内酯1mol，同时以996g/h的流量通入氯化亚砜1.2mol，两种物料在一级喷射混合器中形成混合液，混合液由一级喷射混合器喷出后直接进入预热器，并被加热至30℃形成混合液；
(2)混合液直接进入二级喷射混合器，同时以410g/h的流量向二级喷射混合器中输送甲醇2.2mol，从而在二级喷射混合器内形成混合液和甲醇的预混液；
(3)预混液由二级喷射混合器喷出后直接进入静态混合器中，预混液在静态混合器内进行强混合连续反应，反应温度被静态混合器的温控装置控制，反应温度维持在45℃，从而形成反应液；
(4)反应液继续进入冷却器中并被冷却至20℃后流出的液体即为γ-氯代丁酸甲酯，分离提纯后取样进行气相测定，其含量为99.0％，收率为91.7％。
实施例十
(1)以480g/h的流量向一级喷射混合器中通入γ-丁内酯1mol，同时以996g/h的流量通入氯化亚砜1.2mol，两种物料在一级喷射混合器中形成混合液，混合液由一级喷射混合器喷出后直接进入预热器，并被加热至30℃形成混合液；
(2)混合液直接进入二级喷射混合器，同时以410g/h的流量向二级喷射混合器中输送甲醇2.2mol，从而在二级喷射混合器内形成混合液和甲醇的预混液；
(3)预混液由二级喷射混合器喷出后直接进入静态混合器中，预混液在静态混合器内进行强混合连续反应，反应温度被静态混合器的温控装置控制，反应温度维持在53℃，从而形成反应液；
(4)反应液继续进入冷却器中并被冷却至25℃后流出的液体即为γ-氯代丁酸甲酯，分离提纯后取样进行气相测定，其含量为98.0％，收率为90.5％。
实施例八至实施例十可实现连续化生产，但其反应温度不同于本发明的反应温度，其收率低于本发明所述方法制得的收率。
对比例
取50ml(0.65mol)γ-丁内酯加入到250ml三口瓶中，依次加入氯化亚砜(0.84mol)，升温至54℃时，开始滴加甲醇(1.3mol)，滴加时间约为2小时。滴加完毕后，55℃下保温4小时，反应结束，冷却至20℃，加入饱和碳酸钠水溶液中和后分离有机层，水相利用二氯甲烷萃取后对有机层进行合并，50℃下蒸馏去除二氯甲烷，继续蒸馏出198℃至200℃的馏分，取样测气相纯度为98.5％，收率90.0％。
通过与对比例进行比较，不难看出，本发明可以实现连续制备，反应时间更短，生产效率更高，并且得到的γ-氯代丁酸甲酯收率更高。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种γ-氯代丁酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将γ-丁内酯和氯化亚砜送入一级喷射混合器中进行混合，得混合液，将所述混合液直接喷入预热器中，所述混合液在所述预热器内被升温至30～35℃；
(2)升温后的混合液从所述预热器进入二级喷射混合器中，同时将甲醇加入到所述二级喷射混合器中，在所述二级喷射混合器中形成预混液；
(3)所述预混液由所述二级喷射混合器喷入到静态混合器中，控制温度52～55℃，进行强混合反应，形成反应液；
(4)将所述反应液从所述静态混合器排出，降温，即得。
2.如权利要求1所述的γ-氯代丁酸甲酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述γ-丁内酯和氯化亚砜的摩尔比为1:1.3～1.5。
3.如权利要求1所述的γ-氯代丁酸甲酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述γ-丁内酯和甲醇的摩尔比为1:2～2.2。
4.如权利要求1所述的γ-氯代丁酸甲酯的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，降温至15～20℃。
5.一种γ-氯代丁酸甲酯的制备装置，其特征在于，包括依次连通的一级喷射混合器、预热器、二级喷射混合器、静态混合器和冷却器，所述一级喷射混合器和二级喷射混合器均设有两个进液口和一个出液口，所述静态混合器包括壳体和设在所述壳体内的温控装置。
6.如权利要求5所述的γ-氯代丁酸甲酯的制备装置，其特征在于，所述壳体包括内壳体和外壳体，所述内壳体和外壳体之间形成冷却腔，所述冷却腔的上部和下部分别设有冷却介质出口和冷却介质入口，所述外壳体的一端设有反应液出口，所述温控装置包括加热盘管，所述加热盘管设于所述内壳体内，所述加热盘管的两端分别依次伸出所述内壳体和外壳体外，所述加热盘管的两端分别为热介质入口和热介质出口。
7.如权利要求6所述的γ-氯代丁酸甲酯的制备装置，其特征在于，所述温控装置还包括温控探头，所述温控探头设于所述反应液出口处。
8.如权利要求6所述的γ-氯代丁酸甲酯的制备装置，其特征在于，所述制备装置还包括流量自动控制系统，所述流量自动控制系统包括控制器、电机和流量阀，所述控制器与所述电机电连接，所述电机与所述流量阀传动连接，所述冷却介质入口和热介质入口处分别设有流量阀，所述温控探头与所述控制器电连接。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20151209 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |