CN105120872B - 包含15-hepe的组合物以及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过施用15‑OHEPA来治疗脂肪肝病症如非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及其后遗症的组合物、制剂和方法。

Description

包含15-HEPE的组合物以及其使用方法
技术领域
本发明涉及在有需要的受试者中通过施用包含15-羟基二十碳五烯酸(称为15-OHEPA或15-HEPE)的药物组合物来治疗脂肪肝病症(FLD) 如非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及其后遗症的组合物、制剂和方法。具体来说，本发明涉及一种相对于包含EPA而非15-OHEPA作为重要活性组分的药物组合物功效提高的药物组合物，其用于治疗罹患FLD和/或FLD并发症的受试者，以减少肝脏中脂肪沉积以治疗或预防FLD和其相关并发症。
发明内容
脂肪肝病症也称作脂肪肝或脂肪肝疾病(FLD)，其涉及甘油三酸酯脂肪大泡通过脂肪变性过程在肝细胞中积累，或脂质异常滞留在细胞内的病状。虽然有多种病因，但是仍将脂肪肝视为经常发生在过量摄取酒精的受试者和/或肥胖者(有或无胰岛素抵抗作用)中的单一疾病。所述病状还与影响脂肪代谢的其它疾病相关。FLD可以分类成两种独立病状：酒精性FLD和非酒精性FLD。两种病状在不同的疾病阶段都显示微泡状和大泡状脂肪变性。脂肪积累还可能伴有肝脏的进行性炎症(肝炎)，这称为脂肪性肝炎。脂肪肝在本领域中也称为酒精性脂肪变性和非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，以及较严重的形式，称为酒精性脂肪性肝炎(酒精性肝病的部分)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。与非酒精性脂肪肝疾病相关的肝硬化是所述疾病的最严重的形式，并且特征在于引起肝组织疤痕化、最终导致肝功能衰竭的肝脏炎症。
肥胖症、代谢综合征、2型糖尿病和动脉粥样硬化在西方世界正以惊人的速度增长。近年来，脂肪肝已经作为这些疾病的独立风险因素而出现。脂肪肝是甘油三酸酯和其它脂肪在肝细胞内的积累。脂肪肝疾病可在仅仅脂肪肝(也称作“脂肪变性”)至与炎症相关的脂肪肝或脂肪性肝炎的范围内。非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是成年群体慢性肝病的最常见病因，并且代表了进展到肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞癌的关键性风险因素。虽然脂肪变性影响所述群体的约30％，但是80％的肥胖患者患有NAFLD并且50％的经受肥胖手术的患者患有脂肪性肝炎。NAFLD还代表了儿童肝病的最常见病因。据估计NAFLD影响多达20％的成年人和几乎5％的儿童。一些专家估计约三分之二的肥胖成年人和一半的肥胖儿童可能患有脂肪肝。在过去的十年中，随着肥胖症比率在成年人中已加倍并且在儿童和少年中已增至三倍，NAFLD和NASH正变得更常见。NASH可导致肝脏疤痕化和硬化，从而引起肝硬化，即一种极严重的可能需要肝脏移植的疾病，并最终引起肝细胞癌。
没有单一的确立的用于脂肪肝的医学治疗。目前，治疗NAFLD限于 1)治疗相关代谢病症，如糖尿病和高脂血症；2)管理胰岛素抵抗，集中于体重减轻、运动和/或药理学方法；和3)使用抗氧化剂作为保肝剂。虽然使用了许多不同的治疗形式，但是目前还没有确切的治疗可用于解决 NAFLD。因为解决NAFLD和其后遗症是临床上重要的，所以旨在预防并逆转肝脏中脂肪积累的新方法成为必要。
我们已经惊讶地发现EPA代谢物15-OHEPA在治疗FLD方面比EPA 更有效。
具体实施方式
本发明涉及在有需要的受试者中通过施用包含15-OHEPA的组合物来治疗脂肪肝病症，包括非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的组合物和方法。
