CN105102466B - 作为bace-1的抑制剂的糖树枝状簇化合物 - Google Patents

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CN105102466B CN201380062134.XA CN201380062134A CN105102466B CN 105102466 B CN105102466 B CN 105102466B CN 201380062134 A CN201380062134 A CN 201380062134A CN 105102466 B CN105102466 B CN 105102466B
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Abstract

本发明涉及树枝状化合物、这些化合物作为药物的用途、含有该化合物的药物组合物，制备该化合物的方法和治疗其中需要抑制β‑分泌酶的疾病或病症的方法。

Description

作为BACE-1的抑制剂的糖树枝状簇化合物
技术领域
本发明大体上涉及树枝状化合物、这些化合物作为药物的用途、含有该化合物的药物组合物、制备该化合物的方法和治疗其中需要抑制β-分泌酶的疾病或病症的方法。
背景技术
随着人口年龄的增长，神经退行性疾病(例如阿尔茨海默氏病)变得更加普遍。阿尔茨海默氏病是痴呆的常见形式，且其为进行性的和不可逆的。该疾病的发病机理被认为是涉及聚集的淀粉样β-肽的脑沉积。淀粉样β-肽产生的第一(和限速)步骤是通过β-分泌酶(β-位淀粉样前体蛋白裂解酶-1，β-分泌酶-1，以下简称“BACE-1”)裂解淀粉样前体蛋白。这使得BACE-1成为新型阿尔茨海默氏病治疗的具有吸引力的靶点。
硫酸乙酰肝素(HS)及其高度硫酸化的肝素类似物已经显示出抑制BACE-1的活性。HS和肝素都是黏多糖，其包含β-D-艾杜糖醛酸或α-L-艾杜糖醛酸与N-乙酰基-α-D-葡萄糖胺(在HS的情况下占主要部分)或N-磺基-α-D-葡萄糖胺(在肝素的情况下占主要部分)1,4-连接的二糖单元和其它的O-硫酸酯取代基。肝素是一种公知的具有抗凝血活性的药物。但是，如果肝素被用于其它药物应用，其抗凝血性质应被减弱，否则可能会产生的其它可能的副作用，例如内出血和凝血障碍会引起问题。
需要其它作为BACE-1抑制剂的寡糖。此外，如果该寡糖是合成的，换句话说，如果它们是从头合成的，那么它们更有利地是充分表征的单一化学实体。这使得它们在被用作药物时更具有吸引力。但是，长的线性硫酸乙酰肝素模拟物可能会非常复杂且合成起来非常昂贵。树型化合物构建体将提供紧密结合所需的多个结合表位且其更容易合成制备。
因此，本发明的目的是提供化合物，其为BACE-1的抑制剂，或至少提供一种有用的选择。
发明内容
在第一个方面，本发明提供式(I)化合物
其中：
R3是式(iii)基团、式(iv)基团或式(iv)(a)基团
R5是式(v)、(vi)、(vii)、(viii)或(ix)基团：
j是1-6的整数；
k是0-5的整数；
R6是H、SO3H、任选地经放射标记的酰基，或R6是C(＝O)R8，其中R8是芳基或芳烷基；
R7是H或SO3H；
和：
Y是O；
B是O；
R1和R2不存在；和
A、E、D和X全是CH2；或者A、D和X全是CH2并且E是(CH2CH2O)t #CH2
其中#是指E与其相邻羰基的连接点；
t是1-10的整数；
或：
Y是C；
R1和R2均为H；和
A、E、B和D是CH2和X是O；
或：
Y是C；
A是(CH2)u
R1和R2均为H；
B、X、D和E均不存在；且
u是1-10的整数；
或：
Y是C；
X是O；
B是(CH2)p；
A、E和D均为CH2；和
R1是H、NHZ或C1-6烷基和R2是式(i)基团、式(ii)基团或式(ii)(a)基团
Z是H、酰基、C(O)(CH2)wN(H)G、*CH3*C(O)-，其中*C表示13C或14C、5-TAMRA(4-羧基四甲基罗丹明)、荧光素(间苯二酚酞)、Alexa Fluor 350(7-氨基-4-甲基-6-磺基香豆素-3-乙酸)、BODIPY(4,4-二氟-4-硼杂-3a,4a-二氮杂-不对称-吲达省)或Alkyne MegaStokes染料608(1-{3-{[4-(2-环辛炔-1-基甲基)苯甲酰基]氨基}丙基}-4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙烯基}吡啶鎓六氟磷酸盐)；
w是1-11的整数；
G是H、酰基、Boc(叔丁氧羰基)、Troc(2,2,2-三氯乙氧羰基)、Fmoc(芴-9-基甲氧羰基)、Cbz(苄氧羰基)、*CH3*C(O)-，其中*C表示13C或14C、5-TAMRA(4-羧基四甲基罗丹明)、荧光素(间苯二酚酞)、Alexa Fluor 350(7-氨基-4-甲基-6-磺基香豆素-3-乙酸)、BODIPY(4,4-二氟-4-硼杂-3a,4a-二氮杂-不对称-吲达省)或Alkyne MegaStokes染料608(1-{3-{[4-(2-环辛炔-1-基甲基)苯甲酰基]氨基}丙基}-4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙烯基}吡啶鎓六氟磷酸盐)；
或：
Y是C；
X是O；
B是(CH2)p；
A、E和D均为CH2；和
R1和R2二者相同并且为式(i)基团、式(ii)基团或式(ii)(a)基团
各T独立地选自：(CH2CH2O)xCH2CH2和CH2；
各x独立地为1-12的整数；
n是1-11的整数，前提是当T为(CH2CH2O)xCH2CH2时，n为1；
q是1-11的整数；
m是1-11的整数，前提是当T为(CH2CH2O)xCH2CH2时，m为1；
p为1-5的整数；
或其药学上可接受的盐，或其前药。
优选地，各T为CH2。
或者优选地，至少一个T为CH2。
或者优选地，至少一个T为(CH2CH2O)xCH2CH2。
优选地，所述药学上可接受的盐为铵盐、金属盐或有机阳离子的盐，或它们的混合物。更优选地，所述药学上可接受的盐是钠盐。
优选地，所述基团(vi)、(vii)、(viii)或(ix)全部为葡萄糖-形式(gluco-form)。或者，优选地，所述基团基团(vi)、(vii)、(viii)或(ix)全部为艾杜糖-形式(ido-form)。
优选地，基团(vi)为：
或者，优选地基团(vi)为：
优选地基团(vii)为：
其中j如上文所以定义。
或者，优选地，基团(vii)为：
其中j如上文所以定义。
优选地，基团(viii)为：
其中j如上文所以定义。
或者优选地，基团(viii)为：
其中j如上文所以定义。
优选地，j为1。
优选地基团(ix)为：
其中k如上文所以定义。
或者，优选地，基团(ix)为：
其中k如上文所以定义。
优选地，k为0或1。
或者，优选地，所述基团基团(vi)、(vii)、(viii)或(ix)包括葡萄糖型和艾杜糖型糖单元的混合物。
优选地R6为乙酰基，其任选地经放射标记。
优选地，Z为乙酰基。
优选地，G为乙酰基。
优选地，R1和R2均为式(i)基团
或者，优选地，R1和R2均为式(ii)基团
或者，优选地，R1和R2均为式(ii)(a)基团
更优选地，在R1中，一个T为(CH2CH2O)xCH2CH2而另一个T为CH2，且在R2中，一个T为(CH2CH2O)xCH2CH2而另一个T为CH2。
更优选地，在R1和R2中，(T)m是(CH2CH2O)xCH2CH2和(T)n是(CH2)n或者优选地，在R1和R2中，(T)m是(CH2)m和(T)n是(CH2CH2O)xCH2CH2。
或者优选地，R1和R2均为式(ii)(a)基团，其中各T为(CH2CH2O)xCH2CH2，其中在式(ii)(a)的各基团中的各x独立地进行选择。
优选地，R3是式(iii)基团
或者，优选地，R3是式(iv)基团
或者，优选地，R3是式(iv)(a)基团更优选地，在R3中，一个T为(CH2CH2O)xCH2CH2而另一个T为CH2。更优选地，在R3中，(T)m是(CH2CH2O)xCH2CH2和(T)n是(CH2)n。或者优选地，在R3中，(T)n是(CH2CH2O)xCH2CH2和(T)m是(CH2)m。
或者优选地，R3是式(iv)(a)基团，其中各T为(CH2CH2O)xCH2CH2，其中在式(iv)(a)的各基团中的各x独立地进行选择。
优选地，R1是H或C1-6烷基，例如CH3或CH2CH3。或者，优选地，R1是NH2。或者，优选地，R1是NHZ，更优选地，其中Z是C(O)(CH2)wN(H)G，例如其中G是Troc(2,2,2-三氯乙氧羰基)、Fmoc(芴基甲氧基羰基)或Cbz(苄氧羰基)。优选地，w是7。
优选地，Y是O；B是O；R1和R2不存在；和A、E、D和X全为CH2，或者A、D和X全为CH2并且E为(CH2CH2O)tCH2；且t为1-10的整数，优选地为1-2的整数。
或者，优选地，Y是C；R1和R2均为H；A、E、B和D是CH2和X为O。
或者，优选地，Y是C；A是(CH2)u；R1和R2均为H；B、X、D和E均不存在；和u是1-10的整数。
或者优选地：
Y是C；X是O；A、E和D均为CH2；B是(CH2)p；
R1是H、NHZ或C1-6烷基；
R2是式(i)基团、式(ii)基团或式(ii)(a)基团
Z是H、酰基、C(O)(CH2)wN(H)G、*CH3*C(O)-，其中*C表示13C或14C、5-TAMRA(4-羧基四甲基罗丹明)、荧光素(间苯二酚酞)、Alexa Fluor 350(7-氨基-4-甲基-6-磺基香豆素-3-乙酸)、BODIPY(4,4-二氟-4-硼杂-3a,4a-二氮杂-不对称-吲达省)或Alkyne MegaStokes染料608(1-{3-{[4-(2-环辛炔-1-基甲基) 苯甲酰基]氨基}丙基}-4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙烯基}吡啶鎓六氟磷酸盐)；
w是1-11的整数；
G是H、酰基、Boc(叔丁氧羰基)、Troc(2,2,2-三氯乙氧羰基)、Fmoc(芴-9-基甲氧羰基)、Cbz(羧基苯甲基)、*CH3*C(O)-，其中*C表示13C或14C、5-TAMRA(4-羧基四甲基罗丹明)、荧光素(间苯二酚酞)、Alexa Fluor 350(7-氨基-4-甲基-6-磺基香豆素-3-乙酸)、BODIPY(4,4-二氟-4-硼杂-3a,4a-二氮杂-不对称-吲达省)或Alkyne MegaStokes染料608(1-{3-{[4-(2-环辛炔-1-基甲基)苯甲酰基]氨基}丙基}-4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙烯基}吡啶鎓六氟磷酸盐)。
优选地，R1是H、NHZ或C1-6烷基和R2是式(i)基团
或者优选地，R1是H、NHZ或C1-6烷基和R2是式(ii)基团
或者优选地，R1是H、NHZ或C1-6烷基和R2是式(ii)(a)基团更优选地，在R2中，(T)m是(CH2CH2O)xCH2CH2和(T)n是(CH2)n。或者优选地，在R2中，(T)m是(CH2)m和(T)n是(CH2CH2O)xCH2CH2。或者优选地，R2是式(ii)(a)基团其中各T为(CH2CH2O)xCH2CH2，其中在式(ii)(a)的各基团中的各x独立地进行选择。
或者，优选地，Y是C；X是O；A、E和D均为CH2；B是(CH2)p；
R1和R2二者相同并且为式(i)基团、式(ii)基团或式(ii)(a)基团
优选地，Y是C；X是O；A、E和D均为CH2；B是(CH2)p；R1和R2二者相同并且为式(i)基团和R3是式(iii)基团
更优选地，Y是C；X是O；A、E和D均为CH2；B是(CH2)p；R1和R2二者相同并且为式(i)基团R3是式(iii)基团和R5是式(ix)基团
或者优选地，Y是C；X是O；A、B、E和D全部为CH2；R1和R2二者相同并且为式(ii)基团和R3是式(iv)基团
或者优选地，Y是C；X是O；A、B、E和D全部为CH2；R1和R2二者相同并且为式(ii)(a)基团和R3是式(iv)(a)基团
更优选地，Y是C；X是O；A、B、E和D全部为CH2；R1和R2二者相同并且为式(ii)基团R3是式(iv)基团 和R5是式(ix)基团
优选地，Y是C；R1和R2均为H；A、E、B和D是CH2；X是O；和R3是式(iii)基团
或者优选地，Y是C；R1和R2均为H；A、E、B和D是CH2；X是O；和R3是式(iv)基团
优选地Y是C；X是O；A、B、E和D全部为CH2；R1是H；R2是式(i)基团和R3是式(iii)基团
或者优选地，Y是C；X是O；A、B、E和D全部为CH2；R1是H；R2是式(ii)基团和R3是式(iv)基团
或者优选地，Y是C；X是O；A、B、E和D全部为CH2；R1是H；R2是式(ii)基团和R3是式(iii)基团
或者优选地，Y是C；X是O；A、B、E和D全部为CH2；R1是H；R2是式(i)基团和R3是式(iv)基团
优选地Y是C；A是(CH2)u；R1和R2均为H；B、X、D和E均不存在；u是1-10的整数；和R3是式(iii)基团
或者优选地，Y是C；A是(CH2)u；R1和R2均为H；B、X、D和E均不存在；u是1-10的整数；和R3是式(iv)基团
优选地，Y是O；B是O；R1和R2不存在；和A、E、D和X全为CH2，或者A、D和X全为CH2并且E为(CH2CH2O)tCH2；t是1-10的整数，优选为1-2的整数；和R3是式(iii)基团
或者优选地，Y是O；B是O；R1和R2不存在；和A、E、D和X全为CH2，或者A、D和X全为CH2并且E为(CH2CH2O)tCH2；t是1-2的整数；和R3是式(iv)基团
优选地p为1。
优选地q为3-10的整数，例如4-9的整数，例如5-8的整数，例如6-7的整数。最优选地，q为6。
优选地n为3-10的整数，例如4-9的整数，例如5-8的整数，例如6-7的整数。最优选地，n为7。
优选地m是3-10的整数，例如4-9的整数，例如5-8的整数，例如6-7的整数。最优选地，n为7。
优选地，各T为CH2和q为3-10的整数，例如4-9的整数，例如5-8的整数，例如6-7的整数。最优选地，q为6。
优选地，各T为CH2和n为3-10的整数，例如4-9的整数，例如5-8的整数，例如6-7的整数。最优选地，n为7。更优选地，各T为CH2且q和n各自独立地为3-10的整数，例如4-9的整数，例如5-8的整数，例如6-7的整数。
或者优选地，至少一个T为CH2和q为3-10的整数，例如4-9的整数，例如5-8的整数，例如6-7的整数。最优选地，q为6。
优选地，至少一个T为CH2和n为3-10的整数，例如4-9的整数，例如5-8的整数，例如6-7的整数。最优选地，n为7。
或者优选地，至少一个T为(CH2CH2O)xCH2CH2和x是2-10的整数，例如2-9的整数，例如2-8的整数，例如2-7的整数，例如2-6的整数，例如2-5的整数，例如2-4的整数。最优选地，x为3。
更优选地，至少一个T为CH2和q为6和n为7。
更优选地，至少一个T为CH2和p为1和q为6。更优选地，至少一个T为CH2和p为1，m为7和q为6。
优选地，式(I)化合物选自：:
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供组合物，其包含药物有效量的式(I)化合物和任选地载体。
在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含药物有效量的式(I)化合物和任选地药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物，其与至少一种其它化合物(例如第二药物化合物)组合。其它化合物可以是，例如，寡糖化合物、环醇(例如鲨肌醇或D-手性-肌醇)、乙酰胆碱酯酶抑制剂、烟碱激动剂、靶向β-淀粉样蛋白的抗体、β-淀粉样蛋白抑制剂、τ聚集抑制剂或美金刚。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物在抑制BACE-1中的用途。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物作为药物的用途。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物在治疗或预防其中需要抑制BACE-1的疾病或障碍中的用途。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物在治疗或预防神经退行性疾病中的用途，所述疾病为例如老年痴呆、早老性痴呆、多发性梗塞性痴呆或阿尔茨 海默氏病，优选为阿尔茨海默氏病。
