CN105017253A - 四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物及其制备方法和应用，该四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物，具有如下结构式：其中，X-为ClO4 -、HSO4 -、Cl-或R1为H、F、Cl、Br、I、C1～C20的烷基或C1～C20的烷氧基，R2为H、F、Cl、Br、I、C1～C20的烷基或C1～C20的烷氧基，R3为H、C3～C6的烷基或芳香基。相对于传统的咪唑[1,2-a]吡啶类类衍生物，这种四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物具有新颖化学结构，并且在胃癌HEF145肿瘤细胞的体外实验中展现出药理活性。

Description

四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及化学药物领域，特别是涉及一种四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
咪唑[1,2-a]吡啶类类衍生物是一类重要的含氮杂环化合物，在抗精神病、抗肿瘤、抗菌抗炎以及抗病毒等诸多方面显示出良好的生物活性和药用价值。
在抗精神病药物方面，咪唑[1,2-a]吡啶骨架衍生的化合物Zolpidem和Alpidem作为α1-GABAA受体调节剂，被批准上市分别用于治疗失眠症和焦虑症。在抗肿瘤药物研究领域，Che Chao等高效合成了一类结构新颖的咪唑[1,2-a]吡啶类衍生物，该类化合物被发现具有选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)的抗肿瘤活性(J.Comb.Chem.2007,9,982-989；PLoS ONE,2009,4(2),e4361)；该类衍生物还被发现对多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)具有很好的抑制作用。另外，功能化的3-氨基咪唑[1,2-a]吡啶类衍生物被报道对结核杆菌谷氨酰氨合成酶具有很强的抑制作用，可以用来治疗结核病。
高效合成和筛选发现具有药理活性和新颖化学结构的咪唑[1,2-a]吡啶类衍生物，在药物合成领域具有重要意义并倍受关注。
发明内容
基于此，有必要提供一种具有新颖化学结构和药理活性的四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物及其制备方法和应用。
一种四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物，具有如下结构式：
其中，X-为ClO4 -、HSO4 -、Cl-或
R1为H、F、Cl、Br、I、C1～C20的烷基或C1～C20的烷氧基，
R2为H、F、Cl、Br、I、C1～C20的烷基或C1～C20的烷氧基，
R3为H、C3～C6的烷基或芳香基。
一种四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物的制备方法，包括如下步骤：
提供具有如下结构式的布朗斯特酸、化合物A、化合物B和化合物C，
布朗斯特酸：HX，化合物A：化合物B：化合物C：其中，HX为HClO4、H2SO4、HCl或R1为H、F、Cl、Br、I、C1～C20的烷基或C1～C20的烷氧基，R2为H、F、Cl、Br、I、C1～C20的烷基或C1～C20的烷氧基，R3为H、C3～C6的烷基或芳香基；以及
将所述化合物A、所述化合物B和所述化合物C溶解在有机溶剂中，加入所述布朗斯特酸后搅拌回流，充分反应后冷却至室温，将反应液分离纯化，得到四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物，所述四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物的结构如下：
其中，X-为ClO4 -、HSO4 -、Cl-或
在一个实施例中，得到四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物的步骤中，所述化合物A、所述化合物B和所述化合物C的摩尔比为0.7～1.5：0.7～1.5：0.7～1.5。
在一个实施例中，得到四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物的步骤中，所述化合物A、所述化合物B和所述化合物C的摩尔比为1.35：1：1.35。
在一个实施例中，得到四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物的步骤中，所述有机溶剂为正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、异丙醇、三氟乙醇、乙醇、甲醇或N,N-二甲基甲酰胺。
在一个实施例中，得到四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物的步骤中，所述布朗斯特酸和所述化合物B的摩尔比为0.2～1.2：1。
