CN104998210A - 一种治疗慢性药物性肝硬化的中药组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药领域，涉及一种治疗慢性药物性肝硬化的中药组合物及其用途。为了弥补现有技术的不足，本发明提供了一种中药组合物，其由下列重量份的原料制成：厚朴10-12份、板蓝根5-8份、川贝母6-9份、黄芪3-5份、陈皮10-12份、姜黄10-12份、鼠尾草3-5份、党参3-5份、天南星10-12份、仙鹤草8-10份、白芨6-9份、续断10-12份、肉苁蓉提取物10-12份、半夏10-12份、白花蛇舌草12-15份、栀子9-12份。该治疗药物用于慢性药物性肝硬化治疗时疗效显著且无任何毒副作用，具有广阔的临床应用前景。

Description

一种治疗慢性药物性肝硬化的中药组合物及其用途

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种治疗慢性药物性肝硬化的中药组合物及其用途。

背景技术

肝硬化是临床常见的慢性进行性肝病，由一种或多种病因长期或反复作用形成的弥漫性肝损害。在我国大多数为肝炎后肝硬化，少部分为酒精性肝硬化和血吸虫性肝硬化。病理组织学上有广泛的肝细胞坏死、残存肝细胞结节性再生、结缔组织增生与纤维隔形成，导致肝小叶结构破坏和假小叶形成，肝脏逐渐变形、变硬而发展为肝硬化。早期由于肝脏代偿功能较强可无明显症状，后期则以肝功能损害和门脉高压为主要表现，并有多系统受累，晚期常出现上消化道出血、肝性脑病、继发感染、脾功能亢进、腹水、癌变等并发症。

用药过程中导致的肝脏损害，可致药物性肝硬化。药物可引起几种类型的肝硬化：①大结节性或坏死后肝硬化，通常是由药物性慢性活动性肝炎或亚急性肝坏死发展而来。②伴有脂肪变性的肝硬化，形态学上为小结节或大结节性。③胆汁性肝硬化。④淤血性肝硬化，由肝静脉或肝内小静脉闭塞(如6-巯基嘌呤)引起。能引起不同肝损害的药物种类繁多，约200种以上，其中有非类固醇解热镇痛药物如醋氨酚、肌松药、麻醉药、抗惊厥药、抗生素、抗真菌药和抗寄生虫药、抗结核药、抗癌药和免疫抑制药、激素类药、口服降糖药、抗甲状腺素药、H2-受体阻滞剂、精神病治疗药等等。据统计，药物性肝损害的患者，约占所有药物反应病例的10％～15％，其发生率仅次于皮肤黏膜损害和药物热。

目前针对慢性药物性肝硬化的治疗方法有：1.立即停用相关或可疑药物。2.加强营养：如高蛋白、维生素B族及维生素C。3.保肝药物：如肝泰乐等。4.对症治疗如上消化道出血、腹水、肝性脑病等，应做相应治疗。由于目前市场上的保肝类药物的治疗周期较长，并且疗效并不确切，目前临床上亟需一种疗效显著并且副作用低的慢性药物性肝硬化治疗药物。祖国医学在治疗慢性药物性肝硬化方面积累了丰富的临床经验，基于此，本发明旨在提供一种疗效确切地慢性药物性肝硬化治疗药物。

发明内容

为了弥补现有技术的不足，本发明提供了一种治疗慢性药物性肝硬化的中药组合物其疗效显著、安全可靠，具有广阔的临床应用前景。

本发明的技术方案为：

一种治疗慢性药物性肝硬化的中药组合物，该中药组合物由下列重量份的原料制成：厚朴10-12份、板蓝根5-8份、川贝母6-9份、黄芪3-5份、陈皮10-12份、姜黄10-12份、鼠尾草3-5份、党参3-5份、天南星10-12份、仙鹤草8-10份、白芨6-9份、续断10-12份、肉苁蓉提取物10-12份、半夏10-12份、白花蛇舌草12-15份、栀子9-12份，其中肉苁蓉提取物的制备方法为：取肉苁蓉干燥品粉碎后过筛，使用50％的丙酮水溶液回流提取2h，过滤，滤渣再用50％的丙酮水溶液回流提取两次，合并提取液，离心后将上清液减压浓缩至相对密度1.05-1.10的浸膏，浸膏烘干至恒重后粉碎，即得肉苁蓉提取物。