在另一方面，本发明提供包含药物有效量的式(i)化合物的药物组合物在治疗或预防其中需要抑制BACE-1的疾病或障碍中的用途。
在另一方面，本发明提供包含药物有效量的式(i)化合物的药物组合物在治疗或预防神经退行性疾病中的用途，所述疾病为例如老年痴呆、早老性痴呆、多发性梗塞性痴呆或阿尔茨海默氏病，优选为阿尔茨海默氏病。
在另一方面，本发明提供式(i)化合物在制备药物中的用途。
在另一方面，本发明提供用于治疗或预防其中需要抑制BACE-1的疾病或障碍药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物。
在另一方面，本发明提供治疗或预防神经退行性疾病(例如老年痴呆、早老性痴呆、多发性梗塞性痴呆或阿尔茨海默氏病，优选地阿尔茨海默氏病)的药物组合物，其包含式(I)化合物。
在另一方面，本发明提供式(i)化合物在制备治疗或预防其中需要抑制BACE-1的疾病或障碍的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供治疗或预防其中需要抑制BACE-1的疾病或障碍的方法，其包括给药治疗有效量的式(I)化合物至需要该治疗的患者。
在另一方面，本发明提供治疗或预防神经退行性疾病(例如老年痴呆、早老性痴呆、多发性梗塞性痴呆或阿尔茨海默氏病，优选为阿尔茨海默氏病)的方法，其包括给药治疗有效量的式(I)化合物至需要该治疗的患者。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物与至少一种其它化合物的组合在治疗或预防需要抑制BACE-1的疾病或障碍(例如神经退行性疾病，例如老年痴呆、早老性痴呆、多发性梗塞性痴呆或阿尔茨海默氏病，优选为阿尔茨海默氏病)中的用途，所述至少一种其它化合物为例如第二药物化合物，例如寡糖化合物、环醇(例如鲨肌醇或D-手性-肌醇)、乙酰胆碱酯酶抑制剂、烟碱激动剂、靶向β-淀粉样蛋白的抗体，β-淀粉样蛋白抑制剂、τ聚集抑制剂或美金刚。
在另一方面，本发明提供治疗或预防需要抑制BACE-1的疾病或障碍的方法(例如神经退行性疾病，例如老年痴呆、早老性痴呆、多发性梗塞性痴呆或阿尔茨海默氏病，优选地阿尔茨海默氏病)，其包括给药治疗有效量的式(I)化合物以及至少一种其它化合物，例如第二药物化合物，例如寡糖化合物、环醇(例如鲨肌醇或D-手性-肌醇)、乙酰胆碱酯酶抑制剂、烟碱激动剂、靶向β-淀粉样蛋白的抗体、β-淀粉样蛋白抑制剂、τ聚集抑制剂或美金刚。式(I)化 合物和其它化合物可单独、同时或相继地给药。
所述疾病或障碍包括神经退行性疾病，例如老年痴呆、早老性痴呆、多发性梗塞性痴呆或阿尔茨海默氏病，优选为阿尔茨海默氏病。
式(I)化合物可选自：化合物(a)-(h)和(j)-(u)且(w)、(y)和(z)如上文所定义。
式(I)化合物以下简称为“本发明化合物”。本发明化合物包括任何形式的化合物，例如游离形式或盐形式或溶剂化物形式。
发明详述
定义
术语“C1-C6烷基”是指具有最多6个碳原子的任意饱和烃基且旨在包括直链和支链烷基。烷基的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-乙基丙基、正己基和1-甲基-2-乙基丙基。
术语“亚烷基”是指对应C1-C12烷基的二价基团，其中C1-C12烷基是指具有最多12个碳原子的任意饱和烃基，且旨在包括直链烷基。亚烷基的实例包括亚甲基和亚乙基。
术语“酰基”是指C(＝O)R’基团，其中R’是C1-C30烷基，其中C1-C30烷基是指具有最多30个碳原子的任意饱和烃基且旨在包括直链烷基。实例包括乙酰基。
术语“芳基”是指具有4-18个碳原子的芳香基团且包括杂芳香基团。实例包括单环基团，以及稠合基团，例如双环基团和三环基团。实例包括苯基、茚基、1-萘基、2-萘基、薁基、庚搭烯基团、联苯基、吲达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基、蒽基、环戊二烯并环辛烯基和苯并环辛烯基、吡啶基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基(包括1-H-1,2,3-三唑-1-基和1-H-1,2,3-三唑-4-基)、四唑基、苯并三唑基基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基团、嘌呤基、吲唑基、呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基和异噁唑基。
术语“芳烷基”是指连接至亚烷基部分的芳基基团，其中芳基和亚烷基如上文所定义。实例包括苄基。
本文所用术语“前药”是指式(I)化合物的药理学上可接受的衍生物，该衍生物的体内生物转化得到式(I)所定义的化合物。式(I)化合物的前药可通过以下 进行制备：将存在于该化合物中的官能团以体内裂解得到母体化合物的修饰方式进行修改。通常，式(I)化合物的前药将是酯前药形式。
术语“药学上可接受的盐”旨在使用非毒性盐，例如铵盐、金属盐，例如钠盐，或有机阳离子的盐，或它们的混合物。
术语“保护基”是指选择性地保护有机官能团的基团，从而短暂地掩蔽该官能团的化学性质并可处理该分子的其它位点而不影响该官能团。合适的保护基是本领域技术人员已知的且被描述于，例如，Protective Groups in Organic Synthesis(第3版)，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley&Sons Inc(1999)。保护基的实例包括，但不限于：O-苄基、O-二苄基、O-三苄基、O-叔丁基二甲基甲硅基、O-叔丁基二苯基甲硅基、O-4-甲基苄基、O-乙酰基、O-氯乙酰基、O-甲氧基乙酰基、O-苯甲酰基、O-4-溴苯甲酰基、O-4-甲基苯甲酰基、O-芴基甲氧羰基和O-块茎糖酰基(O-levulinoyl)。
术语“患者”包括人和非人动物。
术语“治疗”包括减轻一种或多种症状或改善与疾病或障碍有关的状态，例如，改善认知、改善记忆功能。
术语“预防”包括预防与疾病或障碍有关的一种或多种症状。
本领域技术人员将理解，本发明化合物可按立体异构体形式存在。例如，本文所示的包含连接糖环与羧基(如下文所示)的键的结构旨在包括该糖的葡糖糖型和艾杜糖型。本领域技术人员还将理解，可能本发明化合物仅包括葡萄糖型、仅包括艾杜糖型或包括葡萄糖型和艾杜糖型的混合物。
本发明化合物
本发明化合物，尤其是那些本文举例说明的化合物，是BACE-1的抑制剂且用作药物，尤其是用于治疗或预防需要抑制BACE-1的疾病或病症，例如神经退行性疾病，例如老年痴呆、早老性痴呆、多发性梗塞性痴呆或阿尔茨海默氏病，尤其是阿尔茨海默氏病。
本发明化合物可以游离形式和盐和/或溶剂化物的形式使用。
不受理论的束缚，申请人假定，本发明化合物可通过使用各树枝状结构中的多个HS片段拷贝来实现“簇效应”。该簇效应是有利的，因为作为单个亚单位结构的重复，其可将HS中单个亚单位结构通常的弱相互作用增强。
如实施例2所示，本发明化合物是BACE-1的抑制剂。
有利地，一些本发明化合物，例如化合物18e、18h、18b、18c、20b、20c、22a，没有表现出任何可测的使抗凝血酶III介导的因子Xa的失活加速的能力，这是通过裂解肽底物测量的(如实施例3所述)。本发明的其它化合物具有<5％的肝素对照物的活性，这是在相同的测试中测量的。
本发明化合物还显示了脑切片测试中的活性(实施例4)。脑切片模型可仿造体内环境的许多方面。切片很大程度上保留了其所来自的原始脑区域的组织架构且维持了具有完整功能性局部突触电路的神经元活性。脑切片在药物发现过程中的使用消除了得到脑神经病理学模型的费时的动物手术以及对体内处理后的多个生理学参数费力的监测。基于切片的试验提供了良好的实验通道并可准确控制细胞外环境并促进建立分子变化和神经病理学结果之间清晰的关联。
阿尔茨海默氏病的一个重要特征是脑中淀粉样β-肽(Aβ)的不溶性蓄积物的沉积。所述Aβ本身来自BACE-1对淀粉样前体蛋白的逐步细胞外酶裂解。根据淀粉样蛋白级联假说，Aβ的蓄积是阿尔茨海默氏病的关键驱动力。
如实施例4和图1a和1b所示，本发明的一些化合物，例如化合物18a(在图1b中称为树型化合物9)，表现出降低转基因TG2576小鼠脑中Aβ1-40的量的能力。
本发明化合物可通过各种途径给药，包括口服、胃肠外、吸入性喷雾、局部、直肠、经鼻、含服或通过植入型储库。所述化合物还可通过脑内、脑室内或鞘内递送进行给药。对于胃肠外给药，注射剂可通过静脉内、动脉内、肌内或皮下给予。
给药至患者的本发明化合物的量将根据该患者的特征以及所治疗的疾病 的性质和程度有很大不同。通常用于成人的剂量范围为约0.01μg/kg至约1g/kg，优选地约0.01mg/kg至约100mg/kg。任意特定患者所需的具体剂量将取决于各种因素，例如患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食。最佳剂量将取决于其它因素，例如给药方式和疾病或障碍的进展水平。剂量可每日一次给予，或每天可能需要给药两次或更多次。例如，阿尔茨海默氏病患者的给药方案可能需要早晚各给药一次。或者，该患者的给药方案可能需要每四个小时给药一次。
对于口服给药，可将所述化合物配制成固体或液体制剂，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、溶液剂、混悬液、糖浆剂、酏剂和分散液。该制剂是本领域熟知的，同样地，本文中未列举的其它口服给药方式也是本领域熟知的。
对于胃肠外给药，可将本发明化合物配制成无菌溶液、乳液和混悬液。
可将本发明化合物与合适的媒介物混合，然后将其压制成所需形状和大小。所述化合物可与常规片剂基质(例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)以及与粘合剂、崩解剂和润滑剂一起进行压片。所述粘合剂可以是，例如，玉米淀粉或明胶，所述崩解剂可以是马铃薯淀粉或海藻酸，且所述润滑剂可以是硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服给药，可使用稀释剂(例如乳糖和干燥的玉米淀粉)。可加入其它成分，例如着色剂、甜味剂或矫味剂。口服给药的片剂、胶囊剂或粉剂可含有最多约99％的本发明化合物。
当需要口服使用液体制剂时，本发明化合物可与药学上可接受的载体(例如水、有机溶剂(例如乙醇)或二者的混合物)组合，且可任选使用其它添加剂，例如乳化剂、混悬剂、缓冲剂、防腐剂和/或表面活性剂。还可使用着色剂、甜味剂或矫味剂。
所述化合物还可在药学上可接受的稀释剂(例如水或盐水)中，通过注射进行给药。所述稀释剂可包含一种或多种其它成分，例如乙醇、丙二醇、油或药学上可接受的表面活性剂。
本发明化合物还可通过局部给药。局部给药该化合物的载体包括矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。所述化合物可作为洗剂或霜剂中的成分存在，以局部给药至皮肤或粘膜。该霜剂可含有混悬于或溶于一种或多种药学上可接受的载体中的活性化合物。合适的载体包括矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、 鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
本发明化合物还可通过持续释放系统的方式进行给药。例如，它们可被掺入缓慢溶解的片剂或胶囊中。
本发明化合物的合成
本发明化合物可通过各种不同的方法制备。以下是合成本发明化合物的代表性的非限制性的一般方法。
1.树枝状“核心”起始原料的合成
用作本发明树枝状化合物的起始物质的“核心”可通过下文所述的各种方法合成。(注意：本领域技术人员将认识到，下面反应方案2-7显示的是含有琥珀酰亚胺基的核心。但是，不具有琥珀酰亚胺基的核心也可以类似方式制备。例如，其中羟基代替了琥珀酰亚胺基的化合物可通过以下进行制备：在室温以及在大气压或在5-50psi，优选5-25psi的压力下，将所述OBn前体(例如下列反应式2-7)与钯/炭或氢氧化钯/炭或钯/炭催化剂在氢气气氛中在溶剂中(例如THF水溶液、甲醇、乙醇、乙酸乙酯)中搅拌处理。
“四聚体”核心可从化合物1进行制备，其是从季戊四醇经3步合成的(反应式1)。
(J.；Pakkanen，T.T.Journal of Molecular Catalysis A:Chemical 2001，174，205-211；参照2，Newcombe，G.R.；Mishra，A；Moorfield，C.N.J.Org.Chem.2002，67，3957-3960)。
然后将化合物1通过与合适的氨基取代的羧酸(例如3-氨基丙酸、4-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸、7-氨基庚酸、8-氨基辛酸、9-氨基壬酸、10-氨基癸酸、11-氨基十一酸或12-氨基十二酸)反应，转化成其它核心化合物(反应式2)。
“二聚”树枝状核心(其中Y是C且R1和R2均为H)是从3,3’-(丙烷-1,3- 二基双(氧基)二丙酸制备的，其使用合适的氨基取代的羧酸，例如3-氨基丙酸、4-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸、7-氨基庚酸、8-氨基辛酸、9-氨基壬酸、10-氨基癸酸、11-氨基十一酸或12-氨基十二酸(反应式3)。
本发明化合物的“二聚”树枝状核心是从合适的二酸制备的，其中Y是C；A是(CH2)u；和R1和R2均为H，如反应式4所示。
反应式4
本发明化合物的“二聚”树枝状核心是如反应式5种所示制备的，其中Y 是O且E是(CH2CH2O)tCH2，。合适的起始物质包括，例如，3,6,9-三氧杂十一 烷二酸、3,6,9,12-四氧杂十四烷二酸或3,6,9,12,15-五氧杂十七烷二酸。
“三聚”树枝状核心(其中Y是C且R1是NHZ)是从2-氨基-2-羟甲基-丙烷-1,3-二醇制备的，如反应式6所示。本领域技术人员将理解，其中R1是NH2的三聚树枝状核心化合物可用于进一步延长R1位置的取代。例如，该化合物可连接至放射性或荧光标记，或所述氨基官能团可转化成其它官能团。
“三聚”核心(其中Y是C且R1为H、CH3或CH2CH3)是分别从2-羟甲基-丙烷-1,3-二醇、1,1,1-三(羟甲基)乙烷或1,1,1-三(羟甲基)丙烷制备的(反应式7)。
2.糖苷单元的合成
用作或用于制备糖苷(所述糖苷可偶联至核心起始物质)的单、二-和四糖 单元可如WO 2012/121617中所述来合成。
反应式8显示了合成糖苷的一般方法，所述糖苷可用于制备本发明四聚体、三聚体和二聚体化合物。
(注意：在反应式8-12中，f、g、r和j各自独立地为0-6的整数。)
3.本发明树枝状化合物的合成
可将所述“核心”起始物质偶联至具有游离氨基的糖苷，从而制备本发明的树枝状化合物。该偶联操作简单且需要合适的溶剂(例如，DMF、DMSO、水)、少量碱(例如三乙胺)和合适的糖苷(至少约2当量的糖苷，例如约2.2当量的糖苷被用于与二聚体核心偶联，至少约3当量的糖苷，例如约3.3当量的糖苷被用于与三聚体核心偶联，和至少约4当量的糖苷，例如约4.4当量的糖苷被用于与四聚体核心偶联)。
反应式9-12显示了将糖苷偶联至该四聚体、三聚体和二聚体核心的一般方法。(注意：本领域技术人员将理解，为清楚起见，该基团(CH2)p只显示于反应式9和10开始的结构中，但是应被理解为也包含在所述反应式的其余结构中。此外，尽管反应式9和11中所示的化合物是其中各T为CH2的那些化合物，但本领域技术人员将理解，其中一个或多个T为(CH2CH2O)xCH2的化合物可根据反应式9和11所示的操作进行合成。)
附图说明
图1a显示了根据实施例3所述的方法，添加了不同浓度的NHAc-LMWH(低分子量肝素)的脑切片测试中所存在的Aβ1-40的百分比。
图1b显示了根据实施例3所述的方法，添加了不同浓度的化合物18a(在图1b中称为“树型化合物9”)的脑切片测试中所存在的Aβ1-40的百分比。
缩写
NMR 核磁共振
HRMS 高分辨率质谱
ESI 电喷射离子化
TLC 薄层色谱
RT 室温
DCM 二氯甲烷
TEMPO 2,2,6,6-四甲基哌啶基氧化物
THF 四氢呋喃
DMF 二甲基甲酰胺
TMS 三甲基甲硅烷基
TMS-重氮甲烷 三甲基甲硅烷基-重氮甲烷
NHS N-羟基琥珀酰亚胺
EDC 1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐
TCA 三氯乙酸
DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
BAIB [双(乙酰氧基)碘]苯
实施例
以下实施例进一步说明了本发明。应理解，本发明不限于所述实施例.
