CN105004799A - 一种龙虎人丹植物药血浆中的8种不挥发性成分的含量检测方法 - Google Patents

一种龙虎人丹植物药血浆中的8种不挥发性成分的含量检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种利用液相串联质谱连用技术检测龙虎人丹植物药血浆中8种不挥发性成分的含量的方法，该方法由以下步骤组成：将哺乳类给予龙虎人丹植物药后的含药血浆经过预处理后按进样量为1-20μL对Thermo？Scient？ific？Hypersil？GOLD？C18分析柱进样，控制柱温为20℃-40℃，接着用由A相和B相组成的流动相以0.2-1.5mL/分钟的速度按照表1的程序进行梯度洗脱，同时利用高效液相色谱-三重四级杆质谱联用技术检测洗脱液，获得供试品药物及对照品药物的离子色谱，通过图谱对照检测各成分及其含量。其中所述流动相A相为0.01-0.02％的乙酸(含有0.1-0.3mM乙酸铵)的水溶液，B相为乙腈。

Description

一种龙虎人丹植物药血浆中的8种不挥发性成分的含量检测方法
技术领域
本发明涉及中药成分的含量测定方法及其质量控制方法，具体涉及龙虎人丹植物药血浆的含量检测法及其质量控制方法。
背景技术
龙虎人丹(国药准字Z20025168)创制于1909年，由黄楚九先生根据古方“诸葛行军散”化裁而来，主要由薄荷脑、丁香、肉桂、儿茶、甘草等十一味中药构成，其功能主治为清暑开窍，辟秽排浊，驱风健胃。1923年″龙虎牌″和″人丹及图案″商标向政府申请并获核准，成为国内第一个规范的医药注册商标，是上海乃至中国的民族制药工业发端的标志。百年来龙虎人丹产品销售经久不衰，成为销售过亿的独家传统中药品种。
龙虎人丹于1960年批准上市，上市时间较早，缺乏药物代谢动力学的研究，因此，对体内的药效成分不清楚，难以为质量控制及指导临床合理用药提供依据，阻碍了该药进入国际市场。
到目前为止，未见有关龙虎人丹植物药药物代谢动力学的研究报道，无该复方在生物样品(包括血浆样品)中儿茶素、表儿茶素、甘草苷、异甘草苷、甘草素、异甘草素、胡椒碱、甘草次酸的测定方法。
发明内容
本发明的主要目的是利用高效液相色谱-三重四级杆质谱联用技术，对龙虎人丹植物药血浆中8种不挥发性成分进行定性定量分析，确保产品质量稳定。
本发明所采用的技术方案：
一种龙虎人丹植物药血浆中8种不挥发性成分含量的检测方法，该方法由以下步骤组成：
(1)哺乳类血浆样品预处理
将哺乳类给予龙虎人丹植物药后的含药血浆，加入混合标准溶液、混合内标后，加乙酸乙酯，血浆与乙酸乙酯的体积比为1∶10-15，涡旋混匀3-5分钟，16000-20000rpm高速离心，移取上清液于另一试管中，30-40℃氮气吹干，用流动相溶液复溶，涡旋混匀3-5分钟，16000-20000rpm离心10-20分钟。
按进样量为1-20μL对Thermo Scientific Hypersil GOLD C18分析柱进样，控制柱温为20℃-40℃，接着用由A相和B相组成的流动相以0.2-1.5mL/min的速度按照表1的程序进行梯度洗脱，同时利用高效液相色谱-三重四级杆质谱联用技术检测洗脱液，获得供试品药物及对照品药物的离子色谱图；
表1
(2)所得SMR色谱图图1对应特征峰分别为儿茶素、表儿茶素、甘草苷、异甘草苷、甘草素、异甘草素、胡椒碱、甘草次酸、以及内标卡马西平、香豆素-3-羧酸。
上述步骤中，
所述流动相A相为0.01-0.02％的乙酸(含有0.1-0.3mM乙酸铵)的水溶液；
B相为乙腈； 
实验中质谱条件为：TSQ Quantum Ultra三重四极杆质谱仪，电喷雾离子源(HESI-II)，正离子模式，喷雾电压分别为3000v，雾化温度为300℃，鞘气为40psi， 辅助气为10psi，离子传输毛细管温度为300℃；负离子模式，喷雾电压分别为-2500v，雾化温度为300℃，鞘气为40psi，辅助气为10psi，离子传输毛细管温度为300℃。
本发明中优选的梯度洗脱程序如表2。