如本文所用，“15-OHEPA”是15-羟基-二十碳-5，8，11，13，17-五烯酸。 15-OHEPA可根据本领域已知的方法从二十碳五烯酸EPA合成。如本文所用，术语“15-OHEPA”是指呈游离酸形式的15-OHEPA(例如15-羟基-二十碳-5，8，11，13，17-五烯酸)和/或其药学上可接受的酯、缀合物或盐，或任何前述物质的混合物。可以代之以使用15-OHEPA的衍生物，但这不包括遗失15-OHEPA的羟基的任何衍生物化合物。在一些实施方案中， 15-OHEPA以游离酸形式使用。或者，本发明中使用15-OHEPA的药学上可接受的酯或盐。在一些实施方案中，15-OHEPA呈C1-4烷基酯形式，如甲酯或乙酯形式。
如本文所用，“EPA”是二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸，也称作20:5n-3，即ω-3脂肪酸。EPA可通过商业来源容易地获得。
因此，在本发明的一个方面，提供一种在受试者中治疗脂肪肝病症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的包含15-OHEPA的组合物。
本发明提供用于治疗脂肪肝病症的15-OHEPA或者包含15-OHEPA 的组合物。
本发明提供15-OHEPA或者包含15-OHEPA的组合物在制造用于治疗脂肪肝病症的药物中的用途。
另一方面，本发明提供包含治疗有效量的15-OHEPA的药物组合物。 15-OHEPA可为所述组合物中以及在如本文所述的方法和用途中的唯一重要活性成分。15-OHEPA可为唯一活性成分。或者，可以组合15-OHEPA 以与其它用于治疗FLD的药剂共同配制或者共同施用。如果要使用附加的活性剂，那么15-OHEPA可被共同配制成单一剂量单位或者可配制成两个到多个剂量单位以便协调地组合或伴随施用。
本发明还提供15-OHEPA制剂和包含15-OHEPA的制剂，以及使用这些制剂以治疗脂肪肝病症，包括非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法。
15-OHEPA是手性分子并且可以(S)-或(R)-对映体形式或作为外消旋混合物来使用。如本文所用，“15-OHEPA”包括所有这些形式，而关于立体特异性没有限制。在另一实施方案中，15-OHEPA包含(S)形式：15(S)- 羟基-(5Z，8Z，11Z，13E，17Z)-二十碳五烯酸。在一些实施方案中，15-OHEPA 可以乙酯形式使用。在其它实施方案中，15-OHEPA可以作为游离酸使用。
本发明进一步提供包含15-OHEPA的用于口服递送的药物组合物。所述组合物可以包含药学上可接受的赋形剂。15-OHEPA可以呈任何本文所讨论的形式。可以存在约50mg至约3000mg的15-OHEPA。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。虽然与本文所述的那些类似或等效的方法和材料可用于实践本发明，但是下文描述合适的方法和材料。本文提及的所有公布、专利申请、专利和其它参考文献都以全文引用的方式明确并入。在有抵触的情况下，将以本说明书(包括定义)为准。另外，本文所述的材料、方法和实施例仅具有说明性并且不意图具有限制性。
本发明的其它特征和优势将根据以下详细描述而显而易见。
附图简单说明
图1.1、1.2、2.1和2.2呈现了来自如在本文实施例中所讨论的非酒精性脂肪性肝炎的STAM模型中的15-OHEPA和EPA的体内功效研究的数据。
药物组合物
虽然本发明能够以各种形式体现，但是下文在认为本公开内容为本发明的范例的条件下对几个实施方案进行描述，并且所述描述不意图将本发明限于所说明的具体实施方案。标题仅为方便而提供，并且不应以任何方式被视为限制本发明。在任何标题下所说明的实施方案都可以与在任何其它标题下所说明的实施方案组合。
除非另有明确指示，否则将在本申请中指出的各个量值中的数值的使用规定为近似值，如同在所述范围内的最小值和最大值都前置有措词“约”一样。用这种方式，对所述值的微小偏离可用以实现与所述值大致上相同的结果。而且，范围的公开内容意图为包括在所述最小值和最大值之间的每一值的连续范围，以及可由这些值形成的任何范围。本文还公开了可由将所述数值分为任何其它所述数值所形成的任何和所有比率 (和任何这些比率的范围)。因此，技术人员将了解，许多这些比率、范围和比率范围可明白地来源于本文呈现的数值，并且在所有情况下，这些比率、范围和比率范围都代表了本发明的各个实施例。
15-羟基二十碳五烯酸