实施例1：化合物的合成
实施例1.1：四-琥珀酰亚胺基酯的合成
反应式13
1’的制备
四腈前体(参照1，J.；Pakkanen，T.T.Journal of MolecularCatalysis A:Chemical 2001，174，205-211)是通过丙烯腈与季戊四醇的迈克尔型加成制备的。四腈(参照2，Newcombe，G.R.；Mishra，A；Moorfield，C.N.J.Org.Chem.2002，67，3957-3960)的酸性水解提供了四酸。将该四酸(1.0g，2.35mmol)溶于无水DMF(15mL)中。在室温，将N-羟基琥珀酰亚胺(1.62g，14.14mmol)和1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐(EDC，2.71g，14.14mmol)加至该反应混合物并继续搅拌24小时。将该混合物用DCM稀释并用水洗涤，然后用稀HCl和水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将该残余物用硅胶快速色谱纯化(先经EtOAc，然后是EtOAc:MeOH，19:1→9:1→7:1→4:1洗脱)，得到四-琥珀酰亚胺基酯(1，1.2g，1.48mmol，63％)。Rf＝0.25(乙酸乙酯:MeOH，9:1)。13C-NMR(125MHz，DMSO-D6)δ170.7，170.1，68.7，65.5，44.9，31.5，25.7。C33H40N4O20Na(M+Na)+m/z的HRMS计算值835.2134，实测值：835.2128。
2’的制备
将氨基辛酸在亚硫酰氯的存在下用苯甲醇处理(参照3，Patel，R.P；Price，S.J.Org Chem.1965，30(10)，3575-3576)，得到四苄基酯(2g，8.12mmol)。将其与四-琥珀酰亚胺基酯(1’，1.1g，1.35mmol)溶于无水THF(55mL)和无水DMF(3mL)的混合物中并用三乙胺(1.5mL，10.83mmol)处理。搅拌24小时后，将该混合物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤两次，用硫酸镁干燥并浓缩。将该残余物溶于热的EtOAc中，将晶体滤出并丢弃。将母液浓缩并将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用氯仿：EtOAc：MeOH，5:2:0.5洗脱)，得到四苄基酯(2’，1.7g，1.26mmol，93％)。Rf＝0.3(氯仿:乙酸乙酯:MeOH，5:2:1)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ173.5，171.2，136.1，128.5，128.2，128.1，69.1，67.4，66.1，45.3，39.5，36.9，34.2，29.6，29.4，28.9，26.7，26.6，24.8。C77H112N4O16Na(M+Na)+m/z的HRMS计算值1371.7971，实测值1371.7977。
3’的制备
将四苄基酯(2’，0.595g，441μmol)于无水THF(16mL)。加入水(4mL)和冰醋酸(5滴)。将该反应混合物用氢氧化钯/炭(20％Pd，1g)处理并在室温和大气压下，在氢气下搅拌3小时。将该催化剂过滤掉并用50％EtOH水溶液洗涤。将该溶液浓缩至干，得到“长臂”四酸(3’，0.42g，429μmol，97％)。在下步直接使用该产物而无需进一步纯化。Rf＝0.0(基线，氯仿:乙酸乙酯:MeOH，5:2:1)。13C-NMR(125MHz，DMSO-D6)δ174.5，169.9，68.8，67.3，45.0，39.0，38.4，36.1，33.8，29.1，28.5，38.4，26.3，25.2，24.5。C49H87N4O16(M-H)-m/z的HRMS计算值987.6117，实测值987.6110。
13b的制备
将“长臂”四酸(3’，424mg，429μmol)溶于无水DMF(7mL)。在室温，将N-羟基琥珀酰亚胺(296mg，2.57mmol)和1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐(EDC，493mg，2.57mmol)加至该反应混合物中，并继续搅拌24小时。将该混合物用DCM稀释并用水洗涤，然后用稀HCl和水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用氯仿:乙酸乙酯:MeOH，5:2:0.5→5:4:1洗脱)，得到“长臂”四-琥珀酰亚胺基酯(13b，415mg，301μmol，70.3％)。Rf＝0.25(DCM:MeOH，9:1)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ171.5，169.4，168.6，68.9，67.4，45.3，39.4，36.7，30.8，29.5，29.4，28.6，28.5，26.6，25.5，25.4，24.4。C65H100N8O24Na(M+Na)+m/z的HRMS计算值1399.6748，实测值1399.6737。
4’的制备
将H2N(PEG)3CH2CH2COOH(或PEG氨基酸)(1.0g，4.52mmol)溶于苯甲醇(30mL，287mmol)并冷却至0℃。缓慢滴加亚硫酰氯(6mL，82.2mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌15min，然后在100℃加热5小时。然后将其用乙醚稀释并收集油性残余物，用硅胶快速色谱纯化(用二氯甲烷:MeOH，9:1→1:1洗脱)，得到苄基酯(4’，1.2g，3.9mmol，85％)。Rf＝0.15(二氯甲烷:MeOH，9:1)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ171.6，135.8，128.5，128.2，128.1，70.2，70.14，70.13，69.9，66.7，66.4，66.3，50.0，39.7，35.0。C16H26NO5(M+H)+m/z的HRMS计算值312.1811，实测值312.1806。
5’的制备
将该苄基酯4’(65mg，210μmol)和四-琥珀酰亚胺基酯(13b，58mg，42.1μmol)溶于无水DMF(2mL)并用三乙胺(47μL，336μmol)处理。搅拌24小时后，将该混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤两次，用硫酸镁干燥并浓缩。将该残余物溶于热的EtOAc中，将晶体滤出并丢弃。将母液浓缩并将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用氯仿：EtOAc：MeOH，5:2:0.5洗脱)，得到四苄基酯(5’，71mg，32.8μmol，78％)。Rf＝0.3(氯仿:乙酸乙酯:MeOH，5:2:1)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ173.2，171.3，135.8，128.5，128.2，128.1，70.5，70.4，70.2，69.9，69.2，67.5，66.5，66.3，45.3，39.4，39.1，36.9，36.5，35.1，29.6，29.1，29.0，26.7，25.5。
6’的制备
将四苄基酯(5’，16mg，7.21μmol)溶于无水THF(4mL)。加入水(1mL)和冰醋酸(2滴)。将该反应混合物用氢氧化钯/炭(20％Pd，20mg)处理并在室温和大气压下，在氢气下搅拌3小时。将该催化剂过滤掉并用50％EtOH水溶液洗涤。将该溶液浓缩至干，得到“长臂”PEG四酸(6’，13mg，7.21μmol，97％)。在下步直接使用该产物而无需纯化。Rf＝0.0(基线，氯仿:乙酸乙酯:MeOH，5:2:1)。13C-NMR(125MHz，MeOD)δ176.7，174.2，71.4，71.3，71.2，70.6，68.8，67.8，62.8，48.5，40.6，40.3，37.8，37.1，35.8。
7’的制备
将“长臂”PEG四酸(6’，13mg，7.21μmol)溶于无水DMF(1mL)。在室温，将N-羟基琥珀酰亚胺(5.1mg，43.2μmol)、DIPEA(7.6μL，43.2μmol)和1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐(EDC，8.3mg，43.2μmol)加至该反应混合物并继续搅拌24小时。将该混合物用DCM稀释并用水洗涤，然后用稀HCl和水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用氯仿:乙酸乙酯:MeOH，5:2:0.5→5:4:1洗脱)，得到“长臂”PEG四-琥珀酰亚胺基酯(7’，15mg，6.85μmol，94％)。Rf＝0.25(DCM:MeOH，9:1)。
实施例1.2：二-琥珀酰亚胺基酯的合成
反应式14
14’的制备
将3,6,9-三氧杂十一烷二酸(500mg，2.25mmol)溶于无水DMF(10mL)。在室温，先将N-羟基琥珀酰亚胺(785mg，6.75mmol，3当量)、1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐(EDC，1.32g，6.75mmol，3当量)和N,N-二异丙基乙胺(2.38mL，13.5mmol)，然后将8-氨基辛酸苄酯(1.68g，6.75mmol，3当量)加至该反应混合物并继续搅拌4小时。将该混合物用DCM稀释并用水洗涤，然后用稀HCl和水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将该残余物溶于热的EtOAc中，将晶体滤出并丢弃。将母液浓缩并将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用氯仿:EtOAc:MeOH，5:2:0.3洗脱)，得到二-苄基酯(10，1.1g，1.61mmol，71％)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ173.4，169.9，136.1，128.4，128.3，128.1，127.8，127.7，65.9，63.9，60.3，39.5，36.8，31.9，30.9，29.3，28.8，26.6，25.3，24.7，24.4，21.2，20.9。C38H56N2O9Na(M+Na)+m/z的HRMS计算值707.3884，实测值707.3876。
15’的制备
将二-苄基酯(14’，204mg，297μmol)溶于无水THF(8mL)。加入水(2mL)和冰醋酸(3滴)。将该反应混合物用氢氧化钯/炭(20％Pd，0.5g)处理并在室温和大气压下，在氢气下搅拌3小时。将该催化剂过滤掉并用50％EtOH水溶液洗涤。将该溶液浓缩至干，得到“长臂”二酸(15’，150mg，297μmol，99.8％)。在下步直接使用该产物而无需进一步纯化。Rf＝0.0(基线，氯仿:乙酸乙酯:MeOH，5:2:1)。13C-NMR(125MHz，MeOD)δ178.1，175.3，172.9，72.3，71.7，71.6，40.4，35.5，30.9，30.6，30.5，28.3，26.5。C24H44N2O9Na(M+Na)+m/z的HRMS计算值527.2945，实测值527.2943。
33a的制备
将“长臂”二酸(15’，150mg，297μmol)溶于无水DMF(4mL)。在室温，将N-羟基琥珀酰亚胺(104mg，892μmol)、1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐(EDC，174mg，892μmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.157mL，892μmol)加至该反应混合物并继续搅拌24小时。将该混合物用DCM稀释并用水洗涤，然后用稀HCl和水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用氯仿:乙酸乙酯:MeOH，5:2:0.5→5:4:1洗脱)，得到“长臂”二-琥珀酰亚胺基酯(33a，188mg，269μmol，90％)。Rf＝0.25(DCM:MeOH，9:1)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ170.9，169.9，169.5，168.5，70.7，70.6，70.5，70.4，70.0，38.7，31.4，30.7，29.4，28.6，28.5，28.4，26.5，25.5，24.4。C32H50N4O13Na(M+Na)+m/z的HRMS计算值721.3272，实测值721.3259。
实施例1.3：树枝状化合物簇的合成
6e的制备(反应式8)
将硫代糖苷供体(WO 2012/121617)(1g，2.2mmol)和Cbz-保护的六氨基醇(Chipowsky，S.；Lee，Y.C.Carb.Res.，1973，31，339-346)(1g，4.3mmol，2.0当量)溶于无水二氯甲烷(20mL)并冷却至-15℃，加入粉末状分子筛10min后，加入N-碘代琥珀酰亚胺(836mg，3.7mmol，1.7当量)和三氟甲磺酸银(281mg，1mmol，0.5当量)。将该反应混合物历时1小时温热至室温。将该混合物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤。将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液及硫代硫酸盐水溶液(30％)的1:1混合物进行洗涤，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将该残余物用硅胶色谱纯化(EtOAc:石油醚，1:2)，得到糖苷6e，其为浆状物(1.35g，2.0mmol，93％)，TLC(EtOAc:石油醚，1:2v/v):Rf＝0.25。直接使用而无需进一步纯化以合成化合物6f。C38H48N2O9Na(M+Na)+m/z的HRMS(ESI)计算值699.3258，实 测值699.3257。
12d的制备(反应式8)
将化合物6f(0.56g，0.827mmol)溶于甲醇(12mL)并用氢氧化钯/炭(20％Pd，500mg)处理。将该反应混合物在室温和大气压的氢气氛下搅拌20min。将该催化剂过滤掉并用EtOAc:MeOH(1:1，40mL)洗涤。将该溶液浓缩至干并将该残余物色谱纯化(EtOAc:甲醇:氨水，4:1:0.05)，得到化合物12d(0.4g，0.75mmol，91％)；TLC(EtOAc:甲醇:氨水，4:1:0.05):Rf＝0.15； 13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ170.7，170.4，138.3，137.7，128.5，128.4，127.9，127.8，99.8，80.4，78.5，78.1，75.9，75.4，75.0，74.7，74.6，72.8，69.6，63.3，57.2，41.8，33.0，29.3，26.4，26.1，25.7，25.5，23.5，20.8。C30H43N2O7Na(M+H)+m/z的HRMS(ESI)计算值543.3070，实测值543.3077。
12a的制备(反应式8)
将化合物11a(0.56g，0.528mmol)溶于甲醇(15mL)，并用氢氧化钯/炭(20％Pd，500mg)处理。将该反应混合物在室温和大气压的氢气氛下搅拌15min。将该催化剂过滤掉并用EtOAc:MeOH(1:1，40mL)洗涤。将该溶液浓缩至干并将该该残余物色谱纯化(EtOAc:甲醇:氨水，4:1:0.05)，得到化合物12a(0.45g，0.49mmol，92％)；TLC(EtOAc:甲醇:氨水，4:1:0.05):Rf＝0.15；13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ173.3，172.7，170.8，166.7，139.8，139.5，138.5，134.8，130.9，130.8，129.9，129.5，129.1，128.9，128.8，128.7，128.6，102.4，98.9，83.7，81.7，78.9，76.2，75.2，71.5，70.9，63.7，54.1，53.5，40.6，30.2，28.4，26.9，26.5，22.9，20.8。C51H63N2O14(M+H)+m/z的HRMS(ESI)计算值927.4279，实测值927.4270。
12b的制备(反应式8)
将化合物11b(1.0g，0.942mmol)溶于甲醇(20mL)并用氢氧化钯/炭(20％Pd，1g)处理。将该反应混合物在室温和大气压下的氢气氛下搅拌15min。将该催化剂过滤掉并用EtOAc:MeOH(1:1，40mL)洗涤。将该溶液浓缩至干并将该残余物色谱纯化(EtOAc:甲醇:氨水，4:1:0.05)，得到化合物12b(0.42g，0.45mmol，48％)；TLC(EtOAc:甲醇:氨水，4:1:0.05):Rf＝0.15； 13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ170.6，169.9，169.5，165.7，138.0，137.9，137.2，133.7，129.7，129.3，128.9，128.8，128.5，128.4，128.0，127.9，127.7，127.6，99.9，98.3，80.5，74.8，74.0，72.9，72.3，70.4，68.9，68.8，67.6，62.4，59.7，52.6，52.3，51.9，45.4，36.3，29.6，29.3，27.6，27.2，27.0，25.9，22.9，20.8。C51H63N2O14(M+H)+m/z的HRMS(ESI)计算值927.4279，实测值927.4275。
4a的制备(反应式8)
将三乙胺(8.0mL)加至3a(1.8g，1.42mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液并将该溶液在室温搅拌3h，然后用HCl水溶液、NaHCO3水溶液洗涤，干燥并浓缩至干。(色谱(5-40％EtOAc/甲苯))，得到标题化合物，其为泡沫状物(1.19g，1.14mmol，80％)。1H NMR(CDCl3)，δ8.05(m，2H)，7.58(t，J＝7.4Hz，1H)，7.47-7.44(m，2H)，7.41-7.30(m，5H)，7.23-7.16(m，5H)，5.57(d，J＝3.9Hz，1H)，5.31(dd，J＝8.8，7.8Hz，1H)，4.94-4.88(m，3H)，4.79-4.71(m，4H)，4.62-4.57(m，2H)，4.51(dd，J＝12.4，4.0Hz，1H)，4.33(dd，J＝11.8，5.4Hz，1H)，4.15-4.12(m，3H)，4.03(t，J＝8.5Hz，1H)，3.93(t，J＝9.4Hz，1H)，3.86-3.73(m，4H)，3.47-3.42(m，2H)，3.23(dd，J＝10.3，3.9Hz，1H)，3.07-3.01(m，3H)，2.09(s，3H)，1.52-1.42(m，2H)，1.32-1.13(m，6H)。13C NMRδ171.87，167.10，165.03，154.51，137.82，137.42，133.38，129.75，129.04，128.65，128.57，128.34，128.18，128.14，127.72，127.64，100.86，98.13，82.99，79.12,，75.34，74.55，74.46，74.26，74.06，72.40，71.28，70.69，69.78，64.98，62.89，62.65，41.08，40.70，29.42，29.14，26.12，25.47，20.79。C46H54Cl4N4O15Na[M+Na]+m/z的HRMS(ESI)计算值1065.2237，实测值1065.2229。