根据上述所述中药组合物对慢性药物性肝硬化患者的治疗效果，所述的中药组合物由下列重量份的原料制成：厚朴11份、板蓝根7份、川贝母7份、黄芪4份、陈皮11份、姜黄11份、鼠尾草4份、党参4份、天南星11份、仙鹤草9份、白芨8份、续断11份、肉苁蓉提取物11份、半夏11份、白花蛇舌草13份、栀子10份。

上述所述的中药组合物中，还可以含有百合5-8份和菊花12-15份。该两中中药可以进一步增强本发明上述中药组合物对慢性药物性肝硬化的治疗效果。

本发明还提供了一种上述所述中药组合物的制备方法，其主要包含下述步骤：取处方量上述中药材碎成粗粉，按照粗粉总重量的4～9倍加入体积浓度为40％～95％的乙醇溶液，回流提取三次，回流时间为2～5h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即得中药浸膏；将其粉碎制成干膏粉后加入处方量的肉苁蓉提取物，即可得到本发明中药组合物。本领域技术人员可在该制备方法技术上制备得到临床上常用中药药物剂型，优选地，本发明中药组合物可以进一步制备成散剂、水剂、片剂或胶囊剂。

本发明还请求保护上述中药组合物在制备治疗慢性药物性肝硬化药物中的用途。本发明实施例7表明实验结果显示，模型组的SOD活性、NO含量相对于正常组明显降低，MDA含量则相对于正常组明显升高。中药组合物高、中、低剂量组则相对于模型组有明显改善，表明中药组合物高、中、低剂量组都能抑制慢性药物性肝硬化所引起的大鼠血清中SOD活性、NO含量的降低以及MDA含量的升高，且作用强度随剂量的增加而增强。说明中药组合物可以提高慢性药物性肝硬化大鼠清除自由基的能力，从而减轻大鼠脂质过氧化损伤。。

本发明中药组合物治疗慢性药物性肝硬化的有效率高，疗效确切，适合慢性药物性肝硬化患者服用。

本发明中药组合物在治疗慢性药物性肝硬化方面，与现有技术相比具有如下优势：

1)与当前治疗的化学治疗药物相比，本发明中药组合物为天然纯中药制剂，不良反应和副作用显著降低，且本发明中药组合物作用全面，药物治疗效果更佳，并提高了患者的生活质量。

2)本发明中药组合物中含有多种药物组分，作用靶点众多，药理实验显示其在改善慢性药物性肝硬化症状的同时，还可以调节免疫细胞的紊乱，从而对慢性药物性肝硬化起到标本兼治的作用，且本发明中药组合物易于制备，治疗费用低，患者的用药依从性高。

具体实施方式

以下通过具体实施例进一步描述本发明，但本领域技术人员应该知晓，所述实施例并不以任何方式限制本发明。下述实施例中，肉苁蓉提取物的制备方法为：取肉苁蓉干燥品粉碎后过筛，使用50％的丙酮水溶液回流提取2h，过滤，滤渣再用50％的丙酮水溶液回流提取两次，合并提取液，离心后将上清液减压浓缩至相对密度1.05-1.10的浸膏，浸膏烘干至恒重后粉碎，即得肉苁蓉提取物。

(一)制剂实施例部分

实施例1本发明中药组合物及制备工艺

中药组分的重量份：厚朴10份、板蓝根5份、川贝母6份、黄芪3份、陈皮10份、姜黄10份、鼠尾草3份、党参3份、天南星10份、仙鹤草8份、白芨6份、续断10份、肉苁蓉提取物10份、半夏10份、白花蛇舌草12份、栀子9份

取处方量上述中药材碎成粗粉，按照粗粉总重量的4～9倍加入体积浓度为40％～95％的乙醇溶液，回流提取三次，回流时间为2份～5h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即得中药浸膏；将其粉碎制成干膏粉后加入处方量的肉苁蓉提取物，即可得到本发明中药组合物。本领域技术人员可在该制备方法技术上制备得到临床上常用中药药物剂型，如片剂、胶囊剂等。

