CN105120838A - 颗粒结构的制备 - Google Patents

Abstract

不规则、有角的颗粒通过以下制备方法来生产：该方法包括：在基底(9)上形成膜(10)，然后将基底(9)沿一个轴或多个轴拉伸，以将膜(10)碎裂成颗粒结构。当该膜(10)形成时，基底(9)可沿着生产线连续移动，并可通过加速该移动来进行拉伸。基底(9)可包含具有升高的图案(12)的表面，以控制膜(10)的碎裂。该颗粒特别适用于将生物活性物质透皮递送至患者体内。

Description

颗粒结构的制备

技术领域

本发明涉及颗粒结构的制备，其应用在将药物递送到患者体内的领域。它尤其涉及制备不规则、有角的微结构的方法，该微结构可用于药物递送应用中，该应用包括直接插入患者的皮肤中。然而，本发明也可用于使用合适的配方来制备颗粒结构，其可大范围用于其他领域，例如制备复合材料的添加剂和食品应用。

为简便起见，在本说明书中的术语“药物”指任何化学或生物学的活性物质，这些活性物质可被引入至患者体内以提供治疗或美容效果。患者可以是人或非人的动物。

背景技术

目前已有许多方法来生产微针，它附着于基质上以达到透过患者皮肤进行应用的目的。它们都是用多种成型技术生产的具有统一规则的结构。有人提出，该微针本身可以从药物的制剂中来制造。当它应用到患者皮肤上时，针断裂并留在皮肤中，此处配方溶解，活性物质被吸收到血流中。

由已发表的文献可知，血小板和其他形状的颗粒的制作使用了各种技术，包括平版印刷和微模塑、微复制以及压印技术。为了生产具有所定义的(通常很大的)表面区域的颗粒，例如为增强药物的溶解度，随后掺入至积存注射剂、口服溶液或将其压制成片剂，填充到胶囊中。

通过皮肤递送药物的主要障碍是角质层，它是死皮细胞的坚韧外层。将药物递送到患者体内的其他路径，尤其是用于治疗眼疾时，是透过眼角膜的表面。在本说明书中，该路径含于“透皮”一词中。

在常规压片中，颗粒的制造是一个复杂的过程，首先生产出干或湿的药物和赋形剂，接着使用机械装置或其他将其尺寸减小，并用喷雾干燥或冷冻干燥，或根据需要进一步处理，如将颗粒涂覆，随后以颗粒形式(用于增强溶解)或压成片剂(由于颗粒为制成片剂提供正确的堆积密度和压缩特性)形式进行存储。

在已公开的专利申请WO2012/020261中，也描述了药物的颗粒，还描述了生产所述角状颗粒的方法，即形成干燥的药物膜并使用某种形式的研磨技术使其尺寸缩小。如WO2012/020261中所述，药物制剂的颗粒可被制成单独的独立实体。这些颗粒可直接插入患者的皮肤或角膜，或该颗粒可以用于增大药物表面积，因此提高溶解度。通过形成膜，随后进行干燥和碾磨的颗粒制备方法会导致颗粒尺寸/长度大小不一。优选在窄的尺寸模式(profile)中生产这种颗粒，并使用在更窄的颗粒尺寸模式中有高产率的方法。

发明内容

本发明提供了一种制备药物制剂颗粒结构的设备和方法。

具体来说，本发明提供了制造颗粒结构的方法，该方法包括在基底上形成膜的步骤；和拉伸该基底以是膜断裂成颗粒结构。

本发明进一步提供了一种制造颗粒结构的装置，该装置包括：基底；用于在基底上沉积膜的装置；用于移动该基底通过该沉积装置，且从第一位置移动到第二位置的装置；用于拉伸该基底的装置，其从第一位置移动到第二位置，以使该膜断裂成颗粒结构。

根据本发明制备的结构可以是在体内可溶的或可生物降解的，且该颗粒结构可以是刚性的，可以有规则的或不规则的形状，并且可以是有角的，以使得它们能够穿透皮肤表面或患者的角膜。

“不规则”是指其结构在所有的平面/表面特性/形貌上不具有一致的几何形状，例如在微模塑，微复制，或微/纳米压印上。颗粒不需要定义好宽高比的精确设计，而是可以在一个较窄的尺寸范围内生产，这种尺寸范围的一致性将导致高生产率，从而从批量生产的角度来看，该方法在经济学上是可行的。

“角”是指该结构具有尖锐的边缘和/或弯角，其可以固定在皮肤表面的孔隙和裂缝中。当受到压力时，所述有角的颗粒可以被迫进入皮肤的角质层(或角膜的表面)，以供吸收到体内更深。角质层有几十微米厚，因此含有药物的颗粒只需要突破这道例如40微米的屏障。按照“角”的优选定义，所述颗粒的至少50％具有至少一个锋利的角，其中锋利的角的特征在于，对于每对在拐角相逢的粒子表面，该角度在它们相逢的地方不大于90°。因此，拐角至少应与立方体的弯角一样锋利。弯角锐度的另一个方面是曲率半径。该曲率半径优选比颗粒的总体尺寸小得多：通常不超过几微米，并且在任何情况下，小于几十微米。较小的曲率半径是优选的，其中该颗粒拟直接插入皮肤中，而较大的曲率半径是足够的，其结构用于掺入至另一种载体中，如胶囊，片剂或液体，由此该颗粒的三维特征可辅助药物从该结构中溶出，因而药物会具有生物利用度。

该制剂优选包含具有治疗或美容效果的生物活性物质。该制剂可包含配方，该配方包括纯粹的药物/活性物质本身，或含有至少一种赋形剂与活性物质，所选的赋形剂能给颗粒所需的物理和化学性质。此类赋形剂的实例包括糖类、可生物降解的聚合物，以及在药物剂型中使用的现有技术中已知的标准赋形剂。

或者该制剂可以是一种具有生物惰性的物质(但仍具有生物相容性和生物可降解性)。其目的是破坏患者的角质层，以提高随后将活性物质经皮递送到患者体内的效率，或作为制备剂量制剂的中间体，如片剂，或例如用于填充在胶囊中的有效药物的载体颗粒。

根据本发明，具有足够的角度以在挤压下通过患者的皮肤的角质层，或具有在所定义的大小范围内不规则的微观结构的颗粒，可从形成的膜中通过控制分片产生。通常结合有一种或多种赋形剂和粘合剂的活性成分的配方可首先被制成浇铸在基底上的集料的薄膜，然后通过与已知的制造膜的方式类似的方式通过干燥隧道。该膜的厚度可小到不到10微米。形成了膜的基底然后被轻轻拉伸，以使该膜沿着自然弱的平面断裂，并产生微结构(颗粒)，该微结构最大直径的范围为几纳米至数百微米。取决于膜的机械性能，该方法可不仅形成横跨膜对面之间的断裂，而且还能在膜的厚度范围内发生断裂，从而产生的最大直径小于膜厚度的颗粒。

该颗粒的平均尺寸可以是100纳米至1毫米之间。优选在1微米到100微米之间。在这些范围的下端，该颗粒是比可生产的微针的类型小得多的微结构，这有助于它们被身体吸收。对颗粒尺寸优选的测量处是其尖端半径和最大直径。然而可以理解的是，通过对下面所述的工艺参数的适当调整，有可能为其它应用生产出较大的颗粒，具有大于1mm的长度，并在1-5mm之间。一种此类的应用可以是模拟用于压片的颗粒的性能。

制备该颗粒的方法通常需要四个主要步骤：生产湿混合物，干燥该混合物，尺寸减小和根据所需粒度范围进行大小分离。根据混合物/药物的热敏感性，干燥可以使用热风、干燥炉、周围空气干燥或真空干燥。该制剂可以使用在科学和专利文献中已报导的，用于生产含有活性成分的微针的配方。该配方可以包括单一组分，也就是说，只有药物本身，前提是药物通过使用适当的溶剂润湿，干燥，并被破碎成所需的粒径范围则可具有正确的机械性能。在更常见的情况下，以这种方式处理时，单独的药物不具有正确的特性，它可以与一种或多种赋形剂结合，这将在按所述的程序处理时能赋予它这样的机械性能。其中一个目标是产生坚韧锋利的微结构，它将渗透皮肤并通过接触间质液来溶解。然而，对于其它用途，具有限定了尺寸范围的破裂颗粒可能会足够达到预期目的。由于增加了表面积和颗粒密度，断裂将导致产生相对均匀的结构，其具有不规则形状和表面，这导致从微观结构上增强或控制了药物的溶解。

可与药物组合使用以赋予所需的机械和化学性能的赋形剂也有一些关键功能。一种这样的功能是增强药物颗粒的结合，以使得能存在强的粘合作用，这防止在颗粒的制造后和在储存时被侵蚀，即，减小该颗粒的脆性。这类试剂被归类为结合剂。结合剂的例子包括阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素、可压缩糖、乙基纤维素明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、聚维酮和预胶化的淀粉等。这种将被结合至混合物中的试剂的量在它们几十年来在片剂制备和最近的颗粒剂生产的主要使用中已经得以很好地确立和记录。

任何赋形剂的另一个重要功能是会导致颗粒硬化。硬化剂的例子包括氢化植物油、硬脂酸和硅酮。文献中再次很好地描述了使用这些材料和它们的组合物，特别是用于制造片剂和胶囊片剂的硬化壳与涂层，以控制地释放和掩盖药物味道。

第三种重要的可加入到该系统中的赋形剂是填充剂。在一些情况下，该填充剂将提供多种功能，并且还可以具有某些结合和硬化性能。它们主要是糖类，如麦芽糖、葡萄糖(dextrose)、果糖、葡萄糖、海藻糖、淀粉和纤维素。生物可降解的聚合物也可以使用，特别是水凝胶。

其他的辅料可包括溶剂、益于粉末流动的润滑剂、粘度改性剂、分散剂、增溶剂、改变药物释放和吸收特性的聚合物以及防腐剂。

实验发现，蔗糖是用于形成本发明的具有合适形状的颗粒的特效赋形剂。将蔗糖与活性成分混合，该活性成分例如布洛芬或双氯芬酸，加上充足的水做粘结剂，并按照之前所述的薄膜方法制备。蔗糖:药物的比例大于60:40，这样就制成了高棱角颗粒。贮藏时，该颗粒保持坚硬，鲜有吸收水分的倾向。显然，不使用不必要的辅料是再好不过的，那么预想的最高比率就是20:1。

用于形成膜的基底在本发明中扮演了关键角色。该基底可具有以下特性:表面纹理或粗糙或光滑。表面可能有图案装饰，以至于断裂的平面会导致所需的几何形状类型的颗粒结构和/或对所得结构的长度控制，然而，断裂应变和形成的膜与基底间的相对粘合性相关联，且下面的基底拉伸度将指示断裂结构的宽度。构造材料将能让基底至少以某个伸长率拉伸，优选在通过截面表面积整个范围内均匀地拉伸，这样下面的膜就能断裂；伸长率越大，断裂的结构越小。

断裂结构的大小也通过形成的膜的干燥度来指示，由此该膜中的一小部分水分/溶剂外加非常高的拉伸度(高至或大于100％的拉伸)形成了最小并最好(最高纵横比)的结构。因此，在形成的膜对于基底的粘合性以及基底自该形成的膜拉伸离开的能力之间也有平衡。因此，对于固体膜的参考包括了可能在膜断裂前完全干燥或部分干燥的固体膜。该关系是形成的薄膜至基底的粘合力应当比将膜断裂成特定大小的结构所需的拉伸度大。更具体地说，就完全干燥的形成的膜而言，借之形成该膜的成形的薄膜和基底之间的粘合强度力将是：如果基底的反面附在坚实、不可拉伸的材料上，则该膜不能从该基底的表面刮下来。就部分干燥的膜而言，尽管粘合力没必要和完全干燥的膜一样高，但形成的膜和基底间的摩擦力一定要比以小幅拉伸百分比应用到基底的拉伸力更大，这样形成的断裂面会产生小尺寸范围的颗粒结构，而不是仅仅让形成的薄膜能滑过基底。

用作基底的材料的实例是多片的硅胶膜，其具有高弹性，且能有百分之几百的拉伸应变。可用于本申请的膜弹性几乎为零/很低的高塑性材料是帕拉胶膜牌塑料膜。此外，也曾使用过RN23(来自Mitsubishifilms)，一种聚酯底膜。后者展示出来的弹性很差、很低的塑性屈服，断裂力也很高，>100N/mm²。

其他必须控制关键的参数是基底的拉伸率和拉伸程度。要了解，拉伸的方向或单一或多个，可能连续或同时，且拉伸的程度可沿不同的轴有变化，或者随形成的膜的长度而不同。

也要知道，虽然本发明的主题涉及制备用于述领域的颗粒，但该方法可能也被用于使用适用于多种其他领域的配方来制备颗粒结构，例如用于复合材料与食品应用的添加剂材料的制备。

也应当明白，尽管上述膜的形成是指单一的膜，但是还可以产生一个或多个层结构然后被断裂，该层结构具有不同的配方，这些配方都因为该层结构的化学性质结合在一起，或者使用物理手段来结合，比如光辐射、超声波能量，或者使用化学方法，比如化学胶粘剂来结合。然而，有些方法也是可取的，比如当药物被夹在两层之间，这两层作为比率控制表面，用于使得能控制该药物自最终形成的颗粒的溶解或释放；或者，如果两个及以上的成分结合成单一膜时，他们是不相容的或引起稳定性问题时这也是可取的。

附图说明

图1示意性显示了用于执行根据本发明的生产方法的生产线；

图2显示了通过图1生产线的剖面图；

图3显示了适用于本发明方法的基底的平面图；

图4显示了图3的基底的平面图，以例证当用于本发明的方法时它如何拉伸；

图5显示了使用本发明的方法制备的配方的第一个实施例；

图6显示了使用本发明的方法制备的配方的第二个实施例；

图7是显示了图5和图6的颗粒结构并排放置的另一视图。

具体实施方式

图1示意显示了涂装线，由此将混合物3涂在基底9上，形成薄膜10。薄膜10可能是配方的固体聚集物(其可以在体内溶解或生物降解，取决于预期的应用方法)。活性剂和赋形剂都溶解在合适的介质里(该介质被称为载体)，以让混合物3以液体、粘剂或溶液来生产。混合物3将是各类成分的同类混合物或异类混合物；其中，最小量的成分是活性剂和溶解性溶液介质或分散介质。该介质性质上可为有机的或非有机的，包括但不限于去离子水、缓冲溶液(如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲)、或乙醇、乙酸乙酯或其他有机溶剂。混合物3被铸塑为薄膜10，由此该薄膜被定义为在表面或基底上分散的一些混合物，该铸塑混合物厚度范围为几微米到几毫米。该载体将部分蒸发或完全蒸发掉，留下固体基质以薄膜形式铺展在基底上，其厚度低于原来的铸塑混合物的厚度。铸塑过程可为简单的辊式刮刀铸塑，其被用作透皮药物贴剂(比如尼古丁贴剂)生产中的标准过程。薄膜10有可能被压成固体物质以产生在基底9上铺展的膜。干燥后该膜的质量可能会小幅改变，因而最终膜的厚度与该挤压的物质的厚度相当。该膜10也可通过在合适的基底9上直接以受控制的方式喷涂该混合物来铸塑，以提供需要的铸塑膜的厚度性质，下一步是干燥。