在一个实施例中，将反应液分离纯化，得到四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物的操作为：将所述反应液过滤后保留滤渣，用乙醇洗涤所述滤渣后得到所述四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物。
一种四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物在抗肿瘤药物领域的应用，所述四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物具有如下结构式：
其中，X-为ClO4 -、HSO4 -、Cl-或
R1为H、F、Cl、Br、I、C1～C20的烷基或C1～C20的烷氧基，
R2为H、F、Cl、Br、I、C1～C20的烷基或C1～C20的烷氧基，
R3为H、C3～C6的烷基或芳香基。
相对于传统的咪唑[1,2-a]吡啶类类衍生物，这种四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物具有新颖化学结构，并且在胃癌HEF145肿瘤细胞的体外实验中展现出药理活性。
附图说明
图1为一实施方式的四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物的制备方法的流程图；
图2为合成四稠环二氢喹唑啉[3’,4’-1,5]咪唑[2,3-a]吡啶类化合物的反应机理；
图3为在胃癌HEF145肿瘤细胞的体外实验中，实施例6制备的四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物的细胞生长率曲线图；
图4为在胃癌HEF145肿瘤细胞的体外实验中，实施例7制备的四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物的细胞生长率曲线图；
图5为在胃癌HEF145肿瘤细胞的体外实验中，实施例8制备的四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物的细胞生长率曲线图；
图6为在胃癌HEF145肿瘤细胞的体外实验中，实施例9制备的四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物的细胞生长率曲线图；
图7为在胃癌HEF145肿瘤细胞的体外实验中，实施例10制备的四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物的细胞生长率曲线图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
一实施方式的四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物，具有如下结构式：
其中，X-为ClO4 -、HSO4 -、Cl-或
R1为H、F、Cl、Br、I、C1～C20的烷基或C1～C20的烷氧基，
R2为H、F、Cl、Br、I、C1～C20的烷基或C1～C20的烷氧基，
R3为H、C3～C6的烷基或芳香基。
芳香基可以为R为H、Me、OMe、F、Cl、Br或I。
相对于传统的咪唑[1,2-a]吡啶类类衍生物，这种四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物具有新颖化学结构，并且在胃癌HEF145肿瘤细胞的体外实验中展现出药理活性。
如图1所示的上述四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物的制备方法，包括如下步骤：
S10、提供布朗斯特酸、化合物A、化合物B和化合物C。
布朗斯特酸、化合物A、化合物B和化合物C的结构式如下：
布朗斯特酸(酸)：HX，化合物A：化合物B：
化合物C：
化合物A、化合物B和化合物C可从试剂公司直接购买得到，无需制备。
其中，HX为HClO4、H2SO4、HCl或
R1为H、F、Cl、Br、I、C1～C20的烷基或C1～C20的烷氧基，
R2为H、F、Cl、Br、I、C1～C20的烷基或C1～C20的烷氧基，
R3为H、C3～C6的烷基或芳香基。
芳香基可以为R为H、Me、OMe、F、Cl、Br或I。
S20、将化合物A、化合物B和化合物C溶解在有机溶剂中，加入布朗斯特酸后搅拌回流，充分反应后冷却至室温，将反应液分离纯化，得到四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物。
四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物的结构如下：
其中，X-为ClO4 -、HSO4 -、Cl-或
反应化学式为：
S20中，化合物A、化合物B和化合物C的摩尔比为0.7～1.5：0.7～1.5：0.7～1.5。
在一个优选的实施例中，化合物A、化合物B和化合物C的摩尔比为1.35：1：1.35。
有机溶剂可以为正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、异丙醇、三氟乙醇、乙醇、甲醇或N,N-二甲基甲酰胺。
布朗斯特酸和化合物B的摩尔比为0.2～1.2：1，优选为1：1。