表2
本发明中最优选的梯度洗脱程序如表3。
表3
本发明中梯度洗脱过程中的温柱优选40℃。
本发明中哺乳类血浆样品的预处理过程中的氮气温度优选为35℃。
本发明中哺乳类血浆样品的预处理过程中的离心条件优选18000rpm。
本发明中哺乳类血浆样品的预处理过程中的离心条件优选15分钟。
本发明中梯度洗脱过程中A相优选为0.01％的乙酸(含有0.2mM乙酸铵)的水溶液。
本发明中可以使用乙酸丁酯、异丙醇或氯仿代替哺乳类血浆样品预处理过程中所使用的乙酸乙酯溶剂。
本发明中哺乳类血浆样品预处理过程中流动相溶剂可以为30％的乙腈。
本发明中哺乳类血浆样品预处理过程中所使用的乙腈溶剂浓度可以放宽范围至20-40％。
准确度和精密度
8种成分分别按照表4中的标准曲线计算含量。
表4
8种成分日内和日间变异及准确度结果见表5，日内及日间RSD水平在1.80％-9.37％之间，准确度水平大于94.56％，均符合要求。
表5 8种成分的精密度和准确度
提取回收率
回收率见表6，测得各成分在各浓度血浆样品中的提取回收率为41.0％-85.7％，RSD均小于8.1％。
表6血浆中儿茶素、表儿茶素、甘草苷、异甘草苷、甘草素、异甘草素、胡椒碱、甘草次酸的提取回收率和基质效应(n＝6)
基质效应
基质效应见表6，测得各成分在各浓度血浆样品中的基质效应为88.2-114.2％。结果表明，在本实验条件下，可以忽略基质效应的影响。
稳定性实验
稳定性实验的具体数据见表7，结果表明：
a)未经处理的血浆样品在室温放置3h内稳定。
b)血浆样品在4℃下保存24h内稳定。
c)未经处理的血浆样品在-80℃冰箱内反复冻融3次稳定。
d)未经处理的血浆样品在-80℃冰箱内保存15天内稳定。 
表7 血浆中儿茶素、表儿茶素、甘草苷、异甘草苷、甘草素、异甘草素、胡椒碱、甘草次酸的稳定性(n＝3)
稀释方法学考察
80ng/mL胡椒碱及1.6μg/mL甘草次酸的血浆样品稀释10倍测定准确度见表8。结果表明，稀释后的样品测定符合要求。
表8 质控样品的稀释完整性实验数据(n＝5)
综上所述，以上方法学考察结果说明建立的方法符合按照生物样品分析的规范要求。
附图说明
图1为典型SRM色谱图，其中A：空白大鼠血浆；B：空白血浆加对照品化合物；C：大鼠口服给药龙虎人丹后15分钟的血浆样品；(1)儿茶素、(2)表儿茶素、(3)甘草苷、(4)异甘草苷、(5)甘草素、(6)异甘草素、(7)胡椒碱、(8)甘草次酸、(9)内标卡马西平、(10)内标香豆素-3-羧酸。
具体实施方式
以下结合实施例对本方面做进一步的描述。
实施例一：
1，仪器与试药 
仪器：UFLC XR液相(岛津公司，日本)，TSQ Quantum Ultra三重四极杆质谱仪。
试药：龙虎人丹植物药血浆
其他试剂：乙腈，乙酸乙酯
2，方法
(1)哺乳类血浆样品预处理
将哺乳类给予龙虎人丹植物药后的含药血浆，加入混合标准溶液、混合内标后，加乙酸乙酯，血浆与乙酸乙酯的体积比为1∶10-15，涡旋混匀3-5分钟，16000 -20000rpm高速离心，移取上清液于另一试管中，30-40℃氮气吹干，用流动相溶液复溶，涡旋混匀3-5分钟，16000-20000rpm离心10-20分钟。
按进样量为1-20μL对Thermo Scientific Hypersil GOLD C18分析柱进样，控制柱温为20℃-40℃，接着用由A相和B相组成的流动相以0.2-1.5mL/min的速度按照表1的程序进行梯度洗脱，同时利用高效液相色谱-三重四级杆质谱联用技术检测洗脱液，获得供试品药物及对照品药物的离子色谱图；
表1
(2)所得SMR色谱图图1对应特征峰分别为儿茶素、表儿茶素、甘草苷、异甘草苷、甘草素、异甘草素、胡椒碱、甘草次酸、以及内标卡马西平、香豆素-3-羧酸。
8种成分分别按照表4中的标准曲线计算含量。
表4
上述步骤中，
所述流动相A相为0.01-0.02％的乙酸(含有01-0.3mM乙酸铵)的水溶液；
B相为乙腈； 