12c的制备(反应式8)
在室温，将四糖11c(660mg，0.37mmol)溶于无水THF(5mL)和冰醋酸(4.5mL)中。将该反应混合物用预活化的Zn(1.9g，29mmol，80当量)处理并在室温搅拌3.5小时。将该溶剂真空除去并将该残余物溶于氯仿，用冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得到糖苷12c，其为泡沫状物(610mg，0.37mmol，100％)，TLC(DCM:MeOH，1:9v/v):Rf＝0.2。该产物非常纯并用于下一步而无需进一步纯化。13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ170.7，170.6，170.2，170.1，167.9，167.5，164.9，138.7，138.1，137.7，136.5，136.4，133.8，133.4，129.8，129.7，129.5，128.8，128.6，128.5，128.4，128.3，128.2，128.1，128.0，127.9，127.8，127.4，127.3，127.1，101.3，101.2，99.5，99.1，81.4，81.2，80.5，78.1，77.2，77.1，76.9，75.4，75.2，74.9，74.8，74.7，74.4，73.8，73.6，70.7，70.2，70.0.，62.5，62.2，61.5，52.8，52.7，52.5，52.2，49.6，49.3，41.9，32.6，30.3，29.7，29.4，29.2，28.8，26.8，26.3，25.6，22.6，22.5，20.8，20.7。C89H104N3O27(M+H)+m/z的HRMS(ESI)计算值1646.6857，实测值1646.6847。
4b的制备(反应式8)
将二糖3b(2.4g，2.0mmol)溶于无水二氯甲烷(32mL)和三乙胺(8mL)的混合物中，并在室温搅拌3小时。将该混合物用二氯甲烷稀释，用稀HCl水溶液、水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将该残余物用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯:石油醚，1:3→1:2)，得到所述糖苷4b，其为泡沫状物(1.75g，1.8mmol，90％)，TLC(乙酸乙酯:石油醚，1:32v/v):Rf＝0.25。13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ171.7，171.5，167.0，166.1，156.0，138.1，137.7，137.6，133.3，129.9，129.8，128.6，128.5，128.3，128.1，128.0，127.9，127.8，127.7，127.3，98.7，98.4，82.5，79.7，76.1，75.3，75.1，74.9，74.7，74.2，73.6，73.0，72.9，72.6，72.4，72.1，71.3，71.1，70.7，70.6，70.1，69.5，68.8，66.4，65.9，65.4，65.3，64.9，64.1，63.2，60.4，40.7，40.6，29.9，29.7，29.3，28.4，28.1，26.5，25.9，25.6，20.7，20.6。C48H61N4ClO15Na(M+Na)+m/z的HRMS(ESI)计算值991.3720，实测值991.3711。
10的制备(反应式8)
将四糖9d(110mg，64μmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)并冷却至0℃。将TFA(0.5mL)加入并在室温搅拌18小时。将该混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得到糖苷10，其为泡沫状物(98mg，61μmol，95％)，TLC(乙酸乙酯:石油醚，1:2，v/v):Rf＝0.25。该产物非常纯并用于下一步而无需进一步纯化。13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ170.7，170.5，169.7，169.4，165.7，165.2，137.8，137.7，137.6，137.3，133.4，130.9，130.0，129.9，129.7，129.3，128.8，128.7，128.5，128.4，128.3，128.2，128.1，127.9，127.8，127.6，99.1，99.0，98.9，98.5，79.9，78.7，76.8，75.7，75.6，75.5，75.0，74.8，74.6，73.9，73.6，72.9，72.3，70.5，70.2，70.1，69.7，68.7，68.3，67.5，64.7，63.6，63.5，62.3，61.8，52.1，52.0，41.4，31.9，30.5，29.9，29.7，26.5，25.8，20.8。C85H96N7O25(M+H)+m/z的HRMS(ESI)计算值1614.6456，实测值1614.6440。
22a的制备(反应式9)
将艾杜糖型的四聚体20d(7mg，1.3μmol)溶于水(1mL)。在室温，加入三氧化硫三甲胺复合物(20mg，144μmol)和碳酸钠(20mg)。将该混合物在室温搅拌72h并倒至硅胶柱顶部。将该残余物经色谱纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水，7:2:0.5→5:4:1→甲醇:水:氨水，3:1:1)，得到N-硫酸化的四聚体22a，其为泡沫状物(6mg，1.1μmol，89％产率)；TLC(EtOAc:乙醇:水，2:1:1):Rf＝0.12。
一般操作A(GPA):与四-琥珀酰亚胺基酯偶联
在室温，将四-琥珀酰亚胺基酯13a或13b(1当量)在无水DMF(40mg/1mL DMF)中的溶液加至糖苷的无水DMF(100mg/1mL DMF)溶液，所述糖苷具有6个碳连接基和暴露的氨基官能团(6当量)。将该反应混合物用三乙胺(8当量)处理并在室温搅拌1-24小时。真空除去DMF并将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用EtOAc，然后用乙酸乙酯:MeOH，9:1→3:2洗脱)，得到四-琥珀酰亚胺基酯。
14e的合成(反应式9)
化合物14e是按照一般操作A从化合物12d和13a制备的：将该残余物 用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯:MeOH，9:1→3:2)，得到四聚体14e，其为泡沫状物(135mg，53.5mmol，92％产率)；TLC(EtOAc:MeOH，9:1，v/v):Rf＝0.65。13C-NMR(125MHz，MeOD)δ173.8，173.2，172.5，140.0，139.8，139.4，129.5，129.4，129.1，129.0，128.9，128.8，128.7，102.5，84.4，79.6，79.5，77.2，76.3，76.1，75.8，74.2，70.7，70.6，70.5，68.8，64.3，62.3，56.8，46.7，40.5，37.8，30.5，27.8，26.8，26.3，23.3，20.8。C137H188N8O36Na(M+Na)+m/z的HRMS(ESI)计算值2544.3024，实测值2544.3049。
14h的合成(反应式9)
化合物14h是按照一般操作A从化合物12d和13b制备的：将该残余物用硅胶色谱纯化(EtOAc→乙酸乙酯:MeOH，9:1→3:2)，得到四聚体14h，其为泡沫状物(176mg，57mmol，95％产率)；TLC(EtOAc:MeOH，9:1，v/v):Rf＝0.55。13C-NMR(125MHz，MeOD)δ174.6，174.2，172.3，171.7，138.4，138.1，128.2，128.1，127.7，127.6，127.4，101.1，82.7，78.2，77.9，77.7，77.4，75.7，75.6，74.8，74.6，69.7，69.3，67.4，61.7，61.0，55.6，45.3，39.3，39.0，36.9，36.5，36.4，35.9，34.8，32.9，32.2，29.8，29.2，29.1，28.9，28.8，26.6，26.5，26.4，25.7，25.4，25.3，24.9，22.2。
14a的合成(反应式9)
化合物14a是按照一般操作A从化合物12a和13b制备的：将该残余物用硅胶色谱纯化(EtOAc→乙酸乙酯:MeOH，9:1→4:1)，得到四聚体14a，其为泡沫状物(314mg，67.9mmol，93％产率)；TLC(EtOAc:MeOH，9:1，v/v):Rf＝0.55。13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ170.6，169.9，169.5，165.7，156.4，138.1，137.9，137.8，137.2，136.7，133.7，129.7，129.3，129.1，129.0，128.8，128.5，128.4，128.2，128.1，127.9，127.7，127.6，125.3，98.9，98.3，80.5，74.8，74.7，73.9，72.9，72.4，70.4，68.9，68.8，67.7，66.5，62.5，52.6，52.4，40.9，29.8，29.2，26.4，25.7，22.9，21.4，20.8。C253H326N12O68Na2[M+2Na]2+m/z的HRMS(ESI)计算值(％)，2334.1187(20)，2334.6204(65)，2335.1218(98)，2335.6235(100)，2336.1250(80)，2336.6267(50)，2337.1282(30)；实测值，2334.6121(50)，2335.1125(85)，2335.6130(100)，2336.1157(98)，2336.6216(85)，2337.1265(70)，2337.6304(50)，2338.1331 (40)，2338.6350(30)。
14b的合成(反应式9)
化合物14b是按照一般操作A从化合物12b和13b制备的：将该残余物用硅胶色谱纯化(EtOAc→乙酸乙酯:MeOH，9:1→4:1→甲醇)，得到四聚体14b，其为泡沫状物(394mg，85mmol，96％产率)；TLC(EtOAc:MeOH，9:1，v/v):Rf＝0.55。13C-NMR(125MHz，MeOD)δ173.9，173.5，172.5，172.1，171.2，170.2，165.9，163.6，138.5，138.2，137.9，133.5，129.8，129.7，128.9，128.4，128.3，128.2，128.1，127.9，127.8，127.5，127.4，99.2，97.1，80.6，78.3，78.1，77.9，77.8，74.9，74.8，73.7，73.5，72.6，72.5，72.4，70.6，69.7，69.4，68.8，68.7，68.3，68.2，67.6，62.9，53.1，51.9，49.9，45.5，39.4，39.2，36.7，36.1，35.9，35.1，33.3，32.9，32.7，30.7，29.3，29.2，29.1，28.9，28.3，27.0，26.8，26.6，26.5，25.9，25.5，25.2，25.1。
14c的合成(反应式9)
化合物14c是按照一般操作A从化合物12c和13b制备的：将该残余物用硅胶色谱纯化(EtOAc→乙酸乙酯:MeOH，9:1→4:1→甲醇)，得到四聚体14c，其为泡沫状物(544mg，0.072mmol，99％产率)；TLC(EtOAc:MeOH，9:1，v/v):Rf＝0.45。13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ174.2，172.0，171.0，168.5，168.0，165.1，164.8，163.0，138.7，137.9，137.5，136.3，133.7，133.3，129.5，129.3，128.6，128.3，128.1，127.9，127.7，127.3，126.9，100.9，100.8，97.8，97.2，81.9，80.2，78.0，74.5，74.3，74.1，73.4，69.9，69.8，69.5，69.0，67.2，62.2，61.6，52.3，52.0，51.9，48.8，48.6，48.4，48.3，48.1，47.9，47.8，39.1，38.9，36.4，36.2，35.9，30.9，29.3，29.1，28.8，26.5，26.2，25.5，21.9，20.1。
14d的合成(反应式9)
化合物14d是从化合物制备的10和13b，其根据以下一般操作A：将该残余物用硅胶色谱纯化(EtOAc→乙酸乙酯:MeOH，9:1→4:1→甲醇)，得到四聚体14d，其为泡沫状物(83mg，11.3μmol，93％产率)；TLC (EtOAc:MeOH，9:1，v/v):Rf＝0.55。13C-NMR(125MHz，DMSO-D6)δ171.9，171.8，170.1，169.9，169.0，168.9，168.5，164.9，164.5，162.3，137.8，137.7，137.5，133.5，133.3，129.4，129.3，129.1，128.8，128.6，128.3，128.2，128.1，128.0，127.8，127.7，127.6，127.5，127.4，127.3，127.2，98.1，98.0，97.7，97.0，79.7，79.2，78.9，78.7，78.3，77.2，74.9，74.3，74.2，73.9，73.5，73.3，73.2，72.5，72.3，71.7，69.7，69.6，69.2，69.1，68.8，68.7，67.9，67.6，67.3，62.5，62.4，61.8，61.6，51.8，51.5，45.0，39.0，38.5，38.3，38.2，36.1，35.7，35.4，30.7，29.1，29.0，28.9，28.7，28.5，26.3，26.2，25.3，25.2，20.4。
一般操作B(GPB)：糖基化–TCA化学
将三氯乙酰亚胺酯供体(1.3当量)和糖基受体醇(1当量)在无水甲苯(每mmol受体40mL)中的溶液冷却至反应温度(-10至-20℃)，加入粉末状分子筛并将该混悬液在该温度搅拌。15min后，加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.3当量)并将该反应混合物在反应温度搅拌直至TLC(甲苯/乙酸乙酯4:1)指示反应完成。将该混合物用乙酸乙酯稀释，并通过硅藻土过滤至碳酸氢钠水溶液中，将该有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将该残余物用快速色谱纯化，得到被充分保护的寡糖。
6a的合成(反应式8)
将亚胺酯7a(1.7g，1.69mmol)、N-苄氧羰基-6-羟己基胺(2a)(0.85g，3.38mmol)和干燥的分子筛(1.0g)在无水DCM(10mL)中的混合物搅拌1h，然后在冰浴中冷却并加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.092mL，0.508mmol)。30分钟后，将该反应用三乙胺淬灭、过滤并将该滤液用NaHCO3水溶液洗涤，干燥并浓缩。色谱法(15-40％EtOAc的己烷溶液)得到标题化合物(1.42g，1.3mmol，77％)。1H NMR(CDCl3)δ8.05-8.03(m，2H)，7.55-7.17(m，23H)，5.55(d，J＝3.9Hz，1H)，5.30(dd，J＝8.7，7.7Hz，1H)，5.08(bs，2H)，4.88(bs，2H)，4.83(d，J＝10.8Hz，1H)，4.77(d，J＝10.5Hz，1H)， 4.73(d，J＝10.5Hz，1H)，4.60-4.56(m，3H)，4.34(dd，J＝11.8，5.5Hz，1H)，4.27-4.19(m，2H)，4.14-4.09(m，3H)，4.02(t，J＝8.5Hz，1H)，3.94-3.90(m，2H)，3.85-3.82(m，2H)，3.74-3.71(m，1H)，3.50(dd，J＝9.8，8.9Hz，1H)，3.44-3.39(m，1H)，3.29(dd，J＝10.4，3.9Hz，1H)，3.04-2.98(m，2H)，2.03(s，3H)，1.51-1.41(m，2H)，1.26-1.12(m，6H)。13C NMRδ170.51，167.01，165.00，156.33，137.57，137.48，137.25，136.77，133.33，129.72，128.61，128.53，128.34，128.19，128.13，128.02，127.69，127.61，100.83，97.98，83.35，82.93，80.08，77.90，75.51，75.23，74.76，74.24，74.02，73.17，72.36，70.29，69.76，67.04，66.53，65.03，63.22，62.57，60.38，40.88，40.69，29.65，29.19，26.21，25.48，20.77。C58H65ClN4O15Na[M+Na]+m/z的HRMS(ESI)计算值，1115.4033；实测值，1115.4033。
6b的合成(反应式8)
化合物6b是按照一般操作B由三氯乙酰亚胺酯二糖供体(WO 2012/121617)(1g)和Cbz-保护的六-氨基醇(Chipowsky，S.；Lee，Y.C.Carb.Res.，1973，31，339-346)(2.0当量)制备的，其根据：将该残余物用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯:石油醚，1:3→1:2)，得到该糖苷6b，其为泡沫状物(1.7g，1.55mmol，82％产率)；TLC(EtOAc:石油醚，1:2，v/v):Rf＝0.45。13C-NMR(125MHz，CDCl3)170.6，166.9，166.1，165.6，156.4，137.7，137.5，137.4，136.7，133.2，129.9，129.8，128.6，128.5，128.4，128.3，128.1，127.9，98.8，98.4，80.6，80.3，76.8，75.2，75.1，74.7，74.1，72.9，72.4，70.4，70.2，69.7，68.7，68.2，66.5，65.8，65.3，65.2，63.8，63.6，62.7，60.4，40.6，29.8，29.3，26.4，25.9，25.7，20.7。C58H65ClN4O15Na[M+Na]+m/z的HRMS(ESI)计算值，1115.4033；实测值，1115.4031。
3a的合成(反应式8)