S20中，将反应液分离纯化，得到四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物的操作为：将反应液过滤后保留滤渣，用乙醇洗涤滤渣后得到四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物。
以合成四稠环二氢喹唑啉[3’,4’-1,5]咪唑[2,3-a]吡啶类化合物为例，对上述制备方法的反应机理进行简单描述。
靛红和2-氨基吡啶在酸的作用下，生成质子化的亚胺中间体a，亚胺中间体a和双亲性的异氰发生形式上的[4+1]环加成反应生成螺环的中间体b，中间体b继而发生分子内的Retro-Azo-Ene反应生成中间体c，c最后发生分子内的亲核加成反应生成四稠环二氢喹唑啉[3’,4’-1,5]咪唑[2,3-a]吡啶类化合物。
以合成四稠环二氢喹唑啉[3’,4’-1,5]咪唑[2,3-a]吡啶类化合物，对该反应的条件进行简单列举，如下表所示：
表1：制备四稠环二氢喹唑啉[3’,4’-1,5]咪唑[2,3-a]吡啶类化合物的不同反应条件。
这种四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物在胃癌HEF145肿瘤细胞的体外实验中展现出药理活性，其可以应用为抗肿瘤药物。
下面为具体实施例。
实施例1
13-叔丁基氨基-6-氧代-5,6-二氢吡啶[2',1':2,3]咪唑[1,5-c]喹唑啉高氯酸盐的制备。
将高氯酸(70％,1mmol,142mg)加入到靛红(1mmol,147mg)，2-氨基吡啶(1.35mmol,127mg)和叔丁基异氰(1.35mmol,112mg)的正丁醇(4mL)溶液，回流搅拌反应8小时。待反应液冷却至室温时，过滤并用少量乙醇洗涤滤饼得到目标产物,收率42％。
产物经测定:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.25(s,9H),5.63(s,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(t,J＝7.2Hz,1H),7.61-7.65(m,1H),7.88-7.92(m,1H),8.27-8.32(m,1H),8.70(d,J＝7.2Hz,1H),8.95(d,J＝8.8Hz,1H),9.14(d,J＝6.8Hz,1H),12.29(s,1H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ30.4,58.1,110.7,115.2,117.5,119.8,123.1,123.3,125.3,125.6,127.3,131.9,134.7,135.8,137.2,145.0.
实施例2
13-叔丁基氨基-2-甲氧基-10-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡啶[2',1':2,3]咪唑[1,5-c]喹唑啉高氯酸盐的制备。
将高氯酸(70％,1mmol,142mg)加入到5-甲氧基靛红(1mmol,177mg)，2-氨基-5-甲基-吡啶(1.35mmol,146mg)和叔丁基异氰(1.35mmol,112mg)的正丁醇(4mL)溶液，回流搅拌反应8小时。待反应液冷却至室温时，过滤并用少量乙醇洗涤滤饼得到目标产物,收率50％。
产物经测定:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.27(s,9H),2.59(s,3H),3.87(s,3H),5.64(s,1H),7.26-7.28(m,2H),8.13-8.17(m,2H),8.84(d,J＝9.3Hz,1H),8.95(s,1H),12.17(s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ18.2,30.5,56.2,58.1,108.8,111.4,114.5,117.8,120.0,123.5,124.9,125.1,129.2,130.5,133.9,138.6,144.4,155.4.
实施例3
13-叔丁基氨基-10-氯-2-甲氧基-6-氧代-5,6-二氢吡啶[2',1':2,3]咪唑[1,5-c]喹唑啉高氯酸盐的制备。
将高氯酸(70％,1mmol,142mg)加入到5-甲氧基靛红(1mmol,177mg)，2-氨基-5-氯-吡啶(1.35mmol,174mg)和叔丁基异氰(1.35mmol,112mg)的正丁醇(4mL)溶液，回流搅拌反应8小时。待反应液冷却至室温时，过滤并用少量乙醇洗涤滤饼得到目标产物,收率39％。
产物经测定:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.27(s,9H),3.88(s,3H),5.66(s,1H),7.28-7.34(m,2H),8.18(d,J＝2.8Hz,1H),8.34(dd,J＝2.0,9.6Hz,1H),8.96(d,J＝9.6Hz,1H),9.33(d,J＝1.6Hz,1H)12.20(br,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ30.3,56.2,58.5,108.6,111.0,116.2,118.1,120.5,124.1,125.2,125.7,127.0,129.5,133.9,136.4,144.2,155.5.