实验中质谱条件为：TSQ Quantum U1tra三重四极杆质谱仪，电喷雾离子源(HESI-II)，正离子模式，喷雾电压分别为3000v，雾化温度为300℃，鞘气为40psi，辅助气为10psi，离子传输毛细管温度为300℃；负离子模式，喷雾电压分别为-2500v，雾化温度为300℃，鞘气为40psi，辅助气为10psi，离子传输毛细管温度为300℃。
实施例二：
1，仪器与试药 
仪器：UFLC XR液相(岛津公司，日本)，TSQ Quantum Ultra三重四极杆质谱仪。
试药：龙虎人丹植物药血浆
其他试剂：乙腈，异丙醇
2，方法
(1)哺乳类血浆样品预处理
将哺乳类给予龙虎人丹植物药后的含药血浆，加入混合标准溶液、混合内标后，加异丙醇，血浆与异丙醇的体积比为1∶140-15，涡旋混匀3-5分钟，16000-20000rpm高速离心，移取上清液于另一试管中，30-40℃氮气吹干，用流动相 溶液复溶，涡旋混匀3-5分钟，16000-20000rpm离心10-20分钟。
按进样量为1-20μL对Thermo Scientific Hypersil GOLD C18分析柱进样，控制柱温为20℃-40℃，接着用由A相和B相组成的流动相以0.2-1.5mL/min的速度按照表2的程序进行梯度洗脱，同时利用高效液相色谱-三重四级杆质谱联用技术检测洗脱液，获得供试品药物及对照品药物的离子色谱图；
表2
(2)所得SMR色谱图图1对应特征峰分别为儿茶素、表儿茶素、甘草苷、异甘草苷、甘草素、异甘草素、胡椒碱、甘草次酸、以及内标卡马西平、香豆素-3-羧酸。
8种成分分别按照表4中的标准曲线计算含量。
表4
上述步骤中，
所述流动相A相为0.01-0.02％的乙酸(含有0.1-0.3mM乙酸铵)的水溶液；
B相为乙腈； 
实验中质谱条件为：TSQ Quantum Ultra三重四极杆质谱仪，电喷雾离子源(HESI-II)，正离子模式，喷雾电压分别为3000v，雾化温度为300℃，鞘气为40psi，辅助气为10psi，离子传输毛细管温度为300℃；负离子模式，喷雾电压分别为-2500v，雾化温度为300℃，鞘气为40psi，辅助气为10psi，离子传输毛细管温度为300℃。
实施例三：
1，仪器与试药 
仪器：UFLC XR液相(岛津公司，日本)，TSQ Quantum Ultra三重四极杆质谱仪。
试药：龙虎人丹植物药血浆
其他试剂：乙腈，氯仿
2，方法
(1)哺乳类血浆样品预处理
将哺乳类给予龙虎人丹植物药后的含药血浆，加入混合标准溶液、混合内标后，加氯仿，血浆与氯仿的体积比为1∶10-15，涡旋混匀3-5分钟，16000-20000rpm高速离心，移取上清液于另一试管中，35℃氮气吹干，用流动相溶液复溶，涡旋混匀3-5分钟，18000rpm离心15分钟。
按进样量为1-20μL对Thermo Scientific Hypersil GOLD C18分析柱进样，控制柱温为40℃，接着用由A相和B相组成的流动相以0.2-1.5mL/min的速度按照表3的程序进行梯度洗脱，同时利用高效液相色谱-三重四级杆质谱联 用技术检测洗脱液，获得供试品药物及对照品药物的离子色谱图；
表3
(2)所得SMR色谱图图1对应特征峰分别为儿茶素、表儿茶素、甘草苷、异甘草苷、甘草素、异甘草素、胡椒碱、甘草次酸、以及内标卡马西平、香豆素-3-羧酸。
8种成分分别按照表4中的标准曲线计算含量。
表4
上述步骤中，
所述流动相A相为0.01-0.02％的乙酸(含有0.1-0.3mM乙酸铵)的水溶液；
B相为乙腈； 
实验中质谱条件为：TSQ Quantum Ultra三重四极杆质谱仪，电喷雾离子源(HESI-II)，正离子模式，喷雾电压分别为3000v，雾化温度为300℃，鞘气为40psi，辅助气为10psi，离子传输毛细管温度为300℃；负离子模式，喷雾电压分别 为-2500v，雾化温度为300℃，鞘气为40psi，辅助气为10psi，离子传输毛细管温度为300℃。

Claims (13)

1.一种龙虎人丹植物药血浆中8种不挥发性成分含量的检测方法，该方法由以下步骤组成：