实施例2本发明中药组合物及制备工艺

中药组分的重量份：厚朴12份、板蓝根8份、川贝母9份、黄芪5份、陈皮12份、姜黄12份、鼠尾草5份、党参5份、天南星12份、仙鹤草10份、白芨9份、续断12份、肉苁蓉提取物12份、半夏12份、白花蛇舌草15份、栀子12份。

制备方法同实施例1。

实施例3本发明中药组合物及制备工艺

中药组分的重量份：厚朴11份、板蓝根7份、川贝母7份、黄芪4份、陈皮11份、姜黄11份、鼠尾草4份、党参4份、天南星11份、仙鹤草9份、白芨8份、续断11份、肉苁蓉提取物11份、半夏11份、白花蛇舌草13份、栀子10份。

制备方法同实施例1。

实施例4本发明中药组合物及制备工艺

中药组分的重量份：厚朴10份、板蓝根5份、川贝母6份、黄芪3份、陈皮10份、姜黄10份、鼠尾草3份、党参3份、天南星10份、仙鹤草8份、白芨6份、续断10份、肉苁蓉提取物10份、半夏10份、白花蛇舌草12份、栀子9份、百合5份、菊花13份

制备方法同实施例1。

实施例5本发明中药组合物及制备工艺

中药组分的重量份：厚朴12份、板蓝根8份、川贝母9份、黄芪5份、陈皮12份、姜黄12份、鼠尾草5份、党参5份、天南星12份、仙鹤草10份、白芨9份、续断12份、肉苁蓉提取物12份、半夏12份、白花蛇舌草15份、栀子12份、百合8份、菊花12份。

制备方法同实施例1。

实施例6本发明中药组合物及制备工艺

中药组分的重量份：厚朴11份、板蓝根7份、川贝母7份、黄芪4份、陈皮11份、姜黄11份、鼠尾草4份、党参4份、天南星11份、仙鹤草9份、白芨8份、续断11份、肉苁蓉提取物11份、半夏11份、白花蛇舌草13份、栀子10份、百合6份、菊花15份。

制备方法同实施例1。

实施例7本发明中药组合物对慢性药物性肝硬化大鼠炎症因子的影响

慢性药物性肝硬化大鼠模型复制及分组给药：SD大鼠60只，全雄，150～200g，随机分为6组，每组10只。即：(1)空白对照组：灌胃给予生理盐水10ml/kg；(2)模型组：灌胃给予10％CCl410ml/kg；(3)阳性对照组：灌胃给予水飞蓟宾5mg/kg；(4)中药组合物低剂量组：灌胃给予本发明中药组合物1g/kg；(5)中药组合物中剂量组：2g/kg；(6)组合物大剂量组：4g/kg。除空白对照组外各组均灌胃给予10％乙醇，连续12周，在试验开始2周后单次给予50％CCl4，在其后给予乙醇时每2次给予1ml25％CCl4。各组的药物于造模后8周开始给予，连续给药4周。(2)观测指标及方法

1)动物一般情况及死亡数统计：观察动物精神状态、毛色、活动能力、死亡数；每周记录大鼠体重。

2)测定ALT、AST：各组大鼠于实验开始前、实验结束时眼眶取血，放置30min凝固之后以3000rpm离心10min，分离血清，测定ALT和AST。

(3)MDA的测定：取各组动物的肝组织部分左叶经冷冻后加10倍量1.15％KCL，再把1％H3PO40.08ml和0.67％TBA0.26ml放入试管中混合，加热至100℃，发酵45min后迅速冷却，加入1.03ml n-butanol正丁醇绞碎后提取，之后在3000rpm中分流15min取上清液，在535nm和520nm中用分光光度计测量吸光度得知其差异，0.13ml标准液与0.13ml生理盐水也利用这种方法测定。

(4)羟基脯氨酸量的测定：取各组动物的肝组织部分左叶经冷冻后加10％6N KCL，加热至110℃，加水分解16h，在氧化成chloramine氯胺用T Ehrlichsreagent T埃利希试剂加热至50℃发酵90min，最后在558nm中检测吸光度。

(5)观察大鼠器官切片：给药结束后测定肝组织中中SOD活性，MDA，NO含量，各组的试验动物在最后一次采血后，处死，剖检，取肝脏，用10％甲醛溶液固定，切片，观察。肝组织中中SOD活性，MDA，NO含量的测定方法为：取各组动物的肝组织部分左叶经冷冻后加10％6N KCL大鼠左支气管肺泡灌洗后，下腔静脉取血，3000r·min-1离心10min，取上清，严格按照试剂盒说明检测BALF、血清中SOD活性及MDA，NO含量。测定结果如表1所示。