基底9从滚轴1进料，用拉杆2来拉伸，沿着被辊5A、5B驱动的输送机14来移动，此处使用一个或多个装置15干燥，包括但不限于，空气干燥、加热干燥、强制通风干燥、红外干燥、微波干燥或其结合。基底被辊5B上方的压缩块6限制为以输送机14的速度来移动；然后通过旋转辊8将其从辊5B至辊8拉伸，其旋转速度比该膜10沿输送机14的运送速度大。这使得当基底9退出传送系统并在辊5B和8之间加速时，基底9会被拉伸，这导致形成的膜10断裂成颗粒结构。随后用装置7将该颗粒结构从基底9上刮/刷/气喷7下来，并收集在集合室11里。

在其上铸塑膜10的基底9可为固体或半固体的材料。本发明中还需要该膜在能沿一个或多个轴拉伸的基底上铸塑。它要承受的拉伸的量可少于1％、高至几个百分点，并且在某些应用中，该基底可能拉伸到原来大小的几倍。当成膜混合物铸塑在基底9上并适当地干燥成固体膜10时，然后对基底沿着一个或多个轴拉伸，沉淀的薄膜将沿着自然断裂面破碎。拉伸的程度会确保膜10均匀彻底地破碎。

图2显示了以下区域的截面，这些区域中涂层基底9夹持在辊5B和压缩块6之间，这样位于该连接点和最后辊8之间的基底9能够通过调节最后辊的速度而得到拉伸，使得形成的膜10断裂。这样就容易理解，膜10同样也可以在垂直于膜行进方向上得到拉伸，或同时在两个方向上拉伸(此处未显示)，且压缩装置可为气动的、弹簧加载的、固体的等其他方式，且拉伸程度可为恒定的或是可变的。该拉伸不需要局限于一个平面。当基底9经过最后辊8时，其上表面形成的膜10将经历一定程度的拉伸，该拉伸是由辊8的曲率和基底9的厚度决定。滚轴8也可以在横向方向弯曲，以形成部分球形或桶形的表面(未显示)，这将导致基底和薄膜在运动方向的横向方向上得到额外的拉伸。

图3为涂有膜10的基底9的平面图，由此该基底包含升高的图案(pattern)12(在这种情况下为凸起条)或在该基底内的分开的区域的装置，以使该膜能以所需的图案形成，以允许所需的颗粒结构经拉伸下面的基底来形成。

图4是图3基底9的一个描述，其中块箭头显示了输送带行进的方向，因而也是膜10和下面的基底9的行进方向。这个图显示，当薄膜伸展时，凸起的图案12也会拉长或拉伸，这导致薄膜的逐渐断裂和颗粒结构13的形成。在这种情况下，颗粒结构长度是由基底上升高的条12之间的距离控制和限定。这些升高的12可以相同的材料作为基底制成(并且可能为基底的连续部分)或可由不同的塑料、橡胶或其他类型的材料制成，以使它能够与下面的基底一起伸展，其伸展程度可以相同也可以有些许不同。在基底和条之间伸展程度的差异可能会帮助颗粒结构在它们形成后轻易地从基底中移出。这些在基底9上的图案12的高度可被设计成与膜预计涂覆高度相同，且在特征尺寸上可为从10微米到几毫米。可以理解的是，当纵向的条在这里显示的时候，它们仅用于示例性目的，且可使用具有不同拉伸方向的不同的图案，以形成不同几何形状的颗粒结构。