(1)哺乳类血浆样品预处理
将哺乳类给予龙虎人丹植物药后的含药血浆，加入混合标准溶液、混合内标后，加乙酸乙酯，血浆与乙酸乙酯的体积比为1∶10-15，涡旋混匀3-5分钟，16000-20000rpm高速离心，移取上清液于另一试管中，30-40℃氮气吹干，用流动相溶液复溶，涡旋混匀3-5分钟，16000-20000rpm离心10-20分钟；
按进样量为1-20μL对Thermo Scientific Hypersil GOLD C18分析柱进样，控制柱温为20℃-40℃，接着用由A相和B相组成的流动相以0.2-1.5mL/min的速度按照表1的程序进行梯度洗脱，同时利用高效液相色谱-三重四级杆质谱联用技术检测洗脱液，获得供试品药物及对照品药物的离子色谱图；
表1
(2)所得SMR色谱图对应特征峰分别为儿茶素、表儿茶素、甘草苷、异甘草苷、甘草素、异甘草素、胡椒碱、甘草次酸、以及内标卡马西平、香豆素-3-羧酸，前8种待测成分分别按照回归方程1-8的标准曲线计算含量：(一)y＝0.0081x-0.0141，(二)y＝0.0086x-0.0187，(三)y＝0.0800x-0.0111，(四) y＝0.1511x-0.0132，(五)y＝0.2829x+0.0038，(六)y＝0.5408x+0.0030，)(七)y＝0.4570x+0.0047，(八)y＝0.0057x+0.0019；
上述步骤中，
所述流动相A相为0.01-0.02％的乙酸(含有0.1-0.3mM乙酸铵)的水溶液；B相为乙腈；
实验中质谱条件为：TSQ Quantum Ultra三重四极杆质谱仪，电喷雾离子源(HESI-II)，正离子模式，喷雾电压分别为3000v，雾化温度为300℃，鞘气为40psi，辅助气为10psi，离子传输毛细管温度为300℃；负离子模式，喷雾电压分别为-2500v，雾化温度为300℃，鞘气为40psi，辅助气为10psi，离子传输毛细管温度为300℃。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于用如表2所示程序代替表1进行梯度洗脱。
表2
3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于用如表3所示程序代替表1进行梯度洗脱。
表3
4.根据权利要求1～3之一所述的检测方法，其特征在于所述梯度洗脱过程中的温柱优选40℃。
5.根据权利要求1～3之一所述的检测方法，其特征所述哺乳类血浆样品的预处理过程中的氮气温度优选为35℃。
6.根据权利要求1～3之一所述的检测方法，其特征所述哺乳类血浆样品的预处理过程中的离心条件优选18000rpm。
7.根据权利要求1～3之一所述的检测方法，其特征所述哺乳类血浆样品的预处理过程中的离心条件优选15分钟。
8.根据权利要求1～3之一所述的检测方法，其特征所述梯度洗脱过程中A相优选为0.01％的乙酸(含有0.2mM乙酸铵)的水溶液。
9.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于可以使用乙酸丁酯代替哺乳类血浆样品预处理过程中所使用的乙酸乙酯溶剂。
10.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于可以使用异丙醇代替哺乳类血浆样品预处理过程中所使用的乙酸乙酯溶剂。
11.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于可以使用氯仿代替哺乳类血浆样品预处理过程中所使用的乙酸乙酯溶剂。
12.根据权利要求1～3之一所述的检测方法，其特征所述哺乳类血浆样品的流动相溶剂为30％的乙腈。
13.根据权利要求1～3之一所述的检测方法，其特征所述哺乳类血浆样品的流动相乙腈溶剂浓度可以放宽范围至20-40％。
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