表1 本发明中药组合物对慢性药物性肝硬化大鼠SOD、MDA和NO的影响

组别	SOD(U.mg-1)	MDA(umol.mg-1)	NO(umol.mg-1)
				空白对照组	9.86±0.89	3.98±0.63	12.61±1.32
模型组	4.96±0.76	6.04±0.71	15.72±1.56
				阳性对照组	6.21±0.91*	5.49±0.58*	14.61±1.50*
中药组合物低剂量组	7.04±0.59**#	5.27±0.38**#	14.45±1.32*#
				中药组合物中剂量组	7.79±0.64**##	4.64±0.41**##	14.07±1.29**##
中药组合物高剂量组	8.65±0.77**##	4.37±0.33**##	13.46±1.27**##

与模型组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；与阳性对照组相比，^#P＜0.05；^##P＜0.01

实验结果显示，模型组的SOD活性、NO含量相对于正常组明显降低，MDA含量则相对于正常组明显升高。中药组合物高、中、低剂量组则相对于模型组有明显改善，表明中药组合物高、中、低剂量组都能抑制慢性药物性肝硬化所引起的大鼠血清中SOD活性、NO含量的降低以及MDA含量的升高，且作用强度随剂量的增加而增强。说明中药组合物可以提高慢性药物性肝硬化大鼠清除自由基的能力，从而减轻大鼠脂质过氧化损伤。

组织学检查测定：

组织学检查：模型组的肝组织中可观察到乙醇和四氯化碳并用诱发的典型脂肪肝及慢性肝炎症状引起的脂肪浸润和balooned化的肝细胞，出现了大小不同的肝小叶、纤维化的胃小叶、胃胆管的增殖，即肝硬化现象，相反，在本发明组合物各剂量组的组织切片中只观察到很少的脂肪肝症状，结合组织的增殖、胃小叶及胃胆管的增殖也非常微弱。与之不同，阳性对照组与模型组比较出现改变，但没有本发明组合物组的作用明显。

Claims (7)

1.一种治疗慢性药物性肝硬化的中药组合物，其特征在于，其由下列重量份的原料制成：厚朴10-12份、板蓝根5-8份、川贝母6-9份、黄芪3-5份、陈皮10-12份、姜黄10-12份、鼠尾草3-5份、党参3-5份、天南星10-12份、仙鹤草8-10份、白芨6-9份、续断10-12份、肉苁蓉提取物10-12份、半夏10-12份、白花蛇舌草12-15份、栀子9-12份，其中肉苁蓉提取物的制备方法为：取肉苁蓉干燥品粉碎后过筛，使用50％的丙酮水溶液回流提取2h，过滤，滤渣再用50％的丙酮水溶液回流提取两次，合并提取液，离心后将上清液减压浓缩至相对密度1.05-1.10的浸膏，浸膏烘干至恒重后粉碎，即得肉苁蓉提取物。

2.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物还含有百合5-8份和菊花12-15份。

3.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，其由下列重量份的原料制成：厚朴11份、板蓝根7份、川贝母7份、黄芪4份、陈皮11份、姜黄11份、鼠尾草4份、党参4份、天南星11份、仙鹤草9份、白芨8份、续断11份、肉苁蓉提取物11份、半夏11份、白花蛇舌草13份、栀子10份。

4.如权利要求所3述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物还含有百合5-8份和菊花12-15份。

5.如权利要求1-4任一所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物为散剂、水剂、片剂或胶囊剂。

6.如权利要求1-4任一所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物的制备方法包含下述步骤：取处方量中药材碎成粗粉，按照粗粉总重量的4～9倍加入体积浓度为40％～95％的乙醇溶液，回流提取三次，回流时间为2～5h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即得中药浸膏；将其粉碎制成干膏粉后加入处方量的肉苁蓉提取物，即可得到本发明中药组合物，本领域技术人员可在该制备方法技术上制备得到临床上常用中药药物剂型，如片剂、胶囊剂等。

7.权利要求1-4任一所述的中药组合物在制备治疗慢性药物性肝硬化药物中的用途。