将亚胺酯(2.14g，1.88mmol)(1)(WO 2012/121617)和6-羟己基氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(2b)(1.10g，3.76mmol)溶于无水乙腈(15mL)，然后浓 缩至干。将该残余物溶于无水二氯甲烷(15mL)并在氩气下于冰浴中冷却，边搅拌边加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.068mL，0.376mmol)。30分钟后，将该溶液用NaHCO3水溶液洗涤，干燥并浓缩至干。色谱[25-60％(EtOAc/CHCl31:2)的己烷溶液]得到标题化合物，其为泡沫状物(1.84g，1.45mmol，77％)。1H NMR(CDCl3)，δ8.07-8.05(m，2H)，7.76-7.74(m，2H)，7.61-7.54(m，3H)，7.47-7.44(m，2H)，7.40-7.37(m，2H)，7.30-7.16(m，12H)，5.60(d，J＝3.9Hz，1H)，5.31(dd，J＝8.7，7.7Hz，1H)，4.90(bs，1H)，4.87(t，J＝9.3Hz，1H)，4.76-4.72(m，4H)，4.66-4.58(m，3H)，4.48(dd，J＝10.5，6.7Hz，1H)，4.38-4.25(m，3H)，4.18(t，J＝6.9Hz，1H)，4.14(s，2H)，4.09-3.92(m，4H)，3.87-3.83(m，1H)，3.78-3.74(m，1H)，3.45-3.43(m，1H)，3.35(dd，J＝10.3，3.9Hz，1H)，3.08-3.04(m，2H)，2.05(s，3H)，1.54-1.43(m，6H)。13C NMRδ170.49，167.05，165.01，154.50，154.14，143.24，143.01，141.32，137.35，137.13，133.40，129.75，129.71，128.58，128.39，127.97，127.89，127.79，127.61，127.25，125.10，124.91，120.11，100.83，95.80，82.79，77.38，75.11，74.88，74.72，74.47，74.25，73.97，72.31，70.39，69.77，68.71，64.98，62.60，61.98，46.71，41.08，40.68，29.44，29.15，26.13，25.47，20.69。C61H64Cl4N4O17Na[M+Na]+m/z的HRMS(ESI)计算值1287.2918，实测值1287.2927。
6c的合成(反应式8)
将乙酰亚氨酸酯供体(WO 2012/121617)(5a)(1.37g，1.36mmol)和4a(1.19g，1.14mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液在冰浴中冷却并边搅拌边加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.062mL，0.34mmol)。30分钟后，将该溶液用NaHCO3水溶液洗涤，干燥并浓缩至干。色谱法(10-30％EtOAc/己烷)得到标题化合物，其为浆状物。1H NMR(CDCl3)δ8.07-8.02(m，4H)，7.62-7.55(m，2H)，7.48-7.42(m，4H)，7.37-7.11(m，25H)，5.49-5.46(m，2H)，5.37(dd，J＝8.6，8.1Hz，1H)，5.23(dd，J＝8.8，7.8Hz，1H)，5.10(d，J＝11.2Hz，1H)，4.91-4.87(m，3H)，4.83-4.79(m，2H)，4.72-4.62(m，7H)，4.56(d，J＝10.9Hz，1H)，4.51(d，J＝7.7Hz，1H)，4.39-4.32(m，2H)，4.24-4.08(m，6H)，4.01-3.57(m，15H)，3.49(t，J＝9.4Hz，1H)，3.41-3.37(m，1H)，3.30(dd，J＝10.3，3.9Hz，1H)，3.22(dd，J＝10.2，4.0Hz，1H)，3.07-3.03(m，2H)，2.02，2.00(s，各为3H)，1.50-1.37(m，2H)，1.30-1.12(m，6H)；13C NMRδ170.50，170.44，166.88，166.48，164.99，164.95，154.50，138.30，137.52，137.40，137.32，137.24，133.80，133.35，129.77，129.73，129.05，128.90，128.81，128.61，128.57，128.37，128.32，128.25，128.21，128.11，128.05，127.75，127.69，127.49，127.41，125.32，100.98，100.81，98.08，97.66，95.81，82.95，82.83，80.14，77.81，77.77，77.60，75.58，75.23，75.05，74.72，74.64，74.47，74.20，74.01，72.41，72.32，70.37，69.73，69.68，65.01，64.26，63.23，62.65，62.42，61.90，41.09，40.53，40.47，29.42，29.12，26.10，25.45，20.77。HRMS(ESI)的计算值C90H98Cl5N7O27Na[M+Na]+m/z(％)，1906.4851(62)，1907.4885(61)，1908.4821(100)，1909.4855(97)，1910.4792(64)，1911.4826(62)；实测值，1906.4845(50)，1907.4875(60)，1908.4772(100)，1909.4808(90)，1910.4786(90)，1911.4829(70)。HRMS(ESI)的计算值C90H98N7Cl5O27Na(M+Na)+m/z1906.4851，实测值1906.4861。
3b的合成(反应式8)
化合物3b是按照一般操作B由三氯乙酰亚胺酯二糖供体(WO2012/121617)(1g)和Boc-保护的六-氨基醇(2d)(Pichot，C.，Delair，T.，Mandrand，B.和Llauro，M.F.；Makromol.Chem.，1993，194，117-135)制备的：将该残余物用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯:氯仿:石油醚，1:3:3)，得到糖苷3b，其为泡沫状物(3.0g，2.56mmol，86％产率)；TLC(EtOAc:石油醚，1:2，v/v):Rf＝0.45。13C-NMR(125MHz，CDCl3)170.5，166.9，165.6，156.0，154.2，143.3，143.1，141.4，141.3，137.7，137.2，133.4，129.9，129.8，129.1，128.7，128.5，128.4，128.3，128.1，128.0，127.8，127.7，127.3，125.1，124.9，120.1，98.9，98.5，78.9，78.2，75.8，74.9，74.6，72.8，72.4，70.2，69.8，68.9，68.5，68.2，65.2，65.0，63.3，62.1，60.4，46.8，40.6，30.0.，29.4，28.5，26.6，25.9，25.7，20.7。HRMS(ESI)的计算值C63H71N4ClO17Na(M+Na)+m/z 1213.4400，实测值1213.4409。
6d的合成(反应式8)
化合物6d是按照一般操作B由三氯乙酰亚胺酯二糖供体(WO 2012/121617)(1g)和糖苷4b制备的：将该残余物用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯:石油醚，1:1)，由于N-Boc保护基的部分损失，得到中等产率的糖苷6d，其为泡沫状物(1.2g，0.66mmol，45％产率)；TLC(EtOAc:石油醚，1:2，v/v):Rf＝0.35。13C-NMR(125MHz，CDCl3)170.6，170.5，167.1，167.0，166.9，165.9，165.7，165.5，156.0，137.7，137.5，137.3，136.5，133.4，133.3，129.8，129.5，128.7，128.6，128.5，128.4，128.3，128.2，128.1，128.0，127.9，127.7，98.8，98.4，98.1，97.9，80.6，78.9，77.2，76.9，75.6，75.3，75.2，74.9，74.7，74.5，74.1，73.4，73.2，72.4，70.5，70.3，70.1，69.8，68.8，68.2，67.4，65.5，65.2，65.1，64.7，63.9，63.8，63.7，62.7，62.3，60.4，40.6，40.5，29.9，29.7，29.3，28.5，26.5，25.9，20.8。HRMS(ESI)的计算值C92H105N7Cl2O27Na(M+Na)+m/z 1832.6333，实测值1832.6316。
一般操作C(GPC)：选择性的去氯乙酰化
在室温，将DABCO(每个氯乙酰基6当量)加至起始物质/无水乙醇(5mL,40μmol)zhong。将该混合物在60-70℃在氩气下加热2h。TLC(EtOAc:石油醚，3:2)表明该反应完成后，将Dowex 50WX8-200离子交换树脂加入以中和该溶液。15min后，将该树脂滤掉并将该溶液浓缩至干。色谱法(EtOAc:石油醚，3:2)得到了具有未受阻伯醇羟基的产物。
8a的合成(反应式8)
将1,4-二氮杂二环(2.2.2)辛烷(0.338g，3.02mmol)加至氯乙酸酯6a(1.1g，1.006mmol)在EtOH(20mL)和吡啶(2mL)中的溶液并将该溶液在约70-80℃加热3h。加入氯仿并将该混合物用水、HCl水溶液、NaHCO3水溶液洗涤，干燥并浓缩。色谱法(20-60％EtOAc/Hex)得到产物8a，其为泡沫状物(0.932g，0.916mmol，91％)。1H NMR(CDCl3)δ8.04-8.02(m，2H)， 7.54-7.15(m，23H)，5.62(d，J＝3.9Hz，1H)，5.29(t，J＝8.4Hz，1H)，5.08(bs，2H)，4.89(bs，2H)，4.82(d，J＝10.9Hz，1H)，4.76(d，J＝10.4Hz，1H)，4.72(d，J＝10.4Hz，1H)，4.65(bs，1H)，4.59-4.55(m，2H)，4.29(dd，J＝11.9，2.0Hz，1H)，4.23(dd，J＝12.0，4.8Hz，1H)，4.07-4.00(m，2H)，3.95-3.77(m，5H)，3.54-3.41(m，3H)，3.27(dd，J＝10.4，4.0Hz，1H)，3.03-2.98(m，2H)，2.03(s，3H)，1.51-1.41(m，2H)，1.26-1.11(m，6H)。 13C NMRδ170.63，165.01，156.34，137.66，137.53，137.36，136.75，133.26，129.82，129.70，128.57，128.52，128.31，128.10，128.00，127.68，101.18，97.64，83.47，80.17，78.04，75.49，75.18，74.89，74.41，74.29，72.82，70.06，69.88，66.54，63.24，62.96，61.93，40.86，29.64，29.22，26.19，25.46，20.78。
8b的合成(反应式8)
化合物8b是按照一般操作C由化合物6b制备的＝：将该残余物用硅胶色谱纯化(EtOAc:PE，1:2→1:1)，得到8b，其为泡沫状物(1.8g，1.77mmol，92％产率)；TLC(EtOAc:PE，1:2，v/v):Rf＝0.15。13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ170.6，165.7，156.5，137.8，137.5，137.4，136.7，133.1，130.1，129.8，128.5，128.4，128.3，128.1，128.0，127.9，127.8，127.7，98.6，98.4，80.7，80.5，76.8，75.8，75.1，74.5，73.5，72.7，72.1，70.3，69.8，68.8，67.8，67.3，66.6，63.9，63.7，63.1，61.7，60.4，40.9，29.8，29.4，29.2，26.3，25.7，20.7。HRMS(ESI)的计算值C56H64N4O14Na[M+Na]+m/z 1039.4317，实测值1039.4310。
8c的合成(反应式8)
化合物8c是按照一般操作C由化合物6c制备的：将该残余物用硅胶色谱纯化(EtOAc:甲苯，1:9→1:1)，得到8c，其为泡沫状物(1.6g，0.923mmol，87％产率)；TLC(EtOAc:甲苯，2:1，v/v):Rf＝0.45。13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ170.4，166.9，166.5，164.9，138.2，137.5，137.4，137.3，137.2，133.8，133.3，129.7，128.9，128.8，128.6，128.5，128.4，128.3，128.2，128.1，128.0，127.7，127.5，127.4，100.9，100.8，98.1，97.6，82.9，82.8，80.1，77.0，76.8，75.6，75.2，75.0，74.7，74.6，74.5，74.2，74.0，72.4，72.3，70.3，69.7，65.0，64.3，63.2，62.6，62.4，61.9，41.1，40.5，29.4，29.1，26.1，25.4，20.7。HRMS(ESI)的计算值C86H96N7Cl3O25Na(M+Na)+m/z 1754.5419，实测值1754.5426。
8d的合成(反应式8)
化合物51是按照一般操作C由化合物50制备的＝：将该残余物用硅胶色谱纯化(EtOAc:PE，1:1→2:1)，得到51，其为泡沫状物(215mg，140μmol，93％产率)；TLC(EtOAc:PE，3:2，v/v):Rf＝0.25。13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ171.1，170.6，170.5，165.8，165.7，156.1，137.8，137.5，137.4，133.3，130.3，130.1，129.8，129.7，128.6，128.5，128.4，128.39，128.33，128.2，128.1，128.0，127.9，127.8，98.5，98.2，98.0，97.9，80.6，79.3，79.0，76.9，75.6，75.2，74.9，74.6，74.2，74.0，73.6，73.5，72.9，72.4，72.1，70.3，70.0，69.4，69.0，68.1，67.9，67.2，64.1，63.8，62.7，62.6，61.9，61.7，60.4，31.9，29.7，29.4，28.8，26.4，25.8，20.74，20.73。HRMS(ESI)的计算值C88H103N7O25Na(M+Na)+m/z 1680.6901，实测值1680.6919。
一般操作D1(GPD):通过重氮甲烷进行的TEMPO/BAIB氧化和酯化
在室温，将起始物质在乙腈(5mL for 32μmol)和水(0.9mL)中的溶液用TEMPO(0.2当量)和BAIB(每个羟基2.5当量)处理4-24小时。TLC(EtOAc:石油醚，3:2)指示该反应结束后，加入氯仿和水。将该溶液用稀HCl酸化，用氯仿反萃取，干燥并浓缩。将该残余物溶于无水乙醚并用过量的新鲜配置的重氮甲烷的乙醚溶液处理，直至TLC(EtOAc:石油醚，2:3)指示了甲酯的形成。该残余物用硅胶色谱纯化(EtOAc:石油醚，2:3)，得到酯。
9b的合成(反应式8)
化合物9b是按照一般操作D1由化合物8b制备的：将该残余物用硅胶色谱纯化(EtOAc:PE，1:2→1:1)，得到9b，其为泡沫状物(1.1g，1.0mmol，84％产率)；TLC(EtOAc:PE，1:1，v/v):Rf＝0.75。13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ170.5，169.7，165.5，156.4，137.8，137.7，136.7，133.2，129.9，129.7，129.0，128.7，128.5，128.4，128.3，128.2，128.0，127.9，127.8，127.7，125.3，99.5，99.2，80.1，76.8，76.0，74.8，74.7，73.4，72.3，70.1，68.7，68.0，67.4，66.6，63.8，62.4，52.3，40.9，29.8，29.3，26.5，25.8，20.8。HRMS(ESI)的计算值C57H64N4O15Na(M+Na)+m/z 1067.4266，实测值1067.4269。
一般操作D2(GPD):用TMS-重氮甲烷进行的TEMPO/BAIB氧化和酯化
在室温，将起始物质在乙腈(5mL for 32μmol)和水(0.9mL)中的溶液用TEMPO(0.2当量)和BAIB(每个羟基2.5当量)处理4-24小时。TLC(EtOAc:石油醚，3:2)指示该反应完成后，加入氯仿和水。将该溶液用稀HCl酸化，用氯仿反萃取，干燥并浓缩。将该残余物溶于乙醚/甲醇(3:2)并在0℃滴加2M的TMS-重氮甲烷在己烷中的溶液(每个羧酸酯1.5当量)。完成后(TLC:Tol/EtOAc 3:2)，将0.5mL乙酸加入以淬灭该反应。将溶剂真空蒸发并将该残余物用硅胶柱色谱纯化，得到该酯。
9a的合成(反应式8)
向醇8a(0.93g，0.914mmol)在乙腈(10mL)和水(2mL)中的溶液中加入二乙酸碘苯(0.589g，1.829mmol)和TEMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶基氧化物，自由基)(0.043g，0.274mmol)，然后将该溶液在室温搅拌24h。绝大多数溶剂被蒸发，加入氯仿并将该混合物用2M HCl水溶液洗涤，然后干燥并浓缩至干。将该粗制残余物于乙醚(15mL)和MeOH(5mL)中的溶液在冰浴中冷却并加入2M的(三甲基硅基)重氮甲烷的己烷的溶液(0.429ml，2.74mmol)。30分钟后，将过量的重氮甲烷用少量乙酸淬灭，然后将该溶液浓缩至干。色谱法(10-40％EtOAc/己烷)得到标题化合物9a，其为浆状物(0.844g，0.808mmol，88％)。1H NMR(CDCl3)δ8.03-8.01(m，2H)，7.55-7.16(m，23H)，5.50(d，J＝3.7Hz，1H)，5.32(dd，J＝8.4，7.1Hz，1H)，5.08(bs，2H)，4.87(bs，2H)，4.81(d，J＝11.0Hz，1H)，4.78(d，J＝10.6Hz，1H)，4.71(d，J＝10.6Hz，1H)，4.69(bs，1H)，4.62(d，J＝7.1Hz，1H)，4.56(d，J＝11.0Hz，1H)，4.33-4.27(m，2H)，4.22(dd，J＝12.1，3.6Hz，1H)，4.07(d，J＝9.3Hz，1H)，4.00(t，J＝8.5Hz，1H)，3.92-3.82(m，2H)，3.77(s，3H)，3.66-3.63(m，1H)，3.51(t，J＝9.4Hz，1H)，3.44-3.39(m，1H)，3.29(dd，J＝10.4，3.7Hz，1H)，3.04-3.00(m，2H)，2.03(s，3H)，1.51-1.41(m，2H)，1.28-1.12(m，6H)。13C NMRδ170.63，168.63，164.96，156.34，137.66，137.56，137.41，136.79，133.33，129.74，129.68，128.52，128.31，128.04，127.94，127.78，127.72，101.20，97.66，82.26，80.11，77.60，75.48，75.01，74.95，74.49，74.32，73.81，69.89，69.79，66.52，63.40，62.31，52.75，40.89，29.66，29.11，26.23，25.47，20.82。C57H64N4O15Na[M+Na]+m/z的HRMS(ESI)计算值，1067.4266；实测值，1067.4269。
9c的合成(反应式8)