在一个实施方案中，本发明的组合物包含15-OHEPA作为活性成分。 15-OHEPA是15-羟基二十碳五烯酸的缩写，所述15-羟基二十碳五烯酸是二十碳五烯酸(EPA)的代谢物，其可通过在本领域中已知的方式合成，如将二十碳五烯酸暴露于酶15-脂肪加氧酶。如本文所用，术语“15-OHEPA”是指游离酸形式的15-OHEPA(例如15-羟基二十碳五烯酸) 和/或其药学上可接受的酯、缀合物或盐，或任何前述物质的混合物。可以代之以使用15-OHEPA的衍生物，但这不包括遗失15-OHEPA的羟基的任何衍生物化合物。在本文中，术语“药学上可接受的”意指所讨论的物质不会对受试者产生不可接受的毒性或与组合物的其它组分的相互作用。
在一个实施方案中，酯形式的15-OHEPA(在本文中也称作 E-15-OHEPA或乙基-15-OHEPA)。在另一实施方案中，15-OHEPA包含 15-OHEPA的C1-C5烷基酯。在另一实施方案中，15-OHEPA包含 15-OHEPA甲酯、15-OHEPA丙酯或15-OHEPA丁酯。在又一个实施方案中，15-OHEPA包含光学活性的15(S)-羟基-(5Z，8Z，11Z，13E，17Z)-二十碳五烯酸。这种异构体可以任何上文所讨论的形式使用。
在另一实施方案中，15-OHEPA包含15-OHEPA锂、15-OHEPA单酸甘油酯、二酸甘油酯或三酸甘油酯，或者15-OHEPA的任何其它酯或盐，或者15-OHEPA的游离酸形式。
在各个实施方案中，本发明提供包含15-OHEPA的药物组合物，例如可口服递送的组合物。在一个实施方案中，所述组合物包含治疗有效量的15-OHEPA。在一个实施方案中，药物组合物包含约0.1重量％至约 99重量％、约1重量％至约95重量％、约5重量％至约90重量％的 15-OHEPA。
在一个实施方案中，药物组合物包含约至少约70重量％、至少约80 重量％或至少约90重量％的15-OHEPA。在一个实施方案中，药物组合物包含至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约 80重量％或至少约90重量％的15-OHEPA。
在另一实施方案中，15-OHEPA在本发明的组合物中的存在量为约1 mg至约10，000mg、25mg至约7500mg、约25mg至约5000mg、约50 mg至约5000mg、约50mg至约3000mg、约75mg至约2500mg、或约100mg至约1000mg，例如约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、约575mg、约600mg、约625mg、约650mg、约675mg、约700mg、约725mg、约750mg、约775mg、约800mg、约825mg、约850mg、约875mg、约900mg、约925mg、约950mg、约975mg、约1000mg、约1025mg、约1050mg、约1075mg、约1100mg、约1025mg、约1050 mg、约1075mg、约1200mg、约1225mg、约1250mg、约1275mg、约1300mg、约1325mg、约1350mg、约1375mg、约1400mg、约1425 mg、约1450mg、约1475mg、约1500mg、约1525mg、约1550mg、约1575mg、约1600mg、约1625mg、约1650mg、约1675mg、约1700 mg、约1725mg、约1750mg、约1775mg、约1800mg、约1825mg、约1850mg、约1875mg、约1900mg、约1925mg、约1950mg、约1975 mg、约2000mg、约2025mg、约2050mg、约2075mg、约2100mg、约2125mg、约2150mg、约2175mg、约2200mg、约2225mg、约2250mg、约2275mg、约2300mg、约2325mg、约2350mg、约2375mg、约2400mg、约2425mg、约2450mg、约2475mg或约2500mg。
在一个实施方案中，本发明的组合物中存在的15-OHEPA包含至少 90重量％的15-OHEPA(如在本文中定义且示例术语“15-OHEPA”)。 15-OHEPA组合物可包含甚至更高纯度的15-OHEPA，例如至少95重量％ 15-OHEPA或至少97重量％15-OHEPA，其中15-OHEPA呈如本文所述的任何15-OHEPA形式。可通过本文提供的15-OHEPA的任何描述来进一步定义15-OHEPA纯度(例如杂质概况)。
上文讨论了15-OHEPA在药物组合物中的量以及其纯度。必需脂肪酸的性质和其合成为如此：使得15-OHEPA组合物可以包括来自必需脂肪酸代谢级联中的其它必需脂肪酸的部分。
在一个实施方案中，本发明的组合物含有不超过约10重量％、不超过约9重量％、不超过约8重量％、不超过约7重量％、不超过约6重量％、不超过约5重量％、不超过约4重量％、不超过约3重量％、不超过约2 重量％、不超过约1重量％或不超过约0.5重量％的其它ω-3脂肪酸，包括α亚麻酸、十八碳四烯酸、二十二碳六烯酸(DHA)或其衍生物。在其它实施方案中，基本上不存在或者不存在这些其它ω-3脂肪酸。
在另一实施方案中，15-OHEPA占本发明的组合物中存在的所有脂肪酸的至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90 重量％、至少约95重量％、至少约97重量％、至少约98重量％、至少约 99重量％或100重量％。
可能存在一些残余的来自15-OHEPA合成的二十碳五烯酸。可能存在不超过约10重量％、不超过约9重量％、不超过约8重量％、不超过约7重量％、不超过约6重量％、不超过约5重量％、不超过约4重量％、不超过约3重量％、不超过约2％、不超过约1重量％或不超过约0.5重量％的EPA。或者，基本上没有，或者没有还没修饰到羟基形式的形式的EPA。
额外活性剂
在一个实施方案中，药物组合物进一步包含一种或多种额外活性剂。在一个实施方案中，药物组合物包含小于所述药剂的通常公认的治疗有效量的量的额外活性剂。在一个实施方案中，药物组合物包含等于或大于所述药剂的通常公认的治疗有效量的量的额外活性剂。
EPA本身在治疗FLD方面具有有利性质并且可能在替代性实施方案中组合15-OHEPA与EPA。
在一个实施方案中，15-OHEPA和一种或多种活性剂存在于本发明的组合物中，或者用以下15-OHEPA∶额外药剂的重量比进行共同施用：约 1∶1000至约1000∶1、约1∶500至约500∶1、约1∶100至约100∶1、约1∶50 至约50∶1、约1∶25至约25∶1、约1∶10至约10∶1、约1∶5至约5∶1、约1∶4 至约4∶1、约1∶3至约3∶1、约1∶2至约2∶1或约1∶1。
剂型
可将根据本公开使用的组合物配制成一个或多个剂量单位。术语“剂量单位”在本文中是指含有适于单次施用以提供治疗效果的一定量治疗剂的药物组合物的一部分。这些剂量单位可以每天施用一至多(即，1 至约10、1至8、1至6、1至4或1至2)次，或引发治疗反应所需的次数。
在一些实施方案中，本发明的组合物呈可口服递送的剂型或剂量单位的形式。合适剂型的非限制性实例包括片剂(例如混悬片剂、啃咬混悬片剂(bite suspensiontablet)、快速分散片剂、可嚼片剂等)、囊片、胶囊(例如软明胶或硬明胶胶囊或HPMC胶囊)、含片、药囊、扁囊剂、药片、丸粒、混悬液、酏剂、糖浆或任何其它合理地适于口服施用的固体剂型。术语“口服递送”和“口服施用”在本文中包括任何递送形式，其中将药剂或组合物放到处于治疗中的受试者的嘴中，吞咽或不吞咽。这因此包括颊部和舌下施用，以及经食管施用。
或者，也可以将本发明的组合物配制用于直肠、表面或胃肠外(例如皮下、肌肉内、静脉内和皮内或输注)递送。
在讨论本发明的组合物中15-OHEPA的量时，这可以分于几种剂型中。关于用于口服施用的量有限制。如果向受试者一天施用1g至4g 15-OHEPA，那么这可以通过最多4颗、每颗提供1g 15-OHEPA的胶囊来实现。
本发明的组合物可呈待直接吸收的液体剂型或剂量单位的形式，或者其可在摄取之前与食物或饮料混合。合适液体剂型的非限制性实例包括溶液、混悬液、酏剂、糖浆、液体气雾制剂等。
在另一实施方案中，本发明的组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。术语“药学上可接受的赋形剂”在本文中意指本身不是治疗剂的任何物质，其用作向受试者递送治疗剂的载体或媒介物，或者添加到药物组合物中以改善其处理或存储性质或者允许或有助于形成组合物的单位剂量，并且不会产生不可接受的毒性或与组合物中其它组分的相互作用。仅举例来说，根据本公开的药物组合物可以包含以下一种或多种：抗氧化剂、表面活性剂、防腐剂、调味剂、共溶剂、粘度助剂、混悬助剂和亲脂相。
