CN105001278A - 一种磺达肝癸钠二糖中间体片段的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种磺达肝癸钠中间体二糖片段GH的合成方法。该方法可克服现有技术中的立体选择性差和产率低的缺点与不足，其立体选择性为100％，且收率大于70％。具有生产成本低，操作方便，生产设备选型容易，反应收率高，环境友好等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的合成方法，属于医药技术领域，具体涉及一种磺达肝癸钠二糖中间体片段的合成方法。
技术背景
磺达肝癸钠是由赛诺菲圣德拉堡集团和欧加农实验室联合原研，后授权给GSK的、以Xa因子为主要靶点的新一代抗凝药物。
2001年12月磺达肝癸钠获得美国FDA正式批准，2002年在美国、英国、加拿大等多个国家上市。2007年欧洲药品管理局EMEA批准了葛兰素史克公司抗凝血药物FondaparinuxSodium(磺达肝癸钠，商品名为Arixtra，2.5mg)新的适应症，用于急性冠状动脉综合症的治疗(Acute Coronary Syndromes，ACS)。在这一授权的同时，欧洲心脏病学会发表新的指南，给予Fondaparinux Sodium 1A级推荐，用于不稳定心绞痛病人(Unstable Angina，UA)的抗凝血的治疗。磺达肝癸钠注射液2008年由GSK获准中国进口，商品名：安卓(ARIXTRA)。
磺达肝癸钠是由化学合成得到的，具有确定结构的化合物。由于它的结构复杂，合成路线长，合成成本高，所以普及和推广一直受到限制。美国专利US4818816公开一种磺达肝癸钠的合成方法，需要约50步骤，产率只有0.1％，其中关键步骤为五个单糖的糖苷反应，此专利中的糖苷反应方法立体结构的选择性差，收率低，且提纯困难，导致产品价格昂贵，不利于药物的普及。同时国内也有数篇专利对磺达肝癸钠的合成进行优化。
目前国内已经申报多篇有关磺达肝癸钠的专利，但是经过实验发现，其制备方法都存在一些问题，具体情况如下表：
磺达肝癸钠的合成难点主要为多步糖苷化反应，其中包括单糖G和单糖H的偶联。目前糖苷化反应大多数采用TCA作为受体，NIS/TfOH作为活化剂；也有少数采用TCA作受体，通过AgOTf活化剂进行糖苷反应。但这些方法都存在着立体选择性差，成本高等方面的不足。
针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种磺达肝癸钠二糖片段GH的新的合成方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种磺达肝癸钠二糖片段GH的合成方法。
本发明的方法的立体选择性为100％，且收率大于70％。该方法还具有生产成本低，操作方便，生产设备选型容易，反应收率高，对环境污染小等特点。
本发明所述的磺达肝癸钠二糖片段GH的化学结构式如下：
其中，R1为：-CH3；-C2H5；-C3H8。
R2为：-N3；-NHAc；-NHCbz。
R3、R4、R5、R6独立为：-H；-Ac；-Bz；-Bn。
R7为：-H；-CH3；-C2H5。
本发明提供一种由单糖G和单糖H合成二糖片段GH的方法。
其中R1为：-CH3；-C2H5。R2为：-N3；-NHAc；-NHCbz。R3、R4、R5、R6独立为：-H；-Ac；-Bz；-Bn。R7为：-H；-CH3；-C2H5。R8为：-SCH3；-SC2H5；-SPh。R9为-Fmoc；-COCF3。
优选的，本发明中的磺达肝癸钠二糖片段GH的化学结构式如下：
其中，R1为-Ac；-Bz；
R2为-N3，-NHCbz；
本发明所述的磺达肝癸钠二糖片段GH的合成路线如下：
其中，R1为-Ac；-Bz；
R2为-N3，-NHCbz；
R3为-SPh。
具体的，本发明所述达肝癸钠二糖片段GH，包括以下步骤：
步骤1，将原料G、溶剂，活化剂加入到反应瓶中，氮气换气并保护，再加入原料H。一定温度下反应，TLC监测反应，反应完毕用TEA淬灭反应后，反应液过滤，硅胶提纯，得到产物GH1。
步骤2，将原料GH1和溶剂加入到反应瓶中，一定温度下进行反应，随后加入碱进行脱保护反应，搅拌，TLC监测反应，反应完毕后，减压浓缩，硅胶提纯，得到产物GH。
步骤1中，所述的活化剂为BSP/Tf2O的混合物，BSP与Tf2O摩尔比优选1.3:1.4。
硫苷用BSP/Tf2O作为激活剂的糖苷化反应
其中，溶剂为非质子溶剂，优选DCM，用量范围优选原料G质量数的100倍。
其中，反应温度为-60℃至0℃，优选-20℃。
步骤2中，脱保护为碱解，所用碱为吡啶，哌啶，哌嗪，三乙胺，优选为三乙胺。用量范围5eq至50eq，优选20eq。由于本步反应为碱解，而反应原料中同时存在多个易被碱解的酯基，所以此不反应宜选用弱碱，且控制温度在-10℃至40℃，优选0℃至25℃，以减少副反应，提高转化率。
溶剂选自：水，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二氯甲烷，三氯甲烷，优选为，乙醇，异丙醇，二甲基甲酰胺，二氯甲烷，为方便后处理操作，最优选为二氯甲烷。用量范围优选原料G质量数的2.3倍至18.6倍。
反应温度为-20℃至60℃，优选0至40℃。
本发明所述的原料化合物G和H都是现有化合物，都可以在市场上购买到。
本发明的另一个目的在于提供磺达肝癸钠的合成路线，如下：
本发明与现有方法相比较，具有以下优点：
(1)立体选择性高，α，β立体异构的选择性为100％β构型；
(2)活化剂BSP易得，成本低；
(3)收率高，由单糖G、单糖H经过糖苷反应和脱保护反应，合成二糖片段GH，两步反应总收率可达72％。
(4)反应操作要求简单，设备选型容易。
本专利中英文缩写所对应的中文含义如下：
| Ac | 乙酰基 |
| AgOTf | 三氟甲磺酸银 |
| Bn | 苄基 |
| Bz | 苯甲酰基 |
| BSP | 1-(苯基亚硫酰基)哌啶 |
| Cbz | 苄氧羰基 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| DMF | 二甲基甲酰胺 |
| Fmoc | 9-芴基甲氧羰基 |
| IPA | 异丙醇 |
| NIS | N-碘代琥珀酰亚胺 |
| Py | 吡啶 |
| TCA | 三氯乙酰基 |
| TEA | 三乙胺 |
| Tf2O | 三氟甲磺酸酐 |
| Tol | 甲苯 |
具体实施方式
通过以下具体实施例对本发明的制备方法作进一步说明，但不作为本发明的限制。
实施例1
合成GH1，R1＝-CH3；R2＝-NHCbz；R3＝-Bn；R4＝-Ac；R5＝-Bz；R6＝-Bn；R7＝-CH3；R8＝-SPh；R9＝-Fmoc；反应温度为-20℃。
将原料G(43g，1.0eq)、BSP(16g，1.3eq)、DCM 4300mL加入到反应瓶中，氮气换气并保护，-20℃，滴加Tf2O(14mL，1.4eq)。滴毕后，再加入H(33g，1.2eq)。TLC监测反应，反应完毕用TEA淬灭反应后，反应液过滤，硅胶提纯，得到产物GH1(52.4g，收率82％)。
合成GH，R1＝-CH3；R2＝-NHCbz；R3＝-Bn；R4＝-Ac；R5＝-Bz；R6＝-Bn；R7＝-CH3；R8＝-SPh；R9＝-Fmoc；使用三乙胺、二氯甲烷体系，反应温度为25℃。
将化合物GH1(52.4g,1.0eq)、800mL DCM加入反应瓶中，25℃下，加入三乙胺(136mL，20eq)，搅拌，TLC监测反应，反应完毕后，减压浓缩，硅胶提纯，得到产物GH(39.4g，收率95％)。