化合物9c是按照一般操作D2由化合物8c制备的：将该残余物用硅胶色谱纯化(EtOAc:甲苯，1:9→1:1)，得到9c，其为泡沫状物(1.0g，0.56mmol，71％产率)；TLC(EtOAc:PE，1:1，v/v):Rf＝0.75。13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ170.6，168.5，167.7，164.9，164.7，154.5，138.2，137.8，137.6，137.5，137.3，137.2，133.8，133.3，129.9，129.7，129.6，129.1，128.9，128.8，128.5，128.3，128.2，128.1，128.0，127.9，127.8，127.7，127.6，127.5，125.3，101.2，101.1，97.7，97.3，82.6，80.2，77.7，76.8，75.6，75.5，75.3，75.0，74.9，74.8，74.5，74.1，73.8，73.5，69.8，69.1，63.4，62.7，62.2，61.5，52.7，52.1，41.1，29.4，29.0，26.1，25.5，21.5，20.8。C88H96N7Cl3O27Na(M+Na)+m/z的HRMS(ESI)计算值1810.5317，实测值1810.5317。
9d的合成(反应式8)
化合物9d是按照一般操作D2由化合物8d制备的：将该残余物用硅胶色谱纯化(EtOAc:PE，1:2→1:1)，得到9d，其为泡沫状物(165mg，96μmol，93％产率)；TLC(EtOAc:PE，1:1，v/v):Rf＝0.75。13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ170.7，170.5，169.7，169.4，165.7，165.2，155.9，137.8，137.7，137.6，137.3，133.4，130.0，129.9，129.7，129.4，128.8，128.7，128.5，128.4，128.3，128.2，128.0，127.9，127.8，127.6，99.2，99.1，98.9，98.5，79.9，79.0，78.7，76.8，75.8，75.6，75.5，75.0，74.8，74.6，73.9，72.9，72.3，70.5，70.2，70.1，69.7，68.7，68.2，67.5，63.6，63.5，62.3，62.2，61.8，60.4，40.5，29.9，29.7，29.3，28.5，26.5，25.8，20.8。C90H103N7O27Na(M+Na)+m/z的HRMS(ESI)计算值1736.6800，实测值1736.6814。
一般操作E(GPE)：叠氮基的还原
在室温，将硫羟乙酸(thiolacetic acid)(1mL/20μmol)加至该起始物质的无水吡啶溶液(20μmol使用1mL)。将该反应混合物在室温搅拌48-72小时。TLC(EtOAc:甲苯，4:1)指示该反应完成后，加入甲苯并将该溶液用水、稀HCl和NaHCO3溶液(饱和水溶液)洗涤，干燥并浓缩。色谱法(EtOAc:甲苯，4:1)得到N-乙酰化的产物。
6f的合成(反应式8)
化合物6f是按照一般操作E由化合物6e制备的，其为泡沫装物：将该残余物用硅胶色谱纯化(甲苯→EtOAc:甲苯，3:1→1:1)，得到6f(0.98g，1.45mmol，96％产率)；TLC(EtOAc:甲苯，1:1，v/v):Rf＝0.15；13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ170.7，170.4，156.5，138.4，137.7，136.7，129.0，128.5，128.4，128.2，128.0，127.9，127.8，127.7，125.3，99.8，80.5，78.3，74.6，74.5，72.8，69.3，66.5，63.3，56.9，40.7，29.7，29.1，26.1，25.4，23.5，21.4，20.9。C38H48N2O9(M+H)+m/z的HRMS(ESI)计算值699.3258，实测值699.3257。
11a的合成(反应式8)
将叠氮化物9a(0.84g，0.804mmol)在吡啶(3mL)和硫羟乙酸(3mL)中的溶液在室温搅拌24h。然后加入甲苯并将该溶液用水、HCl水溶液洗涤，然后用NaHCO3水溶液洗涤，干燥并浓缩至干。色谱法(20-60％EtOAc/己烷)得到该产物(0.649g，0.612mmol，76％)，其为泡沫状物。1H NMR(CDCl3)δ8.01-7.99(m，2H)，7.56-7.52(m，1H)，7.43-7.40(m，2H)，7.36-7.25(m，16H)，7.17-7.12(m，4H)，5.81(d，J＝9.7Hz，1H)，5.34(dd，J＝8.7，7.0Hz，1H)，5.09(bs，2H)，4.96(d，J＝3.4Hz，1H)，4.83(d，J＝10.8Hz，1H)，4.78(d，J＝11.2Hz，1H)，4.70(d，J＝10.7Hz，1H)，4.68(bs，1H)，4.62-4.52(m，4H)，4.35(dd，J＝12.0，2.1Hz，1H)，4.28(dt，J＝10.0，3.5Hz，1H)，4.21-4.14(m，2H)，3.95(d，J＝9.2Hz，1H)，3.89-3.80(m，3H)，3.78(s，3H)，3.69(t，J＝10.0Hz，1H)，3.63(t，J＝9.3Hz，1H)，3.43-3.38(m，1H)，3.04-3.00(m，2H)，2.04(s，3H)，1.51-1.40(m，2H)，1.36(s，3H)，1.27-1.11(m，6H)。13C NMRδ170.69，170.15，167.94，164.97，156.34，138.17，137.73，136.75，136.60，133.48，129.71，129.45，128.67，128.54，128.52，128.47，128.38，128.29，128.17，128.15，128.08，128.05，127.90，127.79，101.44，100.00，81.01，80.81，77.93，77.25，75.52，75.06，74.94，74.80，73.88，70.77，69.98，66.54，62.31，52.92，52.71，40.88，29.67，29.08，26.22，25.45，22.57，20.81。C59H68N2O16Na[M+Na]+m/z的HRMS(ESI)计算值，1083.4467；实测值，1083.4462。
11b的合成(反应式8)
化合物11b是按照一般操作E由化合物9b制备的，其为泡沫状物：将该残余物用硅胶色谱纯化(甲苯→EtOAc:甲苯，3:1→1:1)，得到11b(1.0g，0.95mmol，99％产率)；TLC(EtOAc:甲苯，1:1，v/v):Rf＝0.2；13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ170.6，169.9，169.5，165.7，156.4，138.1，137.9，137.3，137.2，136.7，133.7，129.8，129.3，129.0，128.9，128.8，128.7，128.5，128.4，128.2，127.9，127.7，127.6，127.3，125.3，99.9，98.3，81.7，80.5，76.8，75.9，74.8，74.7，74.0，73.0，72.7，72.4，70.4，68.9，68.8，67.7，66.5，62.5，52.6，52.3，40.9，29.8，29.2，26.4，25.7，22.9，21.4，20.8。C59H68N2O16Na(M+Na)+m/z的HRMS(ESI)计算值1083.4467，实测值1083.4471。
11c的合成(反应式8)
化合物11c是按照一般操作E由化合物9c制备的，其为泡沫状物：将该残余物用硅胶色谱纯化(甲苯→EtOAc:甲苯，9:1→1:1)，得到11c(681mg，0.38mmol，75％产率)；TLC(EtOAc:甲苯，4:1，v/v):Rf＝0.75；13C-NMR (125MHz，CDCl3)δ172.7，170.7，170.6，170.2，170.1，167.9，167.4，164.9，154.5，138.8，138.1，137.9，137.7，136.5，136.4，133.8，133.5，136.4，133.8，133.5，129.8，129.7，129.5，129.0，128.9，128.8，128.6，128.5，128.3，128.2，128.1，128.0，127.9，127.8，127.7，127.5，127.4，127.3，127.1，125.3，101.3，101.2，99.5，99.2，81.4，81.2，80.5，78.1，77.2，77.1，76.8，76.1，75.4，75.2，75.1，74.9，74.8，74.7，74.5，74.3，74.0，73.8，73.6，70.7，70.2，69.9，69.0，62.2，61.5，52.8，52.7，52.5，52.2，41.0，29.4，29.0，26.1，25.4，22.6，22.5，21.5，20.8。C92H104N3Cl3O29Na(M+Na)+m/z的HRMS(ESI)计算值1842.5719，实测值1842.5718。
一般操作F(GPF):Zemplen去-O-乙酰化
在RT，将起始物质溶于无水甲醇(50μmol使用10mL)并用1％新鲜制备的溶液甲醇钠溶液(150mg使用20μL)处理。将该反应混合物继续在室温搅拌24h。TLC(DCM:MeOH，9:1)指示该反应完成后，将该溶液浓缩并干燥。将该残余物用硅胶色谱(DCM:MeOH，9:1→5:1)纯化，得到去-O-乙酰化产物。
15e的合成(反应式9)
化合物15e是由化合物14e根据一般操作F制备的：将该残余物用硅胶色谱纯化(DCM:MeOH，9:1→5:1)，得到该四醇15e，其为泡沫状物(85mg，36μmol，83％产率)；TLC(DCM:MeOH，9:1，v/v):Rf＝0.55。13C-NMR(125MHz，MeOD)δ172.4，171.7，138.4，138.1，128.1，128.0，127.7，127.5，127.3，101.1，82.7，78.2，77.9，77.7，77.4，75.7，74.7，74.6，69.2，67.4，61.0，55.5，45.3，39.2，36.5，29.2，26.4，25.5，22.2。C129H180N8O32Na(M+Na)+m/z的HRMS(ESI)计算值2376.2601，实测值2376.2625。
14的合成(反应式9)
化合物15h是由化合物14h根据一般操作F制备的：将该残余物用硅胶色谱纯化(EtOAc:MeOH，9:1→4:1)，得到该四醇15h，其为泡沫状物(72mg，24.7μmol，76％产率)；TLC(EtOAc:MeOH，4:1，v/v):Rf＝0.51。13C-NMR(125MHz，MeOD)δ174.6，174.2，172.3，171.8，171.2，139.4，138.3，138.2，137.8，128.2，128.1，128.0，127.8，127.7，127.6，127.5，127.4，101.2，101.1，82.7，77.6，75.5，74.8，74.6，72.8，69.4，69.3，67.4，63.0，60.9，55.5，45.3，39.2，39.0，36.9，36.5，35.9，34.8，32.9，29.2，29.1，28.9，28.8，26.6，26.4，25.7，25.4，24.9，22.2，19.9。C161H240N12O36Na(M+Na)+m/z的HRMS(ESI)计算值2940.7216，实测值2940.7217。
一般操作G(GPG)：选择性的去-O-乙酰化
在0℃，将起始物质溶于无水二氯甲烷(2mL/9μmol)并用含80μL乙酰氯的冷的无水甲醇溶液(4mL)处理。在0℃，将该反应混合物继续搅拌30min，然后在23℃搅拌48h。TLC(EtOAc)指示该反应完成后，加入二氯甲烷并将该溶液用水和NaHCO3溶液洗涤(饱和水溶液)，干燥并浓缩。将该残余物用硅胶色谱(EtOAc:MeOH，9:1)纯化，得到去-O-乙酰化产物。
15a的合成(反应式9)
化合物15a是由化合物14a根据一般操作G制备的：将该残余物用硅胶色谱纯化(EtOAc→EtOAc:MeOH，9:1→4:1)，得到该四醇15a，其为泡沫状物(250mg，56.1μmol，91％产率)；TLC(EtOAc:MeOH，4:1，v/v):Rf＝0.51。 13C-NMR(125MHz，MeOD)δ175.9，173.8，173.1，170.7，166.7，140.1，139.9，138.4，134.8，131.0，130.8，129.9，129.5，129.46，129.42，129.1，128.8，128.7，128.6，128.5，128.2，102.5，99.1，83.8，81.6，78.9，76.0，75.9，75.8，75.6，75.3，75.2，73.8，71.1，70.7，68.8，61.5，54.2，53.5，46.8，40.5，40.3，37.9，37.2，30.6，30.5，30.3，30.2，27.9，27.6，27.1，26.7，23.1。
15b的合成(反应式9)
化合物15b是由化合物14b根据一般操作G制备的：将该残余物用硅胶色谱纯化(EtOAc→EtOAc:MeOH，9:1→4:1)，得到四醇15b，其为泡沫状物(343mg，77μmol，96％产率)；TLC(EtOAc:MeOH，4:1，v/v):Rf＝0.51。 13C-NMR(125MHz，MeOD)δ175.2，173.8，173.3，171.6，167.1，139.9，139.8，139.2，134.6，130.9，130.1，129.5，129.4，129.1，128.9，128.8，128.7，128.5，100.4，98.7，81.7，79.4，76.1，75.9，75.7，74.6，74.1，74.0，73.9，73.8，71.6，70.7，70.2，70.1，70.0，69.9，68.8，62.0，54.4，53.1，51.1，46.8，40.5，37.8，37.2，36.1，34.5，34.0，33.8，30.6，30.5，30.3，30.2，29.4，28.2，28.0，27.7，27.6，27.4，27.0，26.7，26.3，22.9。
15c的合成(反应式9)
化合物15c是由化合物14c根据一般操作G制备的：将该残余物用硅胶色谱纯化(氯仿→氯仿:MeOH，19:1→9:1→4:1)，得到八醇55，其为泡沫状物(255mg，40.7μmol，89％产率)；TLC(EtOAc:MeOH，9:1，v/v):Rf＝0.65。13C-NMR(125MHz，MeOD)δ175.9，173.8，173.0，172.9，170.4，170.1，166.8，166.5，140.6，139.9，139.8，138.2，138.1，135.3，134.9，130.9，130.8，130.5，130.2，129.9，129.6，129.5，129.2，129.0，128.9，128.8，128.6，126.5，102.5，102.1，99.1，98.8，83.9，83.8，81.6，79.4，79.3，79.2，78.9，78.4，76.2，76.0，75.9，75.7，75.5，75.2，73.9，73.3，71.3，70.7，68.9，61.7，60.4，54.2，53.7，53.4，46.8，40.7，40.5，38.0，37.5，30.7，30.5，30.4，30.3，28.1，27.7，27.2，26.7，23.5，22.2。
一般操作H(GPH):O-硫酸化
将三氧化硫三甲胺复合物(每个羟基5当量)加至该起始物质的无水DMF(50mg使用3mL)溶液中。将该混合物在50-60℃氩气下加热48-72h。加入MeOH(1mL)并将该混合物搅拌15min并真空浓缩。色谱法(二氯甲烷:甲醇:氨水，7:2:0.5)得到O-硫酸化产物。
16e的合成(反应式9)
化合物16e是由化合物15e根据一般操作H制备的：将该残余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水，7:2:0.5)，得到该四-硫酸酯16e，其为泡沫状物(83mg，31mmol，96％产率)；TLC(二氯甲烷:甲醇:氨水，7:2:0.5):Rf＝0.15。13C-NMR(125MHz，MeOD)δ173.9，173.3，140.0，139.7，129.3，128.8，128.7，128.6，102.6，84.1，79.5，76.2，75.8，74.9，70.7，68.8，67.7，56.8，46.7，40.5，37.8，30.5，27.7，26.7，23.2。C129H179N8O44S4(M-H)-m/z的HRMS(ESI，负离子模式)计算值2672.0898，实测值2672.0876。
16h的合成(反应式9)
化合物16h是由化合物15h根据一般操作H制备的：将该残余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水，7:2:0.5)，得到该四硫酸酯16h，其为泡沫状物(70mg，21.6mmol，90％产率)；TLC(二氯甲烷:甲醇:氨水，7:2:0.5):Rf＝0.25。13C-NMR(125MHz，MeOD)δ176.1，175.7，173.9，173.2，140.0，139.6，129.4，129.3，128.8，128.7，128.6，102.6，84.1，79.5，76.0，75.9，75.0，70.7，70.5，68.8，67.7，56.8，46.7，40.5，40.3，37.9，37.8，37.2，35.8，34.2，30.5，30.4，30.2，30.1，27.9，27.7，27.0，26.7，26.3，23.1。
16a的合成(反应式9)
化合物16a是由化合物15a根据一般操作H制备的：将该残余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水，7:2:0.5)，得到该四-硫酸酯16a，其为泡沫状物(252mg，52.7mmol，95％产率)；TLC(二氯甲烷:甲醇:氨水，7:2:0.5):Rf＝0.25。13C-NMR(125MHz，MeOD)δ176.0，173.9，173.2，170.9，166.8，140.1，139.8，138.6，134.8，130.9，130.8，129.9，129.5，129.4，129.38，129.32，128.9，128.7，128.6，102.5，99.2，83.5，81.6，78.9，76.1，76.0，75.9，75.7，75.5，75.3，71.9，71.2，70.7，68.8，66.8，55.2，54.2，53.6，46.8，40.5，40.3，37.8，37.2，30.6，30.5，30.3，30.2，27.9，27.6，27.1，26.7，23.1。
19a的合成(反应式9)
化合物19a是由化合物17a根据一般操作H制备的：将该残余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水，7:2:0.5)，得到八-硫酸酯19a，其为泡沫状物(89mg，19.2mmol，89％产率)；TLC(二氯甲烷:甲醇:氨水，7:2:0.5):Rf＝0.25。13C-NMR(125MHz，MeOD)δ176.2，175.5，173.9，173.1，140.3，139.9，139.3，129.7，129.5，129.3，129.2，128.7，128.6，128.5，102.3，98.6，84.1，82.0，80.7，79.3，77.4，76.3，75.9，75.4，74.4，71.5，70.7，68.8，67.3，54.4，44.7，40.5，40.4，37.8，37.2，30.5，30.3，30.2，27.9，27.8，27.1，26.7，23.0。
16b的合成(反应式9)
化合物16b是由化合物15b根据一般操作H制备的：将该残余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水，7:2:0.5→5:4:1)，得到四-硫酸酯16b，其为泡沫状物(330mg，69.1mmol，99％产率)；TLC(二氯甲烷:甲醇:氨水，7:2:0.5):Rf＝0.21。13C-NMR(125MHz，MeOD)δ175.3，173.8，173.3，171.7，167.1，140.0，139.9，139.2，134.6，130.9，130.1，129.6，129.5，129.4，128.9，128.8，128.6，128.4，100.5，98.8，81.5，79.2，76.2，75.9，75.5，75.4，75.3，74.2，73.7，72.4，71.2，70.7，69.9，69.8，69.6，69.5，68.8，67.2，54.4，53.2，51.1，46.8，40.5，40.4，37.8，37.2，34.5，33.9，33.8，30.5，30.4，30.3，30.2，30.1，29.4，28.2，28.0，27.8，27.6，27.4，27.0，26.7，26.3，22.8。