实施例4
13-叔丁基氨基-10-氯-2,4-二甲基-6-氧代-5,6-二氢吡啶[2',1':2,3]咪唑[1,5-c]喹唑啉高氯酸盐的制备。
将高氯酸(70％,1mmol,142mg)加入到5,7-二甲基靛红(1mmol,175mg)，2-氨基-5-氯-吡啶(1.35mmol,174mg)和叔丁基异氰(1.35mmol,112mg)的正丁醇(4mL)溶液，回流搅拌反应8小时。待反应液冷却至室温时，过滤并用少量乙醇洗涤滤饼得到目标产物1d,收率40％。
产物经测定:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.24(s,9H),2.38(s,3H),2.43(s,3H),5.54(s,1H),7.34(s,1H),8.33(d,J＝9.9Hz,1H),8.43(s,1H),8.95(d,J＝9.3Hz,1H),9.32(s,1H)11.50(s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ18.0,20.8,30.3,58.7,110.5,116.3,123.4,123.8,125.2,125.4,125.8,127.1,131.8,132.9,133.7,134.9,136.3,144.7.
实施例5
13-叔丁基氨基-10-氯-4-氟-6-氧代-5,6-二氢吡啶[2',1':2,3]咪唑[1,5-c]喹唑啉高氯酸盐的制备。
将高氯酸(70％,1mmol,142mg)加入到7-氟靛红(1mmol,165mg)，2-氨基-5-氯-吡啶(1.35mmol,174mg)和叔丁基异氰(1.35mmol,112mg)的正丁醇(4mL)溶液，回流搅拌反应8小时。待反应液冷却至室温时，过滤并用少量乙醇洗涤滤饼得到目标产物,收率38％。
产物经测定:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.24(s,9H),5.60(s,1H),7.43-7.45(m,1H),7.56-7.62(m,1H),8.39(dd,J＝1.8,9.3Hz,1H),8.50(d,J＝7.8Hz,1H),8.96(d,J＝9.6Hz,1H),9.36(d,J＝1.5Hz,1H),12.57(s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ30.2,58.8,66.8,112.6,116.2,118.1,118.2,121.6,124.3,124.5,124.6,125.1,125.5,127.3,134.1,137.1,144.3.
实施例6
10-溴-13-环己基氨基-2-甲氧基-6-氧代-5,6-二氢吡啶[2',1':2,3]咪唑[1,5-c]喹唑啉高氯酸盐的制备。
将高氯酸(70％,1mmol,142mg)加入到5-甲氧基靛红(1mmol,177mg)，2-氨基-5-溴-吡啶(1.35mmol,233mg)和环己基异氰(1.35mmol,147mg)的正丁醇(4mL)溶液，回流搅拌反应8小时。待反应液冷却至室温时，过滤并用少量乙醇洗涤滤饼得到目标产物1f,收率38％。
产物经测定:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.15-1.22(m,3H),1.40-1.44(m,2H),1.57-1.60(m,1H),1.69-1.72(m,2H),1.92-1.96(m,2H),3.08-3.10(m,1H),3.88(s,3H),5.78(d,J＝6.2Hz,1H),7.28-7.35(m,2H),7.90(s,1H),8.41(d,J＝9.5Hz,1H),8.85(d,J＝9.5Hz,1H),9.36(s,1H),12.31(s,1H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ25.1,25.7,33.8,56.2,57.7,107.8,111.1,114.6,116.2,118.2,120.3,123.0,125.4,126.6,129.1,133.6,138.5,144.1,156.2.
实施例7
2-氯-13-环己基氨基-10-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡啶[2',1':2,3]咪唑[1,5-c]喹唑啉高氯酸盐的制备。
将高氯酸(70％,1mmol,142mg)加入到5-氯靛红(1mmol,182mg)，2-氨基-5-甲基吡啶(1.35mmol,146mg)和环己基异氰(1.35mmol,147mg)的正丁醇(4mL)溶液，回流搅拌反应8小时。待反应液冷却至室温时，过滤并用少量乙醇洗涤滤饼得到目标产物,收率47％。
产物经测定:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.14-1.19(m,3H),1.39-1.43(m,2H),1.56-1.60(m,1H),1.69-1.71(m,2H),1.91-1.95(m,2H),2.60(s,3H),3.08-3.10(m,1H),5.84(d,J＝7.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.7Hz,1H),7.67(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),8.17(d,J＝9.1Hz,1H),8.46(d,J＝2.1Hz,1H),8.82(d,J＝9.1Hz,1H),8.87(s,1H),12.36(br,1H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ18.3,25.1,25.7,33.8,57.2,112.4,114.6,118.4,121.6,124.1,124.7,125.5,128.3,131.3,131.7,133.5,134.2,139.1,144.5.