1H-NMR(400MHz,CDCCl3)δ7.985(d，J＝7.2Hz,2H)，7.597～7.579(m，1H)，7.465～7.228(m，16H)，5.290(s,1H),5.162～4.990(m,4H),4.861～4.674(m,5H),4.568～4.463(t，2H)，4.338～4.308(d,J＝1.2Hz,1H)，4.046～3.806(m,5H),3.618(dd，J＝8.8Hz,5H),3.500(s,1H),3.363(s,1H)，2.763(s,1H)，2.092(s,3H)。
LC-MS m/z:866.3(M+Na+)。
实施例2
合成GH1，R1＝-CH3；R2＝-N3；R3＝-Bn；R4＝-Bz；R5＝-Bz；R6＝-Bn；R7＝-CH3；R8＝-SPh；R9＝-Fmoc；反应温度为-20℃。
将原料G(43g，1.0eq)、BSP(16g，1.3eq)、DCM 4300mL加入到反应瓶中，氮气换气并保护，-20℃，滴加Tf2O(14mL，1.4eq)。滴毕后，再加入H(29.8g，1.2eq)。TLC监测反应，反应完毕用TEA淬灭反应后，反应液过滤，硅胶提纯，得到产物GH1(47.7g，收率80％)。
合成GH，R1＝-CH3；R2＝-N3；R3＝-Bn；R4＝-Bz；R5＝-Bz；R6＝-Bn；R7＝-CH3；R8＝-SPh；R9＝-Fmoc；使用哌嗪、水、乙醇体系，反应温度为10℃。
将化合物GH1(47.7g,1.0eq)、700mL乙醇、100mL水加入反应瓶中，10℃下，加入哌嗪(73.5mL，15eq)，搅拌，TLC监测反应，反应完毕后，减压浓缩，硅胶提纯，得到产物GH(34.3g，收率92％)。1H-NMR(400MHz,CDCCl3)δ7.967～7.946(m，2H)，7.853～7.832(m，2H)，7.468～7.435(t，2H)，7.332～7.207(m,15H),5.299(s,1H),5.136(s,1H),4.901(s,1H),4.895～4.687(m,4H),4.683～4.624(m,2H),4.430～4.389(t,1H),3.977～3.957(m,3H),3.846～3.809(m,2H),3.406～3.367(m,7H)。
实施例3
合成GH1，R1＝-CH3；R2＝-NHCbz；R3＝-Bn；R4＝-Ac；R5＝-Bz；R6＝-Bn；R7＝-CH3；R8＝-SPh；R9＝-Fmoc；反应温度为-20℃。
将原料G(43g，1.0eq)、BSP(16g，1.3eq)、甲苯4300mL加入到反应瓶中，氮气换气并保护，-20℃，滴加Tf2O(14mL，1.4eq)。滴毕后，再加入H(33g，1.2eq)。TLC监测反应，反应完毕用TEA淬灭反应后，反应液过滤，硅胶提纯，得到产物GH1(51.8g，收率81％)。
合成GH，R1＝-CH3；R2＝-NHCbz；R3＝-Bn；R4＝-Ac；R5＝-Bz；R6＝-Bn；R7＝-CH3；R8＝-SPh；R9＝-Fmoc；使用哌嗪、乙醇体系，反应温度为25℃。
将化合物GH1(51.8g,1.0eq)、700mL乙醇加入反应瓶中，25℃下，加入哌嗪(98mL，20eq)，搅拌，TLC监测反应，反应完毕后，减压浓缩，硅胶提纯，得到产物GH(36.9g，收率90％)。
实施例4
合成GH1，R1＝-CH3；R2＝-NHCbz；R3＝-Bn；R4＝-Ac；R5＝-Bz；R6＝-Bn；R7＝-CH3；R8＝-SPh；R9＝-Fmoc；反应温度为-40℃。