19b的合成(反应式9)
化合物19b是按照一般操作H由化合物17b制备的：将该残余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水，7:2:0.5→5:4:1)，得到该八-硫酸酯19b，其为泡沫状物(120mg，25.9mmol，94％产率)；TLC(二氯甲烷:甲醇:氨水，7:2:0.5):Rf＝0.15。13C-NMR(125MHz，MeOD)δ174.4，174.3，174.2，174.1，173.2，173.1，172.9，172.8，139.2，138.7，138.3，138.2，128.7，128.5，128.4，128.3，128.2，127.9，127.8，127.6，117.4，100.1，98.6，80.9，78.2，75.5，75.1，74.1，72.5，72.4，72.1，71.5，70.6，70.5，69.6，68.2，68.1，67.8，67.2，66.2，54.3，53.7，50.2，45.7，40.3，39.5，39.4，38.7，36.8，36.2，35.2，34.1，33.4，33.0，32.8，29.6，29.5，29.4，29.3，29.2，29.1，28.5，27.2，26.9，26.8，26.7，26.5，26.2，26.1，26.0。
16c的合成(反应式9)
化合物16c是由化合物15c根据一般操作H制备的：将该残余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水，7:2:0.5→5:4:1)，得到八-硫酸酯16c，其为泡沫状物(278mg，35.6mmol，100％产率)；TLC(二氯甲烷:甲醇:氨水，7:2:0.5)：Rf＝0.2。13C-NMR(125MHz，MeOD)δ176.0，173.9，173.3，173.2，170.6，170.4，166.8，166.6，140.4，140.1，139.9，138.6，138.5，135.1，1334.9，131.3，130.9，130.8，130.6，130.2，129.9，129.4，129.3，129.2，128.9，128.6，128.5，102.4，101.7，98.9，98.8，84.0，83.7，81.8，79.5，79.0，78.3，76.3，75.9，75.8，75.5，75.3，75.1，74.9，71.8，71.3，71.2，70.7，68.8，66.8，65.7，54.1，53.4，52.9，46.8，40.5，40.3，37.9，37.2，30.5，30.4，30.3，30.2，30.1，27.9，27.6，27.1，26.7，23.1，23.0。
的合成19c(反应式9)
化合物19c是由化合物17c根据一般操作H制备的：将该残余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水，7:2:0.5→5:4:1)，得到十六-硫酸酯19c，其为泡沫状物(99mg，14.6μmol，90％产率)；TLC(二氯甲烷:甲醇:氨水，7:2:0.5):Rf＝0.2。13C-NMR(125MHz，MeOD)δ176.2，175.8，175.1，173.9，173.4，140.5，139.9，139.7，139.6，139.5，129.8，129.6，129.5，129.4，129.39，129.35，129.3，129.2，128.8，128.7，128.6，128.5，102.4，101.4，98.7，97.4，83.8，81.8，80.9，80.4，79.3，77.3，76.5，76.3，75.9，75.5，74.5，74.2，71.6，71.2，70.9，70.7，68.8，67.2，66.8，55.2，54.4，53.2，46.8，41.1，40.5，40.4，37.8，37.2，35.5，30.5，30.3，30.2，30.1，27.9，27.8，27.1，26.8，23.3，23.1。
16d的合成(反应式9)
化合物16d是由化合物15d根据一般操作H制备的：将该残余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水，7:2:0.5→5:4:1)，得到该硫酸酯16d，其为泡沫状物(13.3mg，1.8μmol，99％产率)；TLC(EtOAc:乙醇:水，3:1:1):Rf＝0.15。13C-NMR(125MHz，MeOD)δ176.2，173.9，139.9，139.6，138.8，129.5，129.3，129.2，129.1，128.8，128.7，101.3，99.8，97.8，95.1，82.3，79.0，76.3，76.1，73.1，72.7，71.6，71.3，70.7，69.1，68.8，67.2，65.9，48.5，40.5，40.4，37.8，37.2，30.5，30.4，30.3，30.2，27.9，27.8，27.1。
一般操作I(GPI)：皂化反应
在0℃，将起始物质溶于甲醇和水(4/1，v/v，1.25mL/20mg)，其含有2M的氢氧化钠溶液(每1.25mL的反应混合物使用50μL)。将该反应混合物在室温搅拌48-72小时。TLC(EtOAc:EtOH:水，3:1:1)指示该反应完成后，真空减少溶剂体积。将该溶液置于硅胶柱上以进行快速色谱纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水，7:2:0.5)，得到该去-O-苯甲酰化的产物。
17a的合成(反应式9)
化合物17a是由化合物16a根据一般操作I制备的：将该残余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷:甲醇，9:1→二氯甲烷:甲醇:氨水，7:2:0.5→5:4:1)，得到四聚体17a，其为泡沫状物(219mg，50.9mmol，99％产率)；TLC(乙腈:水:氨水，3:1:1):Rf＝0.15。13C-NMR(125MHz，MeOD)δ176.2，175.4，173.9，172.9，140.2，139.8，139.7，138.7，130.8，129.9，129.5，129.4，129.38，129.31，128.9，128.7，128.6，104.6，98.8，86.3，81.9，79.3，77.9，76.3，76.1，75.9，75.8，75.6，75.4，71.4，71.1，70.7，68.8，67.4，55.2，54.4，46.8，40.5，40.4，37.9，37.2，30.7，30.5，30.4，30.3，30.2，27.9，27.8，27.6，27.1，26.8，23.1。
17b的合成(反应式9)
化合物17b是由化合物16b根据一般操作I制备的：将该残余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷:甲醇，9:1→二氯甲烷:甲醇:氨水，7:2:0.5→5:4:1)，得到该四聚体17b，其为泡沫状物(255mg，59.2mmol，96％产率)；TLC(EtOAc:乙醇:水，3:1:1):Rf＝0.15。13C-NMR(125MHz，MeOD)δ176.1，175.4，174.8，174.7，173.9，173.2，140.2，139.8，139.6，139.5，129.5，129.4，129.3，128.9，128.8，128.7，128.6，102.7，97.2，82.2，79.1，76.3，76.0，74.9，73.2，72.8，72.1，70.7，69.2，69.1，68.8，68.7，67.8，67.7，67.2，54.4，51.2，46.8，40.6，40.4，37.9，37.2，36.2，34.5，34.0，33.8，30.7，30.5，30.4，30.35，30.3，30.2，29.5，28.2，28.0，27.9，27.7，27.6，27.2，27.1，26.7，26.4，23.1。
17c的合成(反应式9)
化合物17c是由化合物16c根据一般操作I制备的：将该残余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷:甲醇，9:1→二氯甲烷:甲醇:氨水，7:2:0.5→5:4:1)，得到该四聚体16c，其为泡沫状物(88mg，12.8μmol，86％产率)；TLC(EtOAc:乙醇:水，3:1:1):Rf＝0.15。13C-NMR(125MHz，MeOD)δ176.3，176.2，175.1，173.9，173.1，172.9，140.3，140.2，139.9，139.8，139.7，129.5，129.4，129.38，129.31，129.0，128.9，128.6，104.7，104.1，98.7，98.2，86.6，85.8，81.9，80.4，79.3，78.2，77.8，76.5，76.3，76.1，75.9，75.5，75.3，75.1，74.9，71.9，71.3，71.1，70.7，68.8，67.4，67.1，54.4，53.4，46.8，40.5，40.4，37.9，37.2，30.7，30.5，30.4，30.3，30.2，27.9，27.8，27.1，26.8，23.0。
17d的合成(反应式9)
化合物17d是由化合物16d根据一般操作I制备的：将该残余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水，7:2:0.5→5:4:1，MeOH:氨水→7:1)，得到该四聚体17d，其为泡沫状物(59mg，9.7μmol，94％产率)；TLC(EtOAc:乙醇:水，3:1:1):Rf＝0.12。13C-NMR(125MHz，MeOD)δ176.4，176.1，175.2，173.9，129.3，129.2，129.0，128.9，128.8，128.7，128.5，102.7，101.1，97.2，96.0，82.1，79.6，76.3，75.8，74.9，73.6，73.4，72.7，71.9，70.7，69.1，68.8，68.0，65.6，62.1，61.8，46.7，40.5，40.4，37.8，37.2，30.7，30.5，30.4，30.3，30.2，27.9，27.8，27.2，27.1，26.8。
一般操作J(GPJ)：通用的脱苄基反应
将起始物质溶于含氨水溶液(10％的反应混合物)的THF和水(1/1，v/v，3mL/10mg)中并用氢氧化钯/炭(20％Pd，起始物质的重量的5倍)处理。将该反应混合物在室温和大气压下，在氢气气氛下处理24-48小时。TLC(EtOAc:EtOH:水，2:1:1)指示该反应完成后，将该催化剂过滤掉并用50％THF水溶液洗涤。将该溶液浓缩至干并将该残余物色谱纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水，5:4:1)得到最终产物，其为铵盐。将所得材料溶于水，使其通过Dowex50WX8-200(Na+)树脂柱(8x 1cm)并用水洗脱。将含产物的级分蒸发并真空干燥，得到最终产物的钠盐。
18e的合成(反应式9)
化合物18e是由化合物16e根据一般操作J制备的：将该残余物用硅胶色谱纯化(乙腈:水:氨水，6:2:1)，得到该四聚体18e，其为泡沫状物(52mg，26.6mmol，89％产率)；TLC(乙腈:水:氨水，6:2:1):Rf＝0.33。13C-NMR(125MHz，D2O)δ174.4，174.1，173.9，101.3，73.7，70.5，69.7，69.4，69.0，67.7，67.1，61.1，55.6，45.3，39.5，36.5，28.7，28.6，25.9，24.9，22.37。C73H131N8O44S4(M-H)-m/z的HRMS(ESI，阴离子模式)计算值1951.7142，实测值1951.7120。
18h的合成(反应式9)
化合物18h是由化合物16h根据一般操作J制备的：将该残余物用硅胶色谱纯化(乙腈:水:氨水，6:2:1)，得到该四聚体18h，其为泡沫状物(30mg，11.9mmol，86％产率)；TLC(乙腈:水:氨水，6:2:1):Rf＝0.4。13C-NMR(125MHz，D2O)δ176.6，176.4，174.3，173.8，101.3，73.8，70.5，69.7，69.2，67.7，67.2，55.6，45.4，39.5，39.3，37.7，36.5，35.8，35.5，32.9，28.6，28.5，28.4，28.3，28.2，26.2，25.8，25.5，24.9，24.8，22.3。
18a的合成(反应式9)
化合物18a是由化合物17a根据一般操作J制备的：将该残余物用硅胶色谱纯化(乙腈:水:氨水，6:2:1)，得到该四聚体18a，其为泡沫状物(57mg，17.7mmol，91％产率)；TLC(乙腈:水:氨水，6:2:1):Rf＝0.4。13C-NMR(125MHz，D2O)δ176.6，174.4，174.1，173.8，102.3，97.3，76.6，76.3，73.5，70.7，70.2，69.3，69.1，67.7，66.4，53.6，45.4，39.5，39.3，36.5，35.9，29.7，28.7，28.6，28.4，28.3，26.2，25.9，25.5，24.8，22.0。
20a的合成(反应式9)
化合物20a是按照一般操作J由化合物19a制备的:将该残余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷:甲醇，9:1→二氯甲烷:甲醇:氨水，7:2:0.5→5:4:1→甲醇:氨水，7:1)，得到四聚体20a，其为泡沫状物(45mg，12.7mmol，98％产率)；TLC(EtOAc:乙醇:水，2:1:1):Rf＝0.15。13C-NMR(125MHz，D2O)δ176.7，174.5，173.9，173.8，100.6，97.6，80.4，76.5，75.8，75.2，70.8，70.6，70.3，69.2，69.1，67.7，66.4，53.6，45.4，39.5，39.3，36.5，35.9，29.5，28.7，28.6，28.3，28.2，28.1，25.9，25.5，24.7，22.0.
18b的合成(反应式9)
化合物18b是由化合物17b根据一般操作J制备的：将该残余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷:甲醇，9:1→二氯甲烷:甲醇:氨水，7:2:0.5→5:4:1→甲 醇:氨水，7:1)，得到该四聚体18b，其为泡沫状物(55mg，17.1mmol，92％产率)；TLC(EtOAc:乙醇:水，2:1:1):Rf＝0.15。13C-NMR(125MHz，D2O)δ175.6，175.1，174.9，173.5，173.4，172.8，99.8，93.8，72.8，70.2，69.4，68.2，67.7，67.6，67.5，67.3，66.8，65.6，52.5，49.5，48.0，46.8，44.4，38.6，38.4，35.6，34.9，32.7，32.3，31.7，32.3，31.7，29.2，27.7，27.5，27.4，26.8，25.5，25.3，25.0，24.9，24.8，24.6，24.5，24.4，24.3，24.2，24.1，24.0，21.1。
20b的合成(反应式9)
化合物20b是由化合物19b根据一般操作J制备的：将该残余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷:甲醇，9:1→二氯甲烷:甲醇:氨水，7:2:0.5→5:4:1→甲醇:氨水，7:1)，得到四聚体20b，其为泡沫状物(49mg，13.8mmol，91％产率)；TLC(EtOAc:乙醇:水，2:1:1):Rf＝0.15。13C-NMR(125MHz，D2O)δ175.7，175.2，175.0，173.9，173.8，172.9，97.5，93.2，72.6，70.3，70.2，69.3，68.3，68.2，67.7，67.6，66.7，65.7，65.6，62.8，56.5，52.4，49.5，46.8，44.4，38.6，38.4，35.6，34.9，32.7，32.3，31.6，29.2，27.6，27.5，27.4，27.3，26.8，25.5，25.3，24.9，24.8，24.7，24.6，24.5，24.3，24.1，21.4。
18c的合成(反应式9)
化合物18c是由化合物17c根据一般操作J制备的：将该残余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷:甲醇，9:1→二氯甲烷:甲醇:氨水，7:2:0.5→5:4:1→甲醇:氨水，7:1)，得到八硫酸化的四聚体18c，其为泡沫状物(66mg，13.1μmol，99％产率)；TLC(EtOAc:乙醇:水，2:1:1):Rf＝0.15。13C-NMR(125MHz，D2O)δ176.6，174.5，174.4，174.3，173.9，102.3，101.9，97.2，97.0，77.4，76.6，76.4，76.3，76.2，76.1，73.5，70.6，70.2，69.3，69.2，69.0，68.9，67.7，66.4，65.8，60.3，53.5，53.2，45.4，39.5，39.3，36.5，35.9，29.5，28.7，28.6，28.4，28.3，26.2，25.9，25.5，24.8，22.0。
20c的合成(反应式9)
化合物20c是由化合物19c根据一般操作J制备的：将该残余物用硅胶 色谱纯化(二氯甲烷:甲醇，9:1→二氯甲烷:甲醇:氨水，7:2:0.5→5:4:1→甲醇:氨水，7:1)，得到该十六-硫酸化的四聚体20c，其为泡沫状物(79mg，14μmol，99％产率)；TLC(EtOAc:乙醇:水，2:1:1):Rf＝0.15。13C-NMR(125MHz，D2O)δ177.9，176.7，174.5，174.4，173.9，173.4，100.6，99.8，97.8，97.3，80.4，80.0，77.8，77.5，76.1，75.6，75.3，74.9，70.8，70.6，70.2，69.3，69.2，68.8，67.7，66.4，65.8，53.5，53.3，45.4，39.5，39.3，36.5，35.9，29.6，28.7，28.6，28.4，28.3，26.2，25.9，25.5，24.7，22.0。
18d的合成(反应式9)
化合物18d是由化合物17d根据一般操作J制备的：将该残余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷:甲醇，9:1→二氯甲烷:甲醇:氨水，7:2:0.5→5:4:1→甲醇:水:氨水，3:1:1)，得到硫酸化的四聚体18d，其为泡沫状物(7mg，1.3μmol，74％产率)；TLC(EtOAc:乙醇:水，2:1:1):Rf＝0.15。13C-NMR(125MHz，D2O)δ176.8，175.3，173.9，98.6，97.9，91.3，90.9，75.3，72.8，70.4，69.6，69.3，68.8，68.1，67.7，67.2，66.2，62.7，62.5，54.3，54.1，45.3，39.5，39.3，36.5，35.9，28.5，28.4，28.2，26.1，25.9，25.5，25.0。
一般操作A2(GPA2)：与二-琥珀酰亚胺基酯偶联。
在室温，将二-琥珀酰亚胺基酯33a(1当量)在无水DMF(40mg/1mLDMF)中的溶液加至糖苷(3当量)的无水DMF溶液(100mg/1mL DMF)中，所述糖苷具有6个碳连接基和暴露的氨基官能团。将该反应混合物用三乙胺(4当量)处理并在室温搅拌1-24小时。真空除去DMF并将该残余物用硅胶快速色谱纯化，用EtOAc洗脱，然后用乙酸乙酯:MeOH，9:1→3:2洗脱，得到二-琥珀酰亚胺基酯。