图5为使用上述的包含蔗糖和双氯芬酸钠的技术制备的配方的图示，其使用可高度伸展的基底(硅酮聚合物膜)来制备。将圆珠笔的尖端用作参照比例。

图6显示了图3中使用的相同的配方的图示，该配方使用抗拉强度大于100N/mm²(HostaphanRN23支持膜)的基底来制备。

图7并排显示了图5和图6中分别制备的颗粒结构。这表明，就给定的药物膜配方而言，基底9拉紧的比例越低，所产生的碎片结构就会越大。具有可塑性或弹性的特性的易于延伸的基底以显示出能形成直径小于10μm的结构。易于延伸的基底9使得已形成的膜10能在非常小的距离内碎裂，这是因为下面的基底的延伸度越大，已形成的膜可碎裂的范围也就越广。此外，如果形成的膜没有彻底干透，并且有一些残余的水分/溶剂，那么我们就会发现该膜能高度均匀地破碎，以产生更多的均匀碎片的颗粒结构，随后可对该颗粒结构进一步干燥处理以提供正确的/所需的机械强度。

Claims (21)

1.一种制备颗粒结构的方法，所述方法包括以下步骤:

在基底(9)上形成膜(10)；和

使所述基底(9)拉伸以使所述膜(10)碎裂成颗粒结构。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述基底(9)只沿着第一轴拉伸。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述基底(9)沿第一轴拉伸，同时或随后沿横切于所述第一轴的第二轴拉伸。

4.如权利要求2或3所述的方法，其特征在于，还包括：当所述膜(10)形成时连续移动所述基底(9)。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述第一轴平行于所述基底(9)移动的方向。

6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，拉伸所述基底(9)的步骤包含加快所述基底的移动，从在第一位置的第一速度加快至在第二位置的第二速度，所述第二位置位于所述第一位置的下游。

7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，还包括：夹持所述基底(9)以将其速度限制在第一位置。

8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，形成膜(10)的步骤包括:

准备包含药物的液体混合物(3)；

将所述液体混合物浇铸到所述基底(9)上形成液体膜；和

使所述液体膜至少部分干燥以形成固体或半固体膜(10)。

9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述液体混合物(3)包含溶液或在液体基质中的分散液。

10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述膜(10)形成的厚度范围为100nm至1mm。

11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述膜(10)包含药物和至少一种赋形剂。

12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述膜(10)包含多个具有不同配方的层。

13.一种制备颗粒结构的设备，所述设备包括:

基底(9)；

用于将膜(10)沉积在所述基底上的装置(3,4)；

用于将所述基底(9)移动经过用于沉积的装置(3,4)并从第一位置移至第二位置的装置(5A,5B,8)；和

用于在所述基底(9)从第一位置移至第二位置时拉伸所述基底(9)以将所述膜(10)碎裂成颗粒结构的装置。

14.如权利要求13所述的设备，其特征在于，所述用于拉伸的装置包括：第一辊(5B)和第二辊(8)，所述第一辊驱动所述基底(9)在第一位置以第一速度移动，所述第二辊(8)驱动所述基底(9)在第二位置以更快的第二速度移动。

15.如权利要求14所述的设备，其特征在于，所述用于拉伸的装置还包括：将所述基底(9)压在所述第一辊(5B)上的装置(6)。

16.如权利要求13至15中任一项所述的设备，其特征在于，还包括：输送机(14)，所述输送机(14)在所述基底(9)从沉积装置(3,4)移至所述第一位置时支撑所述基底(9)。

17.如权利要求13至16中任一项所述的设备，其特征在于，还包括：在所述膜(10)从沉淀装置(3,4)移至所述第一位置时对所述膜(10)干燥的装置(13)。

18.如权利要求13至17中任一项所述的设备，其特征在于，所述基底(9)包含具有升高的图案(12)的表面。

19.如权利要求18所述的设备，其特征在于，所述升高的图案(12)包含升起的纵向条纹。

20.如权利要求13至19中任一项所述的设备，其特征在于，所述基底(9)由硅酮聚合物组成。

21.如权利要求13至20中任一项所述的设备，其特征在于，所述基底(9)的抗张强度大于100N/mm²。