实施例8
2-溴-10-氯-13-环己基氨基-6-氧代-5,6-二氢吡啶[2',1':2,3]咪唑[1,5-c]喹唑啉高氯酸盐的制备。
将高氯酸(70％,1mmol,142mg)加入到5-溴靛红(1mmol,226mg)，2-氨基-5-氯吡啶(1.35mmol,172mg)和环己基异氰(1.35mmol,147mg)的正丁醇(4mL)溶液，回流搅拌反应8小时。待反应液冷却至室温时，过滤并用少量乙醇洗涤滤饼得到目标产物1h,收率34％。
产物经测定:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.16(m,3H),1.38-1.42(m,2H),1.57-1.58(m,1H),1.69(m,2H),1.91-1.95(m,2H),3.04(m,1H),5.90(d,J＝6.9Hz,1H),7.31(d,J＝8.7Hz,1H),7.82(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),8.37(dd,J＝1.8,9.6Hz,1H),8.56(d,J＝1.8Hz,1H),8.91(d,J＝9.6Hz,1H),9.32(d,J＝1.2Hz,1H),12.57(t,J＝1.2Hz,1H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ25.1,25.6,33.7,57.5,112.4,116.0,116.2,118.7,121.8,125.0,126.1,127.0,127.6,133.3,134.5,134.8,136.8,144.2.
实施例9
2,10-二溴-13-环己基氨基-6-氧代-5,6-二氢吡啶[2',1':2,3]咪唑[1,5-c]喹唑啉高氯酸盐的制备。
将高氯酸(70％,1mmol,142mg)加入到5-溴靛红(1mmol,226mg)，2-氨基-5-溴吡啶(1.35mmol,233mg)和环己基异氰(1.35mmol,147mg)的正丁醇(4mL)溶液，回流搅拌反应8小时。待反应液冷却至室温时，过滤并用少量乙醇洗涤滤饼得到目标产物,收率37％。
产物经测定:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.15-1.22(m,3H),1.39-1.41(m,2H),1.57(s,1H),1.70(m,2H),1.91-1.94(m,2H),3.03-3.05(m,1H),5.86(d,J＝7.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.9Hz,1H),8.45(d,J＝9.5Hz,1H),8.55(s,1H),8.84(d,J＝9.5Hz,1H),9.35(s,1H),12.53(s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ25.1,25.6,33.7,57.6,112.4,114.8,116.1,116.2,118.8,121.6,125.9,126.8,127.0,133.5,134.7,139.1,144.2.
实施例10
13-环己基氨基-2-碘-10-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡啶[2',1':2,3]咪唑[1,5-c]喹唑啉高氯酸盐的制备。
将高氯酸(70％,1mmol,142mg)加入到5-碘靛红(1mmol,273mg)，2-氨基-5-甲基吡啶(1.35mmol,146mg)和环己基异氰(1.35mmol,147mg)的正丁醇(4mL)溶液，回流搅拌反应8小时。待反应液冷却至室温时，过滤并用少量乙醇洗涤滤饼得到目标产物,收率36％。
产物经测定:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.15-1.22(m,3H),1.40-1.49(m,2H),1.58-1.60(m,1H),1.71-1.78(m,2H),1.92-1.95(m,2H),2.60(s,3H),3.01(d,J＝6.4Hz,1H),5.83(d,J＝6.4Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),8.16(d,J＝9.2Hz,1H),8.75(s,1H),8.81(d,J＝9.2Hz,1H),8.89(s,1H),12.33(s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ18.3,25.1,25.7,33.8,57.3,87.7,113.0,114.5,118.5,121.1,124.6,125.3,131.2,132.9,133.4,134.8,138.9,139.9,144.4.
实施例11
四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物的肿瘤细胞体外杀伤活性测定.
将实施例6、实施例7、实施例8、实施例9和实施例10制备得到的四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物分别与胃癌HEF145肿瘤细胞株一起进行体外细胞活性实验，以5000cells/well的细胞浓度接种到96孔细胞培养板上，在37℃，5％CO2培养过夜备用。用完全培养基将实施例6、实施例7、实施例8、实施例9和实施例10制备得到的四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物分别配比成不同浓度梯度，与细胞在37℃，5％CO2的条件下共同培养52小时，用MTT法检测细胞存活率。
实施例6、实施例7、实施例8、实施例9和实施例10制备得到的四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物的IC50值对应表2所示。
表2：在胃癌HEF145肿瘤细胞的体外实验中，实施例6、实施例7、实施例8、实施例9和实施例10制备得到的四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物的IC50值对应表。
由表2可以看出，实施例10制备得到的四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物在HEF145肿瘤细胞中有明显杀伤作用，其IC50值小于10μM。实施例6、实施例7、实施例8和实施例9制备得到的四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物的IC50在20～30μM之间。
在HEF145肿瘤细胞的体外实验中，分别添加实施例6、实施例7、实施例8、实施例9和实施例10制备得到的四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物后得到的细胞生长率曲线图，如图3、图4、图5、图6和图7所示。
由图3、图4、图5、图6和图7可以看出，实施例6、实施例7、实施例8、实施例9和实施例10制备得到的四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物均对HEF145肿瘤细胞均表现出较好的体外杀伤活性，具有抗肿瘤作用。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (8)

1.一种四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物，其特征在于，具有如下结构式：
其中，X-为ClO4 -、HSO4 -、Cl-或
R1为H、F、Cl、Br、I、C1～C20的烷基或C1～C20的烷氧基，
R2为H、F、Cl、Br、I、C1～C20的烷基或C1～C20的烷氧基，
R3为H、C3～C6的烷基或芳香基。
2.一种四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
提供具有如下结构式的布朗斯特酸、化合物A、化合物B和化合物C，
布朗斯特酸：HX，化合物A：化合物B：化合物C：其中，HX为HClO4、H2SO4、HCl或R1为H、F、Cl、Br、I、C1～C20的烷基或C1～C20的烷氧基，R2为H、F、Cl、Br、I、C1～C20的烷基或C1～C20的烷氧基，R3为H、C3～C6的烷基或芳香基；以及
将所述化合物A、所述化合物B和所述化合物C溶解在有机溶剂中，加入所述布朗斯特酸后搅拌回流，充分反应后冷却至室温，将反应液分离纯化，得到四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物，所述四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物的结构如下：
其中，X-为ClO4 -、HSO4 -、Cl-或
3.根据权利要求2所述的四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，得到四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物的步骤中，所述化合物A、所述化合物B和所述化合物C的摩尔比为0.7～1.5：0.7～1.5：0.7～1.5。
4.根据权利要求3所述的四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，得到四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物的步骤中，所述化合物A、所述化合物B和所述化合物C的摩尔比为1.35：1：1.35。
5.根据权利要求2所述的四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，得到四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物的步骤中，所述有机溶剂为正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、异丙醇、三氟乙醇、乙醇、甲醇或N,N-二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求2所述的四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，得到四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物的步骤中，所述布朗斯特酸和所述化合物B的摩尔比为0.2～1.2：1。
7.根据权利要求2所述的四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，将反应液分离纯化，得到四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物的操作为：将所述反应液过滤后保留滤渣，用乙醇洗涤所述滤渣后得到所述四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物。
8.一种四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物在抗肿瘤药物领域的应用，其特征在于，所述四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物具有如下结构式：
其中，X-为ClO4 -、HSO4 -、Cl-或
R1为H、F、Cl、Br、I、C1～C20的烷基或C1～C20的烷氧基，
R2为H、F、Cl、Br、I、C1～C20的烷基或C1～C20的烷氧基，
R3为H、C3～C6的烷基或芳香基。
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