34a的合成(反应式11)
化合物34a是从化合物12b和33a根据一般操作A2制备的：将该残余物用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯:MeOH，9:1→3:2)，得到二聚体34a，其为泡沫状物(330mg，142μmol，93％产率)；TLC(EtOAc:MeOH，9:1，v/v):Rf＝0.55。13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ173.1，170.5，169.6，165.6，138.1，137.8，137.2，133.6，129.7，129.3，128.9，128.6，128.4，128.3，128.1，128.0，127.9，127.8，127.7，127.6，127.5，98.9，98.3，80.3，74.8，74.7，73.9，73.1，72.3，70.8，70.4，70.3，70.1，68.9，68.8，67.7，62.4，60.3，52.6，52.3，39.3，38.8，36.5，29.5，29.4，29.2，29.0，28.8，26.6，25.3，22.8，20.7。C126H164N6O35Na(M+Na)+m/z的HRMS(ESI)计算值2344.1135，实测值2344.1116。
35a的合成(反应式11)
化合物35a是由化合物34a根据一般操作G制备的：将该残余物用硅胶色谱纯化(EtOAc→EtOAc:MeOH，9:1→7:1→6:1)，得到该二醇35a，其为泡沫状物(209mg，93.3μmol，92％产率)；TLC(EtOAc:MeOH，4:1，v/v):Rf＝0.5。13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ173.0，169.9，169.7，169.5，138.2，138.1，137.2，133.7，129.8，129.3，128.9，128.7，128.5，128.4，128.1，128.0，127.9，127.7，127.6，127.5，99.1，98.6，79.9，76.9，75.0，74.6，74.5，73.6，73.2，72.4，70.8，70.5，70.2，68.9，68.8，67.7，61.7，52.8，52.4，39.3，38.8，36.5，29.5，29.4，29.2，29.1，28.8，26.6，26.5，25.7，25.6，22.9。C122H160N6O33Na(M+Na)+m/z的HRMS(ESI)计算值2260.0924，实测值2260.0906。
36a的合成(反应式11)
化合物36a是由化合物35a根据一般操作H制备的：将该残余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水，7:2:0.5)，得到该二-硫酸酯36a，其为泡沫状物(138mg，57.5μmol，91％产率)；TLC(二氯甲烷:甲醇:氨水，7:2:0.5):Rf＝0.15。13C-NMR(125MHz，MeOD)δ176.2，176.0，173.4，172.5，171.7，167.1，139.9，139.8，139.2，134.6，131.1，130.9，130.1，129.8，129.6，129.5，129.4，129.0，128.9，128.8，128.6，128.5，100.5，98.9，81.4，79.2，76.2，76.0，75.4，74.3，73.7，72.4，71.6，71.2，69.9，69.5，67.2，54.4，53.2，40.5，40.3，40.1，37.2，37.0，30.5，30.4，30.2，30.0，27.8，27.7，27.0，26.9，22.8。C122H158N6O39S2Na(M-2H)2-m/z的HRMS(ESI，阴离子模式)计算值1198.5031，实测值1198.5035。
39a的合成(反应式11)
化合物39a是由化合物37a根据一般操作H制备的：将该残余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水，7:2:0.5)，得到该四-硫酸酯39a，其为泡沫状物(51mg，21.9μmol，89％产率)；TLC(二氯甲烷:甲醇:氨水，7:2:0.5):Rf＝0.15。13C-NMR(125MHz，MeOD)δ176.1，175.9，174.1，172.4，169.2，140.3，139.8，139.3，129.8，129.6，129.4，129.3，129.1，129.0，128.8，128.7，128.5，100.4，98.9，82.0，79.2，76.5，76.1，74.9，73.5，72.5，71.9，71.5，71.3，71.2，71.0，69.0，68.4，67.2，54.7，40.4，40.1，37.1，30.6，30.5，30.4，30.2，30.1，27.9，27.8，27.1，27.0，23.4。C106H146N6O43S4Na(M-2H)2-m/z的HRMS(ESI，阴离子模式)计算值1159.9169，实测值1159.9193。
37a的合成(反应式11)
化合物37a是由化合物36a根据一般操作I制备的：将该残余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷:甲醇，9:1→二氯甲烷:甲醇:氨水，7:2:0.5→5:4:1)，得到四聚体37a，其为泡沫状物(94mg，43.4μmol，87％产率)；TLC(乙腈:水:氨水，3:1:1):Rf＝0.15。13C-NMR(125MHz，MeOD)δ176.1，175.5，173.1，172.4，140.2，139.8，139.5，139.1，129.5，129.4，129.3，129.2，128.9，128.8，128.7，128.6，102.5，97.2，82.3，79.1，76.3，76.0，74.9，73.4，72.7，71.8，71.6，71.3，71.2，69.2，67.9，67.2，54.5，40.4，40.0，37.2，30.7，30.5，30.4，30.2，30.1，27.8，27.1，27.0，23.1。C106H146N6O37S2Na(M-2H)2-m/z的HRMS(ESI，阴离子模式)计算值1079.9601，实测值1079.9614。
38a的合成(反应式11)
化合物38a是由化合物37a根据一般操作J制备的：将该残余物用硅胶色谱纯化(乙腈:水:氨水，6:2:1)，得到该四聚体38a，其为泡沫状物(38mg，23.4μmol，95％产率)；TLC(乙腈:水:氨水，6:2:1):Rf＝0.3。13C-NMR(125MHz，D2O)δ176.8，174.9，174.3，172.2，100.7，94.5，73.7，71.0，70.4，69.6，69.5，69.4，69.2，68.8，68.5，68.4，66.5，53.4，39.3，39.0，35.8，28.5，28.4，28.3，28.1，25.9，25.8，25.4，25.0，22.0。C64H110N6O37S2Na(M-2H)2-m/z的HRMS(ESI，阴离子模式)的计算值1641.6250，实测值1641.6233。
40a的合成(反应式11)
化合物40a是由化合物39a根据一般操作J制备的：将该残余物用硅胶色谱纯化(乙腈:水:氨水，6:2:1)，得到该二聚体40a，其为泡沫状物(29mg，16.3μmol，84％产率)；TLC(乙腈:水:氨水，6:2:1):Rf＝0.32。13C-NMR(125MHz，D2O)δ176.0，174.3，173.9，171.3，97.5，92.9，72.7，70.3，70.0，69.5，69.2，68.7，68.6，68.4，67.6，65.9，65.7，62.7，60.3，52.4，38.4，38.1，34.9，27.5，27.4，27.1，25.1，24.9，24.5，24.1，21.4。
实施例2：通过体外FRET肽裂解测试来确定对BACE-1的抑制
本发明化合物抑制BACE-1裂解APP的能力是使用荧光共振能量转移(FRET)肽裂解测试进行评估的，所述测试采用了FRET肽HiLyte 488-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Lys(QXL520)-OH(Anaspec，Inc.，CA，USA；目录号60604-01)。当氨基端荧光团是完整的时，其被淬灭，但酶促裂解后，该荧光团从淬灭剂中释放并发光(520nm)。该测试在96孔黑色板中一式三份的进行(20mM醋酸钠，0.1％Triton-X-100，pH 4.5；2.2ng肽/孔和25ng/孔的重组人BACE-1(R&D Systems目录号931-AS)。针对酶活性采用合适的对照(底物+酶和仅有底物)并将板培养(1h，25℃，用2.5M醋酸钠中止活性)。本发明化合物以100–0.0001μg/mL的浓度范围加入。荧光480ex/520em在Polarstar板读数器(BMG LabTechnologies，UK)中测量且通过以下对数据进行分析：抑制百分比相对于化合物的log10浓度制图并使用OriginPro8(OriginLabs，Mass，USA)来拟合对数剂量响应S型曲线。
表1–本发明化合物对BACE-1的抑制
实施例3：因子Xa抗凝血测试方案
将本发明化合物(标准品或对照)(5μl)移液至96孔板(Costar 3595)中的测试缓冲剂(0.9％氯化钠)中并将在测试缓冲液中的19μl的0.03 IU/ml人抗凝血酶III(AmericanDiagnostica Inc.，产品编号433)加至各孔。将该板在37℃培养2分钟。将在测试缓冲剂中的19μl牛因子Xa(14nkat/ml；Thermo Scientific；产品编号32521)加至各孔并在37℃培养1分钟。将在测试缓冲剂中的19μl 2.5mM显色底物(American DiagnosticaInc.Spectrozyme FXa产品 编号222L)加至各孔并在37℃培养2小时，然后将5μl的30％乙酸加至各孔。在多板读数器中读取405nm处的吸光度。
所有化合物均在0.004-50μg/ml的剂量范围内进行测试且未显示任何可测量的使抗凝血酶III介导的因子Xa的灭活加速的能力，正如裂解肽底物所测量的。
实施例4：脑切片测试
对8-10个月龄的表达人SWE-突变的淀粉样前体蛋白的转基因TG2576小鼠采取颈椎脱臼处死。取出脑并使用手动组织切块机(Leica Microsystems)获得400μm冠状缝切面。切片在补充有4.5mg/ml葡萄糖(Sigma-Aldrich)和3.75μg/ml两性霉素B(Sigma-Aldrich)的HBSS(Hank平衡盐溶液，LifeTechnologies)中简单洗涤并转移到Transwell板上(具有0.4μm聚碳酸酯膜的Costar 3396HTS 24孔Transwell板)，该板在补充有25％热灭活的马血清(Life Technologies)、25％HBSS、0.5mM谷氨酰胺(Life Technologies)、4.5mg/ml葡萄糖和3.75μg/ml两性霉素B的1ml 50％MEM(最低必需培养基，Life Technologies)中。将该切片在37℃，5％CO2中培养48小时。48小时后，从各孔中收集培养基并储存。将1ml含有或不含有本发明化合物或NAc-LMWH(1、10和100μg/ml的浓度)的新鲜培养基加至各孔。将切片再培养48小时，收集培养基并储存。根据制造商的说明书使用SensoLyteTM抗-人β-淀粉样蛋白(1-40)ELISA试剂盒(Anaspec)来定量该培养基中可溶的Aβ1-40。简而言之，将培养基以1:4稀释于样品稀释缓冲剂中并将100μl加至合适的孔中。将检测抗体(50μl)加至各孔并将该板在4℃避光培养过夜。将孔用350μl洗涤缓冲剂洗涤7次，每次洗涤有30秒的浸泡时间。将TMB显色底物溶液(100μl)加至各孔并将该孔在室温避光培养15分钟。该显色反应用50μl的终止液停止并使用吸光度板读数器(Thermo Multiskan EX)将该板在450nm处读数。通过参考Aβ1-40的标准曲线(由SensoLyteTM试剂盒提供)来定量Aβ1-40的量。数据表示为：对于每种条件，在96小时和48小时存在的Aβ1-40的百分数。结果如图1a和1b中所示。
虽然本发明是以举例的方式描述的，但应理解，在不脱离本发明的范围内，可作出变化和修改。此外，当存在具体特征的已知等同物，那么将该等同物并入本申请，如同在说明书中具体提及。
工业实用性
本发明涉及为BACE-1的抑制剂的化合物。因此该化合物旨在治疗或预防需要抑制BACE-1的疾病，例如神经退行性疾病，例如老年痴呆、早老性痴呆、多发性梗塞性痴呆或阿尔茨海默氏病。

Claims (23)

1.式(I)化合物
其中：
R3是式(iii)基团、式(iv)基团或式(iv)(a)基团
R5是式(v)、(vi)、(vii)、(viii)或(ix)基团
j是1-6的整数；
k是0-5的整数；
R6是H、SO3H、任选地经放射标记的酰基，或R6是C(＝O)R8，其中R8是芳基或芳烷基；
R7是H或SO3H；
和：
Y是C；
X是O；
B是(CH2)p；
A、E和D均为CH2；和
R1是H、NHZ或C1-6烷基和R2是式(i)基团、式(ii)基团或式(ii)(a)基团
Z是H、酰基、C(O)(CH2)wN(H)G、*CH3*C(O)-，其中*C表示13C或14C、5-TAMRA(4-羧基四甲基罗丹明)、荧光素(间苯二酚酞)、Alexa Fluor 350(7-氨基-4-甲基-6-磺基香豆素-3-乙酸)、BODIPY(4,4-二氟-4-硼杂-3a,4a-二氮杂-不对称-吲达省)或Alkyne MegaStokes染料608(1-{3-{[4-(2-环辛炔-1-基甲基)苯甲酰基]氨基}丙基}-4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙烯基}吡啶鎓六氟磷酸盐)；
w是1-11的整数；
G是H、酰基、Boc(叔丁氧羰基)、Troc(2,2,2-三氯乙氧羰基)、Fmoc(芴-9-基甲氧羰基)、Cbz(苄氧羰基)、*CH3*C(O)-，其中*C表示13C或14C、5-TAMRA(4-羧基四甲基罗丹明)、荧光素(间苯二酚酞)、Alexa Fluor 350(7-氨基-4-甲基-6-磺基香豆素-3-乙酸)、BODIPY(4,4-二氟-4-硼杂-3a,4a-二氮杂-不对称-吲达省)或Alkyne MegaStokes染料608(1-{3-{[4-(2-环辛炔-1-基甲基)苯甲酰基]氨基}丙基}-4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙烯基}吡啶鎓六氟磷酸盐)；
或：
Y是C；
X是O；
B是(CH2)p；
A、E和D均为CH2；和
R1和R2二者相同并且为式(i)基团、式(ii)基团或式(ii)(a)基团
各T独立地选自：(CH2CH2O)xCH2CH2和CH2；
各x独立地为1-12的整数；
n是1-11的整数，前提是当T为(CH2CH2O)xCH2CH2时，n为1；
q是1-11的整数；
m是1-11的整数，前提是当T为(CH2CH2O)xCH2CH2时，m为1；
p为1-5的整数；
或其药学上可接受的盐，或其前药。
2.权利要求1的化合物，其中各T为CH2。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R3是式(iii)基团或式(iv)基团。
4.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R1和R2二者相同并且为式(i)基团或式(ii)基团，或者其中R1是H、NHZ或C1-6烷基和R2是式(i)基团或式(ii)基团.
5.权利要求1、3或4中任一项的化合物，其中至少一个T为(CH2CH2O)xCH2CH2。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R5是式(vi)、(vii)、(viii)或(ix)基团，其中基团(vi)、(vii)、(viii)或(ix)不含有艾杜糖-形式的糖单元。
7.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R5式(vi)，(vii)，(viii)或(ix)基团，其中基团(vi)，(vii)，(viii)或(ix)不含有葡萄糖-形式的糖单元。
8.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R5是式(vi)，(vii)，(viii)或(ix)基团，其中基团(vi)，(vii)，(viii)或(ix)包括葡萄糖型和艾杜糖型糖单元的混合物。
9.权利要求1-3或5-8中任一项的化合物，其中R1和R2二者相同并且为式(ii)(a)基团
10.权利要求1-8中任一项的化合物，其中：
Y是C；X是O；A、E和D均为CH2；B是(CH2)p；
R1是H、NHZ或C1-6烷基；
R2是式(i)基团、式(ii)基团或式(ii)(a)基团
Z是H、酰基、CO(CH2)wN(H)G、*CH3*CO-，其中*C表示13C或14C、4-羧基四甲基罗丹明、间苯二酚酞、7-氨基-4-甲基-6-磺基香豆素-3-乙酸、4,4-二氟-4-硼杂-3a,4a-二氮杂-不对称-吲达省或1-{3-{[4-(2-环辛炔-1-基甲基)苯甲酰基]氨基}丙基}-4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙烯基}吡啶鎓六氟磷酸盐；
w是1-11的整数；
G是H、酰基、叔丁氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、芴-9-基甲氧羰基、羧基苯甲基、*CH3*CO-，其中*C表示13C或14C、4-羧基四甲基罗丹明、间苯二酚酞、7-氨基-4-甲基-6-磺基香豆素-3-乙酸、4,4-二氟-4-硼杂-3a,4a-二氮杂-不对称-吲达省或1-{3-{[4-(2-环辛炔-1-基甲基)苯甲酰基]氨基}丙基}-4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙烯基}吡啶鎓六氟磷酸盐。
11.权利要求1-8中任一项的化合物，其中Y是C；X是O；A、E和D均为CH2；B是(CH2)p；
R1和R2二者相同并且为式(i)基团、式(ii)基团或式(ii)(a)基团
12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R5是式(viii)基团，其中j为1。
13.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R5是式(ix)基团，其中k为0或1。
14.权利要求1-13中任一项的化合物，其中p为1。
15.权利要求1-14中任一项的化合物，其中q为6。
16.权利要求1-15中任一项的化合物，其中n为7。
17.权利要求1-16中任一项的化合物，其中m为7。
18.权利要求1-15中任一项的化合物，其中x为3。
19.权利要求1的化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐。
20.药物组合物，其包含药学有效量的权利要求1-19中任一项的化合物和任选地药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
21.权利要求1-19中任一项的化合物在制备用于治疗或预防其中需要抑制BACE-1的疾病或障碍的药物中的用途。
22.权利要求21的用途，其中所述疾病或障碍为神经退行性疾病。
23.权利要求22的用途，其中所述疾病或障碍为老年痴呆、早老性痴呆、多发性梗塞性痴呆或阿尔茨海默氏病。
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