在一个实施方案中，药物组合物包含一种或多种抗氧化剂，如抗坏血酸、棕榈酸、抗坏血酸棕榈酸酯、α-生育酚、艾地苯醌(idebenone)、泛醌(ubiquinone)、阿魏酸(ferulicacid)、辅酶Q10、番茄红素、绿茶、儿茶素、表没食子儿茶素3-没食子酸酯(EGCG)、绿茶多酚(GTP)、水飞蓟素(silymarin)、咖啡豆(coffeeberry)、白藜芦醇(resveratrol)、葡萄籽、石榴萃取物、大豆提取物(genisten)、碧萝芷(pycnogenol)、烟酰胺(niacinamide)等。在一个实施方案中，药物组合物包含约0.01重量％至约2重量％抗氧化剂，例如约0.01重量％、约0.02重量％、约0.03 重量％、约0.04重量％、约0.05重量％、约0.06重量％、约0.07重量％、约0.08重量％、约0.09重量％、约0.1重量％、约0.11重量％、约0.12 重量％、约0.13重量％、约0.14重量％、约0.15重量％、约0.16重量％、约0.17重量％、约0.18重量％、约0.19重量％、约0.2重量％、约0.21 重量％、约0.22重量％、约0.23重量％、约0.24重量％、约0.25重量％、约0.26重量％、约0.27重量％、约0.28重量％、约0.29重量％、约0.3 重量％、约0.31重量％、约0.32重量％、约0.33重量％、约0.34重量％、约0.35重量％、约0.36重量％、约0.37重量％、约0.38重量％、约0.39 重量％、约0.4重量％、约0.41重量％、约0.42重量％、约0.43重量％、约0.44重量％、约0.45重量％、约0.46重量％、约0.47重量％、约0.48 重量％、约0.49重量％、约0.5重量％、约0.51重量％、约0.52重量％、约0.53重量％、约0.54重量％、约0.55重量％、约0.56重量％、约0.57 重量％、约0.58重量％、约0.59重量％、约0.6重量％、约0.61重量％、约0.62重量％、约0.63重量％、约0.64重量％、约0.65重量％、约0.66 重量％、约0.67重量％、约0.68重量％、约0.69重量％、约0.7重量％、约0.71重量％、约0.72重量％、约0.73重量％、约0.74重量％、约0.75 重量％、约0.76重量％、约0.77重量％、约0.78重量％、约0.79重量％、约0.8重量％、约0.81重量％、约0.82重量％、约0.83重量％、约0.84 重量％、约0.85重量％、约0.86重量％、约0.87重量％、约0.88重量％、约0.89重量％、约0.9重量％、约0.91重量％、约0.92重量％、约0.93 重量％、约0.94重量％、约0.95重量％、约0.96重量％、约0.97重量％、约0.98重量％、约0.99重量％、约1重量％、约1.1重量％、约1.2重量％、约1.3重量％、约1.4重量％、约1.5重量％、约1.6重量％、约1.7重量％、约1.8重量％、约1.9重量％或约2重量％的一种或多种抗氧化剂。
治疗方法
本文公开的组合物和制剂可以用于治疗脂肪肝疾病。在一个实施方案中，脂肪肝疾病是非酒精性脂肪肝疾病。在另一实施方案中，脂肪肝疾病是非酒精性脂肪性肝炎。在一个实施方案中，方法包括每天一次、每天两次、每天三次或每天三次以上向受试者施用如本文所公开的药物组合物。
如本文所用，“治疗”疾病、病症或病状至少部分包括：(1)预防疾病、病症或病状，即使得在暴露于或易患所述疾病、病症或病状，但是还没有经历所述疾病、病症或病状或显示其症状的哺乳动物中不会产生所述疾病、病症或病状的临床症状；(2)抑制疾病、病症或病状，即停滞或减慢所述疾病、病症或病状或其临床症状的发展；或者(3)缓解疾病、病症或病状，即，使得所述疾病、病症或病状或其临床症状消退。关于给定疾病或病症，术语“预防”意指：预防疾病开始发展，如果没发生什么，那么预防疾病或病症在可能易患所述病症或疾病，但是还没有被诊断为患有所述病症或疾病的受试者中发生，和/或如果已经存在的话，那么预防疾病/病症进一步发展。
如本文所用的“有效量”是指赋予受试者以治疗效果所需的活性组合物的量。如本文所用的“治疗有效量”是指将在一定程度上缓解所治疗的疾病、病症或病状的一种或多种症状的所施用药剂或化合物的足够量。在一些实施方案中，结果是疾病的征兆、症状或原因减少和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，在一些实施方案中，用于治疗用途的“有效量”是使病征在临床上显著减轻而无不当的不良副作用所需的包括如本文所公开的化合物的组合物的量。在一些实施方案中，在任何个别案例中，适当的“有效量”都使用技术如剂量递增研究来确定。术语“治疗有效量”包括例如防治有效量。在其它实施方案中，本文所公开的化合物如式(A)或式(I)化合物的“有效量”是有效实现所需药理学作用或治疗性改善而无不当的不良副作用的量。在其它实施方案中，应了解由于受试者的代谢、年龄、体重、一般状况、所治疗的病状、所治疗的病状的严重度以及处方医师的判断有变化，因此“有效量”或“治疗有效量”在受试者之间不同。在本文中，术语“药学上可接受的”意指所讨论的物质不会对受试者产生不可接受的毒性或与组合物的其它组分的相互作用。
不加以进一步描述，相信本领域的普通技术人员可以使用前述描述和以下说明性实施例来制备和利用本公开的药剂并且实践所要求保护的方法。提供以下工作实施例以有助于实践本公开，并且不将所述实施例视为以任何方式限制本公开的其余部分。
实施例
本研究的目的是考查15-OHEPA和EPA在非酒精性脂肪性肝炎的 STAM模型中的作用。
方案
从在日本公司(Japan Inc.)的Charles River Laboratories(日本神奈川)获得无病原体的怀孕15天的C57BL/6小鼠。在雄性小鼠中通过在出生后单次皮下注射链唑霉素(STZ)(Sigma，USA)并且在4周龄(第28±2 天)之后随意喂食高脂膳食(HFD；CLEA)日本，日本)来建立NASH。在5周龄(第35±2天)时在起始治疗之前日将小鼠随机化到5组中，每组8只小鼠。
在治疗阶段，每天测量个别的体重以及临床行为征兆和存活率。
群组：
第1组(媒介物)：向八只NASH小鼠从5周龄到9周龄每天一次口服施用体积为10mL/kg的媒介物[橄榄油]。
第2组(50mg/kg 15-OHEPA)：向八只NASH小鼠从5周龄到9周龄每天一次口服施用剂量为50mg/kg的补充有15-OHEPA的媒介物。
第3组(500mg/kg 15-OHEPA)：向八只NASH小鼠从5周龄到9 周龄每天一次口服施用剂量为500mg/kg的补充有15-OHEPA的媒介物。
第4组(500mg/kg EPA)：向八只NASH小鼠从5周龄到9周龄每天一次口服施用剂量为500mg/kg的补充有EPA的媒介物。
第5组(阳性对照物)：向八只NASH小鼠从5周龄到9周龄每天一次口服施用剂量为10mg/kg的补充有替米沙坦的纯水。
在9周龄时，将所有小鼠都处死并且记录以下数据；
●个别肝脏重量
●肝与体重的比率
使用HE染色对肝切片进行组织病理学分析(以估算NAFLD活性评分)。对于HE染色，从预固定于鲍音液(Bouin′s solution)中的肝组织石蜡块切下切片，并且用利利-迈尔氏苏木精(Lillie-Mayer′s Hematoxylin) (Muto Pure Chemicals，Japan)和伊红溶液(WakoPure Chemical Industries) 进行染色。根据克莱纳准则(criteria of Kleiner)(Kleiner DE等，Hepatology， 2005；41:1313)计算NAFLD活性评分(NAS)。
使用邦费罗尼多重比较检验(Bonferroni Multiple Comparison Test) 进行统计检验。P值＜0.05便视为统计上显著。
结果
图1.1示出了任何实验组都没有明显的体重变化。
图1.2示出了仅15-OHEPA治疗组(500mg/kg)和阳性对照物(替米沙坦)的肝脏重量与媒介物对照物相比有明显减小。
图2.1和2.2示出了仅在15-OHEPA(500mg/kg)和阳性对照物(替米沙坦)组中，与媒介物对照物相比NAS有明显减小。

Claims (34)

1.15-HEPE在制备药物组合物中的应用，所述的药物组合物用于治疗脂肪肝病症，所述脂肪肝病症为非酒精性脂肪肝疾病，其中15-HEPE是呈游离酸形式的15-羟基-二十碳-5,8,11,13,17-五烯酸和/或其药学上可接受的酯，或其盐，或其混合物。
2.15-HEPE在制备药物组合物中的应用，所述的药物组合物用于治疗脂肪肝病症，所述脂肪肝病症为非酒精性脂肪性肝炎，其中15-HEPE是呈游离酸形式的15-羟基-二十碳-5,8,11,13,17-五烯酸和/或其药学上可接受的酯，或其盐，或其混合物。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述15-HEPE包含C1-C5烷基酯。
4.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述药物组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。
5.根据权利要求3所述的应用，其中所述药物组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。
6.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述药物组合物是口服药物组合物。
7.根据权利要求3所述的应用，其中所述药物组合物是口服药物组合物。
8.根据权利要求4所述的应用，其中所述药物组合物是口服药物组合物。
9.根据权利要求5所述的应用，其中所述药物组合物是口服药物组合物。
10.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述15-HEPE占所有所存在的脂肪酸的至少90重量％。
11.根据权利要求3所述的应用，其中所述15-HEPE占所有所存在的脂肪酸的至少90重量％。
12.根据权利要求4所述的应用，其中所述15-HEPE占所有所存在的脂肪酸的至少90重量％。
13.根据权利要求6所述的应用，其中所述15-HEPE占所有所存在的脂肪酸的至少90重量％。
14.根据权利要求5,7-9任一项所述的应用，其中所述15-HEPE占所有所存在的脂肪酸的至少90重量％。
15.根据权利要求1或2所述的应用，其中在所述药物组合物中不存在其它ω-3脂肪酸。
16.根据权利要求3所述的应用，其中在所述药物组合物中不存在其它ω-3脂肪酸。
17.根据权利要求4所述的应用，其中在所述药物组合物中不存在其它ω-3脂肪酸。
18.根据权利要求6所述的应用，其中在所述药物组合物中不存在其它ω-3脂肪酸。
19.根据权利要求10所述的应用，其中在所述药物组合物中不存在其它ω-3脂肪酸。
20.根据权利要求14所述的应用，其中在所述药物组合物中不存在其它ω-3脂肪酸。
21.根据权利要求5,7-9任一项所述的应用，其中在所述药物组合物中不存在其它ω-3脂肪酸。
22.根据权利要求11-13任一项所述的应用，其中在所述药物组合物中不存在其它ω-3脂肪酸。
23.根据权利要求1或2所述的应用，其中在所述药物组合物中存在50mg至3000mg的所述15-HEPE。
24.根据权利要求3所述的应用，其中在所述药物组合物中存在50mg至3000mg的所述15-HEPE。
25.根据权利要求4所述的应用，其中在所述药物组合物中存在50mg至3000mg的所述15-HEPE。
26.根据权利要求6所述的应用，其中在所述药物组合物中存在50mg至3000mg的所述15-HEPE。
27.根据权利要求10所述的应用，其中在所述药物组合物中存在50mg至3000mg的所述15-HEPE。
28.根据权利要求14所述的应用，其中在所述药物组合物中存在50mg至3000mg的所述15-HEPE。
29.根据权利要求15所述的应用，其中在所述药物组合物中存在50mg至3000mg的所述15-HEPE。
30.根据权利要求5,7-9任一项所述的应用，其中在所述药物组合物中存在50mg至3000mg的所述15-HEPE。
31.根据权利要求11-13任一项所述的应用，其中在所述药物组合物中存在50mg至3000mg的所述15-HEPE。
32.根据权利要求16-20任一项所述的应用，其中在所述药物组合物中存在50mg至3000mg的所述15-HEPE。
33.根据权利要求21所述的应用，其中在所述药物组合物中存在50mg至3000mg的所述15-HEPE。
34.根据权利要求22所述的应用，其中在所述药物组合物中存在50mg至3000mg的所述15-HEPE。
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