将原料G(43g，1.0eq)、BSP(16g，1.3eq)、DCM 4300mL加入到反应瓶中，氮气换气并保护，-40℃，滴加Tf2O(14mL，1.4eq)。滴毕后，再加入H(33g，1.2eq)。TLC监测反应，反应完毕用TEA淬灭反应后，反应液过滤，硅胶提纯，得到产物GH1(52.4g，收率82％)。
合成GH，R1＝-CH3；R2＝-NHCbz；R3＝-Bn；R4＝-Ac；R5＝-Bz；R6＝-Bn；R7＝-CH3；R8＝-SPh；R9＝-Fmoc；使用哌啶、异丙醇体系，反应温度为5℃。
将化合物GH1(52.4g,1.0eq)、900mL异丙醇加入反应瓶中，5℃下，加入哌啶(97.4mL，20eq)，搅拌，TLC监测反应，反应完毕后，减压浓缩，硅胶提纯，得到产物GH(36.5g，收率88％)。
实施例5
合成GH1，R1＝-CH3；R2＝-NHCbz；R3＝-Bn；R4＝-Ac；R5＝-Bz；R6＝-Bn；R7＝-CH3；R8＝-SPh；R9＝-Fmoc；反应温度为-60℃。
将原料G(43g，1.0eq)、BSP(16g，1.3eq)、DCM 4300mL加入到反应瓶中，氮气换气并保护，-60℃，滴加Tf2O(14mL，1.4eq)。滴毕后，再加入H(33g，1.2eq)。TLC监测反应，反应完毕用TEA淬灭反应后，反应液过滤，硅胶提纯，得到产物GH1(53.1g，收率83％)。
合成GH，R1＝-CH3；R2＝-NHCbz；R3＝-Bn；R4＝-Ac；R5＝-Bz；R6＝-Bn；R7＝-CH3；R8＝-SPh；R9＝-Fmoc；反应温度为40℃。
将化合物GH1(53.1g,1.0eq)、800mL DCM加入反应瓶中，40℃下，加入三乙胺(138mL，20eq)，搅拌，TLC监测反应，反应完毕后，减压浓缩，硅胶提纯，得到产物GH(36.5g，收率87％)。
Claims (9)
1.一种磺达肝癸钠二糖中间体片段的合成方法,包括以下步骤：
其中，R1为-Ac；-Bz；
R2为-N3，-NHCbz；
R3为-SPh。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，将原料G、溶剂，活化剂加入到反应瓶中，氮气换气并保护，再加入原料H，一定温度下反应，TLC监测反应，反应完毕用TEA淬灭反应后，反应液过滤，硅胶提纯，得到产物GH1；
步骤2，将原料GH1和溶剂加入到反应瓶中，一定温度下进行反应，随后加入碱进行脱保护反应，搅拌，TLC监测反应，反应完毕后，减压浓缩，硅胶提纯，得到产物GH。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，
步骤1中，所述的活化剂为BSP/Tf2O的混合物，
其中，溶剂为非质子溶剂；
其中，反应温度为-60℃至0℃，
步骤2中，脱保护为碱解，所用碱为吡啶，哌啶，哌嗪，三乙胺，氢氧化钠，氢氧化钾，
溶剂选自：水，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二氯甲烷，三氯甲烷，
反应温度为-20℃至60℃。
4.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，
步骤1中，所述的活化剂为BSP/Tf2O的混合物，，BSP与Tf2O摩尔比为1.3:1.4，
其中，溶剂为DCM，用量是原料G质量数的100倍，
其中，反应温度为-20℃，
步骤2中，脱保护为碱解，所用碱为选自吡啶，哌啶，哌嗪，三乙胺，最优选为三乙胺，用量范围5eq至50eq，优选20eq，
溶剂选自：乙醇，异丙醇，二甲基甲酰胺，二氯甲烷，最优选为二氯甲烷，用量范围优选原料G质量数的2.3倍至18.6倍，
反应温度为0至40℃。
