CN105079809A - 组合物、制剂、制剂的制备方法、应用及使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种组合物，包括：组分A与组分B；所述组分A包括透明质酸酶，所述组分B包括槲皮素、川芎挥发油和重组血管生成抑制剂。本申请还提供了所述组合物在制备预防和或修复瘢痕化妆品、药品和或保健品上的应用。本申请还提供了一种制剂，包括：第一制剂与第二制剂；所述第一制剂包括透明质酸酶与药学上可接受的溶剂，所述第二制剂包括川芎挥发油、槲皮素、重组血管生成抑制剂和药学上可接受的溶剂。本申请过在制剂中添加上述组分，使制剂既能够对瘢痕具有防治作用，还能够治理已经形成的瘢痕。

Description

组合物、制剂、制剂的制备方法、应用及使用方法

技术领域

本发明涉及药物技术领域，尤其涉及组合物、制剂、制剂的制备方法、应用及使用方法。

背景技术

瘢痕又称疤痕、瘢痕疙瘩，俗称为蟹足肿或巨痕症。瘢痕是在皮肤损伤愈合过程中，胶原合成代谢机能失去正常的约束控制，持续处于亢进状态，以致胶原纤维过度增生，表现为隆出正常皮肤，形状不一，色红质硬的良性肿块，是机体对创伤保护性反应的最终结果。它主要由致密胶原纤维组织组成，含少量神经末梢，纤维束排列紊乱，表面覆盖一层脆弱的新生上皮，质地硬，没有正常皮肤的弹性、色泽和纹理，无汗腺汗管，因而缺乏应有的生理机能和正常形态。显而易见，面部瘢痕即是发生在面部的创伤痊愈后留下的瘢痕，严重的影响了个人的容貌，其中挛缩形成瘢痕还能严重地影响功能。

瘢痕的引发原因很多，但最终都是由于机体对创伤保护性反应而产生的。瘢痕疙瘩大体可分为原发型和继发型两大类，原发型瘢痕疙瘩，多在胸前或肩后，初起小红点伴痒，逐渐由小到大，由软变硬，色红或暗红，有索条状、蝴蝶状、圆形、不规则形等；继发型瘢痕疙瘩也叫增生型瘢痕疙瘩，又分为：痤疮性瘢痕疙瘩和瘢痕癌，多因烧烫伤、创伤、痤疮、感染化脓或因采用手术、激光、冷冻、植皮、激素药物封闭后引起受损组织过度增生和皮下组织破坏变性，凸出皮肤，色红或暗红伴痒或刺痛，部分有明显向外延伸的毛细血管，饮酒或吃辛辣等刺激性食物后症状有加重倾向。

现有技术中单纯的中药成份制备的敷料膏剂和膜帖，治疗效果不明显，治疗周期长；物理治疗复发率高；抑制成纤维细胞增殖和迁移的制剂有很强的细胞分裂抑制作用，毒副作用大，可能造成伤口不愈合等严重并发症；而通过合成抗瘢痕和组织纤维化的核酸药物成本高。因此，现有技术针对瘢痕尤其是面部瘢痕的治疗手段具有效果不好、使用不方便以及成本高的缺点。

发明内容

本发明解决的技术问题在于提供一种效果好的治疗瘢痕的制剂。

有鉴于此，本申请提供了一种组合物，包括：组分A与组分B；所述组分A包括透明质酸酶，所述组分B包括槲皮素、川芎挥发油和重组血管生成抑制剂。

优选的，所述透明质酸酶、槲皮素、川芎挥发油和重组血管生成抑制剂的比例为(25U～50U)：(1μmol～10μmol)：(50μg～100μg)：(100mg～200mg)。

优选的，所述透明质酸酶、槲皮素、川芎挥发油和重组血管生成抑制剂的比例为(30U～42U)：(3μmol～7μmol)：(60μg～75μg)：(120mg～170mg)。

优选的，所述川芎挥发油中包括苯酞类化合物，所述苯酞类化合物的含量为50％～80％。

本申请还提供了所述的组合物在制备预防和或修复瘢痕药品、化妆品和或保健品上的应用。

本申请还提供了一种制剂，包括：第一制剂与第二制剂；所述第一制剂包括透明质酸酶与药学上可接受的溶剂，所述第二制剂包括川芎挥发油、槲皮素、重组血管生成抑制剂和药学上可接受的溶剂。

优选的，所述溶剂为生理盐水。

优选的，所述制剂的剂型为乳液、霜或针剂。

本申请还提供了所述的制剂在瘢痕预防和或修复上的应用。

本申请还提供了一种所述的制剂的制备方法，包括以下步骤：

将透明质酸酶与溶剂混合，得到第一制剂；

将槲皮素、川芎挥发油、重组血管生成抑制剂与溶剂混合，得到第二制剂。

本申请还提供了所述的制剂的使用方法，将所第一制剂作用于患者瘢痕创面，15～20min后再将第二制剂作用于患者瘢痕创面。

本申请提供了一种制剂，其包括第一制剂与第二制剂，所述第一制剂包括透明质酸酶与药学上可接受的溶剂，所述第二制剂包括中草药提取液、黄酮类化合物槲皮素、重组血管生成抑制剂和药学上可接受的溶剂。本申请通过在制剂中添加上述组分，使制剂既能够对瘢痕具有防治作用，还能够治理已经形成的瘢痕。另外，本申请通过将第一制剂与第二制剂分别先后作用，使制剂治疗瘢痕的效果更显著。

附图说明

图1为本发明实施例1提供的瘢痕指数对比数据图；

图2为本发明实施例2提供的瘢痕指数对比数据图；

图3为本发明实施例3提供的瘢痕指数对比数据图。

具体实施方式

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。

本发明实施例公开了一种组合物，包括：组分A与组分B；所述组分A包括透明质酸酶，所述组分B包括槲皮素、川芎挥发油和重组血管生成抑制剂。

本申请提供了一种组合物，其包括透明质酸酶、黄酮类化合物槲皮素、川芎挥发油与重组血管生成抑制剂，将上述组合物作为制剂，对于瘢痕具有防治作用，且还能治理已经形成的瘢痕。

透明质酸酶是能使透明质酸产生低分子化作用酶的总称。按照本发明，所述组合物中的组分A中的透明质酸酶会分解因创面愈合中使用的透明质酸，抑制瘢痕的增生；这是由于透明质酸会导致瘢痕的过度增生，并通过抑制α-SMA的表达，抑制了肌成纤维细胞的形成，阻碍瘢痕的收缩，而延长了瘢痕的吸收消散期。

所述黄酮类化合物槲皮素对于成纤维细胞无毒性，可通过抑制细胞内TGFβ1信号通路抑制人真皮成纤维细胞Ⅰ/Ⅰ型胶原mRNA的表达和蛋白合成，且能够抑制成纤维细胞向及成纤维细胞分化，从而抑制皮肤瘢痕形成或真皮胶原纤维化，槲皮素分子量小且脂溶性高，透皮吸收性好。

本申请所述中草药提取液为川芎挥发油，所述川芎挥发油的主要成分是酚酞类化合物，藁本内酯是酚酞类化合物的典型代表，其含量为川芎挥发油的50％～80％。川芎挥发油对皮肤瘢痕成纤维细胞具有明显的诱导凋亡作用。

重组血管生成抑制剂Ad-METH-1能够抑制病理性瘢痕的生长。这是由于瘢痕增生存在一定的血管依耐性，通过电镜扫描发现瘢痕疙瘩组织中静脉血管增多，瘢痕组织内血管内皮细胞处于激活状态，内皮细胞及成纤维细胞具有高增值活性，重组血管生成抑制剂Ad-METH-1抑制瘢痕组织内血管的生成，从而阻断了营养和氧供，使瘢痕组织内血管密度降低，大量血管闭塞，成纤维细胞饥饿血管内壁细胞大量凋亡和坏死；Ⅰ、Ⅰ型胶原分布减少，排列整齐，瘢痕消失。

本申请所述透明质酸酶、黄酮类化合物槲皮素、川芎挥发油和重组血管生成抑制剂的比例优选为(25U～50U)：(1μmol～10μmol)：(50μg～100μg)：(100mg～200mg)，在一些实施例中，所述透明质酸酶、黄酮类化合物槲皮素、川芎挥发油和重组血管生成抑制剂的比例更优选为(30U～42U)：(3μmol～7μmol)：(60μg～75μg)：(120mg～170mg)。

本申请还提供了所述组合物在制备预防和或修复瘢痕药品、化妆品和或保健品上的应用。本申请所述组合物可以用于制备治疗瘢痕的药品、化妆品和或保健品，所述治疗瘢痕不只限于瘢痕形成后，还可用于预防瘢痕的产生。

本申请还提供了一种制剂，所述制剂包括第一制剂与第二制剂，所述第一制剂包括槲皮素与医学上可接受的溶剂，所述第二制剂包括川芎挥发油、透明质酸酶、重组血管生成抑制剂和医药上可接受的溶剂。

上述制剂中，所述溶剂优选为生理盐水。上述试剂中，所述透明质酸酶的浓度优选为25U/ml～50U/ml，在一些实施例中，所述透明质酸酶的浓度更优选为30U/ml～42U/ml；所述黄酮类化合物槲皮素的浓度优选为1μmol/ml～10μmol/ml，在一些实施例中，所述黄酮类化合物槲皮素的浓度更优选为60μg/ml～75μg/ml，所述中草药提取液的浓度优选为50μg/ml～100μg/ml，在一些实施例中所述中草药提取液的浓度更优选为3μmol/ml～7μmol/ml；所述重组血管生成抑制剂的浓度优选为100mg/ml～200mg/ml，在一些实施例中，所述重组血管生成抑制剂的浓度更优选为120mg/ml～170mg/ml。上述组分在之前已进行了详细说明，此处不再进行赘述。

本申请所述制剂的剂型优选为乳液、面霜或针剂，为了使制剂更直接快速的在瘢痕创面上发挥作用，所述制剂的剂型更优选为针剂。

本申请还提供了上述制剂的制备方法，包括以下步骤：

将透明质酸酶与溶剂混合，得到第一制剂；

将黄酮类化合物槲皮素、川芎挥发油、重组血管生成抑制剂与溶剂混合，得到第二制剂。

将上述制剂制备完成后，则所述第一制剂与所述第二制剂组装成一种套组。

本申请还提供了所述制剂在消除瘢痕尤其是面部瘢痕上的应用。本申请所述制剂作为注射制剂作用于面部瘢痕表面以消除面部瘢痕。

本申请还提供了所述制剂的使用方法，首先在患者面部瘢痕创面先作用于第一制剂，15～20min后再在患者面部瘢痕创面作用于第二制剂。本申请所述制剂采用上述方法使用，首先瘢痕创面作用于第一制剂会提高皮肤的通透性，为第二制剂作用的发挥提供基础。

本申请提供了一种组合物，其包括组分A与组分B，其中组分A包括透明质酸酶，所述组分B包括黄酮类化合物槲皮素、川芎挥发油和重组血管生成抑制剂；本申请还提供了一种制剂，其包括第一制剂与第二制剂，其中第一制剂包括组分A与溶剂，第二制剂包括组分B与溶剂。本申请通过在制剂中添加透明质酸酶、黄酮类化合物槲皮素、中草药提取液和重组血管生成抑制剂，使制剂具有瘢痕防治作用，还能治理已经形成的瘢痕，尤其对面部瘢痕具有良好的预防和治疗效果。

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的制剂进行详细说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。

实施例1

将透明质酸酶加入生理盐水配制成浓度为25U/ml的溶液，得到A溶液。

将黄酮类化合物槲皮素和川穹挥发油加入生理盐水中，得到浓度分别为1μmol/ml和50ug/ml，再加入重组血管生成抑制剂Ad-METH-1配制成浓度为100mg/ml，得到B溶液。

将A溶液和B溶液分别分装成不同规格的注射制剂，组装成一种能消除面部瘢痕的套组。

使用剂量及方法，对于1cm*1cm*0.2cm大小的瘢痕先注射0.5mlA制剂，15min-30min后，再注射0.5ml的B制剂，由于面部瘢痕情况各一，有的为分散的小体积瘢痕，可采取分散均匀的多点皮下注射。

将3只大白兔耳朵腹侧建立12个瘢痕创面模型，并且将12个瘢痕创面随机分成3组，即每组4个创面，分别给3组大白兔瘢痕处皮下注射生理盐水(空白组)、阳性对照组和实验组，连续15天，每5天注射一次，测量出兔耳瘢痕厚度和瘢痕边沿正常耳朵厚度，瘢痕指数＝(瘢痕厚度+正常耳朵厚度)/正常耳朵厚度，结果如图1所示。

经过100例不同年龄，脸上都有不同程度大小的瘢痕，专业的医生根据瘢痕的大小和严重程度适当调整使用本发明制备的剂量，每隔5天注射一次，连续使用一个月，其中70例脸上瘢痕完全消除，皮肤平整，剩下的30例面部瘢痕有不同程度的减小，并且没有过敏现象发生。

实施例2

将透明质酸酶加入生理盐水配制成浓度为50U/ml的溶液，得到A溶液。

将黄酮类化合物槲皮素和川穹挥发油加入生理盐水中，得到浓度分别为10μmol/ml和100ug/ml，再加入重组血管生成抑制剂Ad-METH-1配制成浓度为200mg/ml，得到B溶液。

将A溶液和B溶液分别分装成不同规格的注射制剂，组装成一种能消除面部瘢痕的套组。

使用剂量及方法，对于1cm*1cm*0.2cm大小的瘢痕先注射0.5mlA制剂，15min-30min后，再注射0.5ml的B制剂，由于面部瘢痕情况各一，有的为分散的小体积瘢痕，可采取分散均匀的多点皮下注射。

将3只大白兔耳朵腹侧建立12个瘢痕创面模型，并且将12个瘢痕创面随机分成3组，即每组4个创面，分别给3组大白兔瘢痕处皮下注射生理盐水(空白组)、阳性对照组和实验组，连续15天，每5天注射一次，测量出兔耳瘢痕厚度和瘢痕边沿正常耳朵厚度，瘢痕指数＝(瘢痕厚度+正常耳朵厚度)/正常耳朵厚度，结果如图2所示。

经过100例不同年龄，脸上都有不同程度大小的瘢痕，专业的医生根据瘢痕的大小和严重程度适当调整使用本发明制备的剂量，每隔5天注射一次，连续使用一个月，其中75例脸上瘢痕完全消除，皮肤平整，剩下的25例面部瘢痕有不同程度的减小，并且没有过敏现象发生。

实施例3

将透明质酸酶加入生理盐水配制成浓度为30U/ml的溶液，得到A溶液。

将黄酮类化合物槲皮素和川穹挥发油加入生理盐水中，得到浓度分别为5μmol/ml和75ug/ml，再加入重组血管生成抑制剂Ad-METH-1配制成浓度为150mg/ml，得到B溶液。

将A溶液和B溶液分别分装成不同规格的注射制剂，组装成一种能消除面部瘢痕的套组。

使用剂量及方法，对于1cm*1cm*0.2cm大小的瘢痕先注射0.5mlA制剂，15min-30min后，再注射0.5ml的B制剂，由于面部瘢痕情况各一，有的为分散的小体积瘢痕，可采取分散均匀的多点皮下注射。

将3只大白兔耳朵腹侧建立12个瘢痕创面模型，并且将12个瘢痕创面随机分成3组，即每组4个创面，分别给3组大白兔瘢痕处皮下注射生理盐水(空白组)、阳性对照组和实验组，连续15天，每5天注射一次，测量出兔耳瘢痕厚度和瘢痕边沿正常耳朵厚度，瘢痕指数＝(瘢痕厚度+正常耳朵厚度)/正常耳朵厚度，结果如图3所示。

经过100例不同年龄，脸上都有不同程度大小的瘢痕，专业的医生根据瘢痕的大小和严重程度适当调整使用本发明制备的剂量，每隔5天注射一次，连续使用一个月，其中87例脸上瘢痕完全消除，皮肤平整，剩下的13例面部瘢痕有不同程度的减小，并且没有过敏现象发生。

从上述实施例1、实施例2和实施例3测试的结果图1、图2和图3，分别可以看出三个图中的实验组，即实施例1、实施例2和实施例3的瘢痕指数明显低于其他对照组，说明使用本发明生产的试剂后兔子耳朵的瘢痕厚度明显降低。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (11)

1.一种组合物，包括：组分A与组分B；所述组分A包括透明质酸酶，所述组分B包括槲皮素、川芎挥发油和重组血管生成抑制剂。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述透明质酸酶、槲皮素、川芎挥发油和重组血管生成抑制剂的比例为(25U～50U)：(1μmol～10μmol)：(50μg～100μg)：(100mg～200mg)。

3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述透明质酸酶、槲皮素、川芎挥发油和重组血管生成抑制剂的比例为(30U～42U)：(3μmol～7μmol)：(60μg～75μg)：(120mg～170mg)。

4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述川芎挥发油中包括苯酞类化合物，所述苯酞类化合物的含量为50％～80％。

5.权利要求1～4任一项所述的组合物在制备预防和或修复瘢痕药品、化妆品和或保健品上的应用。

6.一种制剂，其特征在于，包括：第一制剂与第二制剂；所述第一制剂包括透明质酸酶与药学上可接受的溶剂，所述第二制剂包括川芎挥发油、槲皮素、重组血管生成抑制剂和药学上可接受的溶剂。

7.根据权利要求6所述的制剂，其特征在于，所述溶剂为生理盐水。

8.根据权利要求6所述的制剂，其特征在于，所述制剂的剂型为乳液、霜或针剂。

9.权利要求6～8任一项所述的制剂在瘢痕预防和或修复上的应用。

10.一种如权利要求6所述的制剂的制备方法，包括以下步骤：

将透明质酸酶与溶剂混合，得到第一制剂；

将槲皮素、川芎挥发油、重组血管生成抑制剂与溶剂混合，得到第二制剂。

11.权利要求6所述的制剂的使用方法，将所第一制剂作用于患者瘢痕创面，15～20min后再将第二制剂作用于患者瘢痕创面。