5.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，合成GH1：将原料G(43g，1.0eq)、BSP(16g，1.3eq)、DCM 4300mL加入到反应瓶中，氮气换气并保护，-20℃，滴加Tf2O(14mL，1.4eq)，滴毕后，再加入H(33g，1.2eq)，TLC监测反应，反应完毕用TEA淬灭反应后，反应液过滤，硅胶提纯，得到产物GH1，
步骤2，合成GH：将化合物GH1(52.4g,1.0eq)、800mL DCM加入反应瓶中，25℃下，加入三乙胺(136mL，20eq)，搅拌，TLC监测反应，反应完毕后，减压浓缩，硅胶提纯，得到产物GH。
6.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，合成GH1：将原料G(43g，1.0eq)、BSP(16g，1.3eq)、DCM 4300mL加入到反应瓶中，氮气换气并保护，-20℃，滴加Tf2O(14mL，1.4eq)，滴毕后，再加入H(29.8g，1.2eq)，TLC监测反应，反应完毕用TEA淬灭反应后，反应液过滤，硅胶提纯，得到产物GH1，
步骤2，合成GH：将化合物GH1(47.7g,1.0eq)、700mL乙醇、100mL水加入反应瓶中，10℃下，加入氢氧化钾(26.2g，10eq)，搅拌，TLC监测反应，反应完毕后，减压浓缩，硅胶提纯，得到产物GH。
7.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，合成GH1：将原料G(43g，1.0eq)、BSP(16g，1.3eq)、氯仿4300mL加入到反应瓶中，氮气换气并保护，-20℃，滴加Tf2O(14mL，1.4eq)，滴毕后，再加入H(33g，1.2eq)，TLC监测反应，反应完毕用TEA淬灭反应后，反应液过滤，硅胶提纯，得到产物GH1，
步骤2，合成GH：将化合物GH1(51.8g,1.0eq)、700mL乙醇加入反应瓶中，25℃下，加入哌嗪(98mL，20eq)，搅拌，TLC监测反应，反应完毕后，减压浓缩，硅胶提纯，得到产物GH。
8.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，合成GH1：将原料G(43g，1.0eq)、BSP(16g，1.3eq)、DCM 4300mL加入到反应瓶中，氮气换气并保护，-40℃，滴加Tf2O(14mL，1.4eq)，滴毕后，再加入H(33g，1.2eq)，TLC监测反应，反应完毕用TEA淬灭反应后，反应液过滤，硅胶提纯，得到产物GH1；
步骤2，合成GH：将化合物GH1(52.4g,1.0eq)、900mL异丙醇加入反应瓶中，5℃下，加入哌啶(97.4mL，20eq)，搅拌，TLC监测反应，反应完毕后，减压浓缩，硅胶提纯，得到产物GH。
9.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，合成GH1：将原料G(43g，1.0eq)、BSP(16g，1.3eq)、DCM 4300mL加入到反应瓶中，氮气换气并保护，-60℃，滴加Tf2O(14mL，1.4eq)，滴毕后，再加入H(33g，1.2eq)，TLC监测反应，反应完毕用TEA淬灭反应后，反应液过滤，硅胶提纯，得到产物GH1，
步骤2，合成GH：将化合物GH1(53.1g,1.0eq)、800mL DCM加入反应瓶中，40℃下，加入三乙胺(138mL，20eq)，搅拌，TLC监测反应，反应完毕后，减压浓缩，硅胶提纯，得到产物GH。
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Legal Events
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |