CN104971379A

CN104971379A - 聚甲基丙烯酸甲酯骨粘固剂

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Publication number: CN104971379A
Application number: CN201510175473.XA
Authority: CN
Inventors: S.福格特
Original assignee: Heraeus Medical GmbH
Current assignee: Heraeus Medical GmbH
Priority date: 2014-04-14
Filing date: 2015-04-14
Publication date: 2015-10-14
Anticipated expiration: 2035-04-14
Also published as: US9700649B2; JP6010173B2; CN104971379B; AU2015201574A1; JP2015226755A; CA2885754C; CA2885754A1; DE102014105267A1; US20150290355A1; EP2932987B1; EP2932987A1; AU2015201574B2

Abstract

本发明涉及聚甲基丙烯酸甲酯骨粘固剂，其为二组分骨粘固剂，其包含A)作为组分A的糊料，其包含a1)甲基丙烯酸甲酯，a2)至少一种可溶于甲基丙烯酸甲酯的数均摩尔质量小于500,000道尔顿的聚合物，a3)至少一种不可溶于甲基丙烯酸甲酯的颗粒尺寸D50小于50 μm的微粒聚合物，a4)至少一种可溶于甲基丙烯酸甲酯的氢过氧化物和a5)至少一种可溶于甲基丙烯酸甲酯的叔胺；和B)作为组分B的粉末，其包含b1)至少一种颗粒尺寸D50小于50 μm的微粒不透射线物，b2)至少一种可溶于甲基丙烯酸甲酯的重金属盐和b3)至少一种可溶于甲基丙烯酸甲酯的还原剂。糊料A和粉状组分B的混合立即地并且无任何等待时间地产生无粘性的可塑性变形的粘固剂团，其借助自由基聚合而自固化。

Description

聚甲基丙烯酸甲酯骨粘固剂

技术领域

本发明涉及二组分聚甲基丙烯酸甲酯骨粘固剂及其用途。

背景技术

聚甲基丙烯酸甲酯骨粘固剂已在医学中用于永久机械固定全关节假体数十年。其基于粉末-液体体系，其中通常使用甲基丙烯酸甲酯作为单体。综合概述例如来自K.-D. Kühn，Knochenzemente für die Endoprothetik: ein aktueller Vergleich der physikalischen und chemischen Eigenschaften handelsüblicher PMMA-Zemente，Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York，2001。

US 8536243 B2描述了粉末-凝胶骨粘固剂体系。其涉及传统粉末液体骨粘固剂的改进。该粉状组分由聚合物、例如过氧化二苯甲酰的引发剂、和如果适用的不透射线物和羟基磷灰石组成。该凝胶状组分包含例如甲基丙烯酸甲酯的丙烯酸单体、例如氢醌的自由基抑制剂、例如N,N-二甲基-对-甲苯胺的活化剂和溶于丙烯酸单体和具有大于1,000,000 g/mol平均分子量的聚合物。

近来，也提出了基于使用粘固剂糊料的聚甲基丙烯酸甲酯骨粘固剂。DE 102007052116 A1 涉及单组分的骨粘固剂。DE 102007050762 B3和DE 102008030312 A1描述了由两种分别贮存在合适的筒壳中的粘固剂糊料构成的二组分骨粘固剂。这些骨粘固剂各自含有至少一种单体、合适的聚合成分和氧化还原引发剂体系。在多数情况中，将甲基丙烯酸甲酯用作单体。

用于本文的氧化还原引发剂体系通常由过氧化物、加速剂和如果适用的合适的还原剂组成。仅当氧化还原引发剂体系的所有组分共同作用时，形成自由基。出于此原因，将氧化还原引发剂体系的组分适当地设置在分开的粘固剂糊料中，从而使其不能够触发自由基聚合。

该粘固剂糊料在贮存期间是稳定的。仅当两种粘固剂糊料混合以产生粘固剂团（dough）时，之前分别贮存在两种糊料中的氧化还原引发剂体系的组分相互反应，以形成触发存在的单体的自由基聚合的自由基。此后，该自由基聚合在消耗单体的同时导致聚合物的形成，由此粘固剂团固化。

为此，通常使用静态混合器混合所述的粘固剂糊料，并且将其连接在2-组分筒壳上。当两种粘固剂糊料从筒壳中挤出时，推送这两种粘固剂糊料通过静态混合器。因此，挤出和混合过程同时发生。因为在静态混合器中混合元件上的压力降是非常高的，在静态混合器中混合粘固剂糊料需要高的挤出力。因此，必须使用有力的气动或者机械的挤出装置以分散和混合粘固剂糊料。该气动或者机械的挤出装置从技术观点上是复杂的，并且是昂贵的。

廉价的选择是通常具有基于粉末-液体体系的聚甲基丙烯酸甲酯骨粘固剂的手动操作的挤出枪，其适合于所述粘固剂，但是对于通过使用静态混合器挤出和混合骨粘固剂糊料而言是不够有力的。

在传统的2-组分筒壳中，糊料A与糊料B的体积比通常为1:1、1:2和1:10。通过使用静态混合器混合的糊料的体积越不同，产生均匀混合的糊料越困难。出于该原因，对于大体积而言需要非常多的混合螺旋。所需的混合螺旋数目越大，在混合过程中在静态混合器中的压力降越大。这意味着需要通过非常大的力，以压送糊料通过静态混合器。由于手动操作的挤出装置的性能，最大可能的挤出力是受限的。

所述骨粘固剂通常含有不透射线物，以使用于体内的粘固剂在射线照片中是可见的。然而，常见的不透射线物，例如二氧化锆和硫酸钡具有高密度。因此如果它们存在于糊料中，存在不透射线物沉降的风险，这可能不利地影响粘固剂的品质。

发明内容

本发明的目的是提供克服上述现有技术缺点的二组分骨粘固剂。特别地，应能够手动地混合两种组分而不使用静态混合器，以直接获得无粘性和能够塑性变形的粘固剂团。此外，待研发的聚甲基丙烯酸甲酯骨粘固剂的性质应避免不透射线物沉降。还应排除单体与可能添加的药物制剂的任何相互作用。此外，组分应是可简单并且廉价制造的。

本发明的基本目的是提供聚甲基丙烯酸甲酯骨粘固剂，其允许以适当的方式手动地混合糊状组分与粉状组分，从而产生可以借助常用的手动操作的粘固装置来挤出和施用的自固化的粘固剂团。该目的是，使聚甲基丙烯酸甲酯骨粘固剂的混合过程和挤出过程相继发生，这与由两种糊料构成的二组分聚甲基丙烯酸甲酯骨粘固剂是相反的，其中当挤出两种糊料通过静态混合器时，混合和施用同时发生。混合两种糊料需要输入相对大量的能量。因此，施用二组分聚甲基丙烯酸甲酯骨粘固剂需要具有高挤出力的挤出装置。

令人惊奇地已证实，能够通过手动混合如下定义的糊状组分与如下定义的第二粉状组分，以产生无粘性的可塑性变形的骨粘固剂团，其借助自由基聚合是自固化的。

因此，本发明的目的通过二组分骨粘固剂实现，其包含

A) 作为组分A的糊料，其包含

　a1) 甲基丙烯酸甲酯；

　a2) 至少一种可溶于甲基丙烯酸甲酯的数均摩尔质量小于500,000道尔顿的聚合物；

　a3) 至少一种不可溶于甲基丙烯酸甲酯的颗粒尺寸D50小于50 µm的微粒聚合物；

　a4) 至少一种可溶于甲基丙烯酸甲酯的氢过氧化物；和

　a5) 至少一种可溶于甲基丙烯酸甲酯的叔胺；

和

B) 作为组分B的粉末，其包含

　b1) 至少一种颗粒尺寸D50小于50 µm的微粒不透射线物；

　b2) 至少一种可溶于甲基丙烯酸甲酯的重金属盐；和

　b3) 至少一种可溶于甲基丙烯酸甲酯的还原剂。

在混合糊状组分A和粉状组分B之后，立即地并且无任何等待时间地产生无粘性的可塑性变形的粘固剂团，其通过自由基聚合是自固化的。该二组分骨粘固剂是聚甲基丙烯酸甲酯骨粘固剂。

本发明的基本优点是，根据本发明的二组分粘固剂可以贮存在相比于已知的糊状2-组分粘固剂而言明显廉价的粘固系统中，并且由其施用。能够借助根据本发明的二组分骨粘固剂，在时间上将两种组分的混合过程与挤出过程分开，并且当使用塑料筒壳时，用传统的手动-驱使的挤出装置，例如迄今已知的仅用于粉末-液体骨粘固剂的例如Palamix^®粘固枪（Heraeus Medical GmbH）来挤出粘固剂团。不需要特别的气体-驱使的粘固枪。

两种组分A和B是单独的组分，并且可以分别以其非固化的状态贮存。组分A是糊料，并且优选地在其贮存条件下已是无粘性的。组分B是粉末和/或粉末混合物，并且因此可以简单和廉价地制造。因为不透射线物存在于粉状组分B中，能够排除由于糊料中的沉降而引起的问题。

如在本发明中使用的术语“包含”，还应包括“由……组成”和“基本上由……组成”的含义。室温（RT）应理解为23℃的温度。

颗粒尺寸D50应理解为颗粒尺寸的体积平均值。借助激光衍射方法确定D50，该方法使用散射光和由Beckman Coulter，USA制造的激光衍射颗粒尺寸分析器LS 13320。

借助凝胶渗透色谱法（GPC）确定数均摩尔质量。

如同以下详细说明那般，根据本发明的骨粘固剂含有分散在两种组分中的至少一种氢过氧化物、至少一种叔胺、至少一种重金属盐和至少一种还原剂。这四种成分形成氧化还原引发剂体系。该氧化还原体系通过混合两种组分而活化，并且此后通过形成自由基而引发甲基丙烯酸甲酯的聚合反应，由此骨粘固剂固化。

该氧化还原引发剂体系的成分，例如氢过氧化物、叔胺、重金属盐和还原剂在室温下均可溶于甲基丙烯酸甲酯中。术语“可溶于甲基丙烯酸甲酯”应理解为意味着，形成对于裸眼而言透明的溶液。这通过裸眼视觉确定。

对于不可溶于甲基丙烯酸甲酯的颗粒尺寸D50小于50 µm的微粒聚合物，术语“不可溶于甲基丙烯酸甲酯”应理解为意味着，不形成对于裸眼而言透明的溶液。这通过裸眼视觉确定。

用作组分A的糊料包含甲基丙烯酸甲酯作为单体。甲基丙烯酸甲酯也被称为甲基丙烯酸-甲酯。如同通常那般，甲基丙烯酸甲酯以下应缩写为MMA。MMA在组分A中的重量分数可以在宽范围中变化。MMA在组分A中的重量分数优选为30至50重量%。

用作组分A的糊料还包含至少一种可溶于甲基丙烯酸甲酯的数均摩尔质量小于500,000道尔顿的聚合物。所述的至少一种可溶于甲基丙烯酸甲酯的聚合物的数均摩尔质量优选为至少100,000道尔顿。

原则上，可以使用所有的可溶于甲基丙烯酸甲酯的聚合物。可以使用一种或者多种可溶于甲基丙烯酸甲酯的聚合物。该至少一种可溶于甲基丙烯酸甲酯的聚合物对于实现糊状组分A的无粘性而言是必需的。

合适聚合物的实例包括聚甲基丙烯酸甲酯和由甲基丙烯酸甲酯和一种或者多种可以与其共聚合的单体，例如丙烯酸甲酯、苯乙烯和丙烯酸乙酯构成的共聚物。

特别优选地，所述的可溶于甲基丙烯酸甲酯的数均摩尔质量小于500,000道尔顿的聚合物选自聚甲基丙烯酸甲酯、聚(甲基丙烯酸甲酯-共聚-丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯-共聚-苯乙烯)和它们的混合物。

该至少一种可溶于甲基丙烯酸甲酯的数均摩尔质量小于500,000道尔顿的聚合物在组分A中的重量分数可以在宽范围中变化，其中该重量分数优选为12至30重量%。

用作组分A的糊料还包含至少一种不可溶于甲基丙烯酸甲酯的颗粒尺寸D50小于50 µm的微粒聚合物。优选地，该至少一种不可溶于甲基丙烯酸甲酯的微粒聚合物具有至少0.5 µm的颗粒尺寸D50。该至少一种不可溶于甲基丙烯酸甲酯的微粒聚合物优选地具有5至10 µm的颗粒尺寸D50。

优选地，所述不可溶于甲基丙烯酸甲酯的微粒聚合物具有仅少许不同于甲基丙烯酸甲酯密度的密度。因此明显的是，存在少许或者实际上不存在不可溶的聚合物颗粒在糊料A中的沉降。

原则上，所有的不可溶于MMA的聚合物可以用作不可溶于甲基丙烯酸甲酯的颗粒尺寸D50小于50 µm的聚合物颗粒。合适聚合物的实例包括交联的聚甲基丙烯酸甲酯、交联的聚(甲基丙烯酸甲酯-共聚-丙烯酸甲酯)和交联的聚(甲基丙烯酸甲酯-共聚-苯乙烯)。

交联的聚甲基丙烯酸甲酯和交联的聚(甲基丙烯酸甲酯-共聚-丙烯酸甲酯)是甲基丙烯酸甲酯、或者甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯的混合物和一种或者多种可以与其共聚合的双官能、三官能和/或多-官能的单体的共聚物。所述的用作交联剂的双官能、三官能和/或多-官能的单体的相关实例包括二甲基丙烯酸酯、三甲基丙烯酸酯、四甲基丙烯酸酯、二丙烯酸酯、三丙烯酸酯、四丙烯酸酯，其中二甲基丙烯酸酯是优选的。

优选地，所述的不可溶于甲基丙烯酸甲酯的颗粒尺寸D50小于50 µm的微粒聚合物是交联的聚甲基丙烯酸甲酯。甲基丙烯酸甲酯和乙二醇二甲基丙烯酸酯的共聚物、和甲基丙烯酸甲酯和丙烷-1,2-二醇-二甲基丙烯酸酯的共聚物是特别优选的。

所述的至少一种不可溶于甲基丙烯酸甲酯的颗粒尺寸D50小于50 µm的微粒聚合物在组分A中的重量分数可以在宽范围中变化，其中该重量分数优选为10至40重量%。

用作组分A的糊料还包含至少一种可溶于甲基丙烯酸甲酯的氢过氧化物。可以使用一种或者多种可溶于甲基丙烯酸甲酯的氢过氧化物。该氢过氧化物用作自由基引发剂。氢过氧化枯烯、叔-丁基-氢过氧化物和异戊基氢过氧化物及其混合物优选作为可溶于甲基丙烯酸甲酯的氢过氧化物。所述氢过氧化物的特征在于它们的高的温度稳定性和贮存稳定性。

所述至少一种可溶于甲基丙烯酸甲酯的氢过氧化物在组分A中的重量分数可以在宽范围中变化，其中该重量分数优选为0.01至1.0重量%。

用作组分A的糊料还包含至少一种可溶于甲基丙烯酸甲酯的叔胺。可以使用一种或者多种可溶于甲基丙烯酸甲酯的叔胺。优选的实例是芳族的叔胺。其含有至少一个芳族环，特别是至少一个苯环。该叔胺优选为甲苯胺和/或苯胺。

特别优选地，该叔胺选自N,N-二甲基-邻-甲苯胺、N,N-双-羟乙基-对-甲苯胺和N,N-二甲基苯胺的其中一种或者多种。

该至少一种可溶于甲基丙烯酸甲酯的叔胺在组分A中的重量分数可以在宽范围中变化，其中该重量分数优选为0.4至4.0重量%。

叔胺和氢过氧化物可以是在糊状组分A中组合的，因为氢过氧化物的分解不仅需要叔胺，还需要存在重金属盐和至少一种还原剂。

在本发明的范围内，除了甲基丙烯酸甲酯以外，糊状组分A还可以含有一种或者多种如果适用的话可以与甲基丙烯酸甲酯共聚合的单-官能或者多-官能的单体。相关实例包括丙烯酸烷基酯、具有至少一个烯基的单羧酸和二羧酸、二甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酰胺和甲基丙烯酸-2-羟基乙酯（HEMA）。优选的实例包括乙二醇二甲基丙烯酸酯、丙二醇二甲基丙烯酸酯、1,4-丁二醇-二甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、衣康酸二甲酯和甲基丙烯酰胺。如果确实使用所述的其它单体，它们在组分A中的重量分数优选为不多于5重量%。

此外，作为组分A的糊料还可以含有任选的添加剂，例如一种或者多种着色剂和/或一种或者多种药物制剂。例如着色剂和/或药物制剂的添加剂可以存在于糊状组分A和/或粉状组分B中。如果着色剂和/或药物制剂存在于根据本发明的骨粘固剂中，它们优选地存在于粉状组分B中。

该着色剂优选为食用染料或者有色漆料。相关实例包括E101、E104、E132、E141（叶绿酸）、E142、核黄素、丽丝胺绿和“有色油漆绿（Farblack Grün）”，其为E104和E132的混合物的铝盐。

合适药物制剂的相关实例包括抗生素、消炎剂、类固醇、激素、生长因子、双膦酸盐、细胞抑制剂和基因载体。以下在组分B的描述中给出详细的实例。

作为组分A的糊料可以例如借助杀菌剂经受灭菌。可以例如使用描述于EP 2596812 A1中的灭菌方法通过ß-丙内酯或者其衍生物的作用将该糊料灭菌。此外，通过例如描述于DE 102009005534 B3的过氧化氢或者释放过氧化氢的化合物，或者通过合适的过酸的灭菌同样是可行的。

在一个优选的实施方案中，作为组分A的糊料基本上或者完全地仅由甲基丙烯酸甲酯、所述的至少一种可溶于甲基丙烯酸甲酯的聚合物、所述的至少一种不可溶于甲基丙烯酸甲酯的微粒聚合物、所述的至少一种可溶于甲基丙烯酸甲酯的氢过氧化物和所述的至少一种可溶于甲基丙烯酸甲酯的叔胺组成，其中如果适用的话，可以额外地存在灭菌剂。

根据本发明的骨粘固剂还含有粉末和/或粉末混合物作为独立的组分B。

粉状组分B包含至少一种颗粒尺寸D50小于50 µm的微粒不透射线物。它可以含有一种或者多种不透射线物，其也称为x射线造影剂。通常在骨粘固剂中使用不透射线物，并且它们是商业可得的。

所述的颗粒尺寸D50小于50 µm的微粒不透射线物可以例如为金属氧化物，例如二氧化锆、硫酸钡，毒性上无碍的重金属颗粒，例如钽、铁氧体和磁铁矿，或者毒性上无碍的钙盐，例如CaCO₃、CaSO₄或者CaSO₄ 2H₂O，其中二氧化锆和/或硫酸钡是优选的。

所述至少一种颗粒尺寸D50小于50 µm的微粒不透射线物在组分B中的重量分数可以在宽范围中变化，其中该重量分数优选为50至95重量%。

为了使聚甲基丙烯酸甲酯粘固剂在射线摄影中可视，对于粘固剂而言必须含有至少一种不透射线的物质。例如二氧化锆和硫酸钡的不透射线物具有高密度。每当高密度的颗粒存在于糊料中时，出现所述颗粒沉降的风险。根据本发明，该不透射线物存在于粉状组分B中。出于此原因，不透射线物不需要存在于糊状组分A中。因此，原则上排除了由于不透射线物在糊状组分A中可能沉降的问题。此外，该不透射线物颗粒用作也存在于粉状组分B中的至少一种可溶于甲基丙烯酸甲酯的重金属盐和至少一种可溶于甲基丙烯酸甲酯的还原剂的辅助物。

粉状组分B还包含至少一种可溶于甲基丙烯酸甲酯的重金属盐。可以使用一种或者多种重金属盐。该重金属盐用于形成自由基。原则上，可以使用所有常用的可溶于甲基丙烯酸甲酯的重金属盐。特别地，该可溶于甲基丙烯酸甲酯的重金属盐是具有至少两种氧化态的重金属盐。重金属盐包括重金属络合物。通常，重金属盐的密度在20℃下大于5 g/cm³。

合适的重金属盐例如包括铜、钴、铁或锰的盐，其中特别优选Co(II)和Cu(II)盐。重金属盐尤其包含有机配体或者有机络合配体作为阴离子。合适阴离子的相关实例为醇根、丙烯酸根、甲基丙烯酸根、乙酰丙酮根和2-乙基己酸根，其中优选2-乙基己酸根。

可溶于甲基丙烯酸甲酯的重金属盐的优选实例包括2-乙基己酸铜(II)、甲基丙烯酸铜(II)、双乙酰丙酮铜(II)、2-乙基己酸钴(II)和双乙酰丙酮钴(II)。

所述至少一种可溶于甲基丙烯酸甲酯的重金属盐在组分B中的重量分数可以在宽范围中变化，其中该重量分数优选为0.5至2.0重量%。

粉状组分B还包含至少一种可溶于甲基丙烯酸甲酯的还原剂。可以使用一种或者多种还原剂。为此可以使用所有常用的还原剂，例如可溶于甲基丙烯酸甲酯的还原酮和/或烯二醇或者酰亚胺。

糖精、苯邻二甲酰亚胺、琥珀酰亚胺、马来酰亚胺、棕榈酰基抗坏血酸和苯偶姻，例如适合作为可溶于甲基丙烯酸甲酯的还原剂。特别优选糖精，因为该廉价的还原剂广泛地用作甜料（E 954），并且就目前已知而言是毒性上无碍的。

所述的至少一种可溶于甲基丙烯酸甲酯的还原剂在组分B中的重量分数可以在宽范围中变化，其中该重量分数优选为2至28重量%。

在一个优选的实施方案中，粉状组分B还含有二氧化硅。在本文中，二氧化硅还应包括由二氧化硅和一种或者多种其它金属氧化物构成的混合氧化物。所述的混合氧化物还包含能够形成氢桥键的表面的硅烷醇基。二氧化硅在组分B中的重量分数可以在宽范围中变化，并且优选为0.1至20重量%。二氧化硅优选地具有至少40 m²/g，更优选40至450 m²/g，特别优选40至380 m²/g的BET表面积。热解的硅酸，特别是高度分散的热解的硅酸，例如来自Evonik，Germany的Aerosils^®，例如AEROSIL^® 380是优选的。

由于使用二氧化硅，糊料A可以有利地设置为具有低粘度，并且在与粉状组分B混合之后，可以形成在剪切时呈现触变行为的触变粘固剂团。

此外，粉状组分B还可以有利地含有一种或者多种任选的添加剂，例如一种或者多种着色剂和/或一种或者多种药物制剂，例如抗感染剂、防腐剂、消炎剂、双膦酸盐、生长因子、抗生素、类固醇、激素、细胞抑制剂和基因载体。

该着色剂例如为着色颜料、食用染料或者有色漆料。相关实例包括E101、E104、E132、E141（叶绿酸）、E142、核黄素、丽丝胺绿和“有色油漆绿”，其为E104和E132的混合物的铝盐。

药物制剂，特别是抗感染剂、防腐剂、消炎剂、双膦酸盐和生长因子可以在组分B的干燥粉末混合物中相对少困难地贮存长期时间。特别地，庆大霉素、妥布拉霉素、氯林肯霉素、万古霉素、游壁菌素、潜霉素和磷霉素优选地作为抗感染剂，它们可以以可容易水溶的盐的形式或者也可以以不可充分水溶的盐或者络合物的形式使用。特别地，二盐酸奥替尼啶、聚己缩胍、过氧化钙和过氧化脲作为防腐剂是可能的。

因为所述添加剂可以以干燥的不溶解的状态存在于组分B中，相比于存在于骨粘固剂的糊状组分中，特别是在含有单体的那些中，可以主要地避免稳定性问题和因此避免可贮存性问题。

可以以已知方式通过γ辐射或者环氧乙烷的作用将粉状组分B灭菌。

在一个优选的实施方案中，所述二组分骨粘固剂的糊状组分A包含以下物质，相对于组分A的总重量而言，

a1) 30至50重量%的甲基丙烯酸甲酯;

a2) 12至30重量%的至少一种可溶于甲基丙烯酸甲酯的数均摩尔质量小于500,000道尔顿的聚合物；

a3) 10至40重量%的至少一种不可溶于甲基丙烯酸甲酯的颗粒尺寸D50小于50 µm的微粒聚合物；

a4) 0.01至1.0重量%的至少一种可溶于甲基丙烯酸甲酯的氢过氧化物；和

a5) 0.4至4.0重量%的至少一种可溶于甲基丙烯酸甲酯的叔胺。

在一个优选的实施方案中，所述二组分骨粘固剂的粉状组分B包含以下物质，相对于组分B的总重量而言，

b1) 50至95重量%的至少一种颗粒尺寸D50小于50 µm的微粒不透射线物；

b2) 0.5至2.0重量%的至少一种可溶于甲基丙烯酸甲酯的重金属盐；和

b3) 2至28重量%的至少一种可溶于甲基丙烯酸甲酯的还原剂；

和如果适用的话，

b4) 2至45重量%的至少一种药物制剂；

其中如果组分B不含有药物制剂，组分b1) 的分数优选为70至95重量%。

在一个特别优选的实施方案中，糊状组分A和粉状组分B含有符合以上详述的数量分数的量的所述成分。还取决于是否存在药物制剂，不透射线物在组分B中的数量可以相对宽泛地变化。

本发明还涉及使用根据本发明的二组分骨粘固剂制造经固化的粘固剂的方法，其包括将糊状组分A和粉状组分B混合，以形成自固化的粘固剂团。将这两种组分优选地以80至90重量份的糊料A与5至10重量份的粉末B的重量比混合。

这两种组分的混合过程可以在时间上与挤出过程分开。可以例如在筒壳中，例如塑料筒壳中混合该两种组分，并且可以使用挤出装置挤出这样形成的粘固剂团。为此合适的例如是亦用于传统的粉末-液体骨粘固剂的传统手动-驱使的挤出装置，例如由Heraeus Medical GmbH制造的Palamix^®粘固枪。

在混合糊料A和粉状组分B之后，立即地并且无任何等待时间地产生无粘性的可塑性变形的粘固剂团，其通过自由基聚合而自固化。

根据本发明的聚甲基丙烯酸甲酯骨粘固剂和/或在混合组分A和B之后所获得的粘固剂团尤其好地适合于例如机械固定关节假体、制造临时垫片、椎体成形术、椎体后凸成形术和制造用于局部释放活性物质的活性物质的辅助物。

具体实施方式

应通过以下实施例更详细地说明本发明，而不以任何方式或者形式限制本发明。

实施例

制造用于实施例 1-3 的糊料 A

制造以下组成的糊料A用于实施例 1-3的每一个：

36.25 g 甲基丙烯酸甲酯

0.40 g 甲基丙烯酰胺

0.30 g 甲基丙烯酸-2-羟基乙酯

0.90 g N,N-二甲基-对-甲苯胺

2.10 g 双(2-羟基乙基)-对-甲苯胺

0.10 g 80%的氢过氧化枯烯溶液

0.03 g 2,6-二-叔丁基-4-甲基-苯酚

19.40 g 聚(甲基丙烯酸甲酯-共聚-丙烯酸甲酯)，Mn < 500,000道尔顿

19.40 g 不可溶于MMA的乙二醇二甲基丙烯酸酯-交联的颗粒尺寸D50小于50 μm的聚甲基丙烯酸甲酯。

除了可溶的聚甲基丙烯酸甲酯-共聚-丙烯酸甲酯和不可溶的聚甲基丙烯酸甲酯以外，所有物质从Sigma-Aldrich获得。将这些组分称重到塑料杯中，剧烈搅拌，并且在用螺旋盖封闭杯之后，在室温下放置至少18小时。

制造用于实施例 1 的粉状组分 B

粉状组分B的组成：

4.80 g 二氧化锆

0.06 g 2-乙基己酸铜(II)

0.05 g “绿色漆料（Grünlack）”（由靛蓝二磺酸和喹啉黄构成的有色铝漆料）

0.60 g 糖精

1.18 g 硫酸庆大霉素

除了硫酸庆大霉素以外，组分B的所有物质从Sigma-Aldrich获得。使用来自Fujian Fukang Ltd.（中国）的硫酸庆大霉素。

制造用于实施例 2 的粉状组分 B

粉状组分B的组成：

4.80 g 二氧化锆

0.06 g 2-乙基己酸铜(II)

0.05 g “绿色漆料”（由靛蓝二磺酸和喹啉黄构成的有色铝漆料）

0.60 g 糖精

1.00 g 盐酸万古霉素

除了盐酸万古霉素以外，组分B的所有物质从Sigma-Aldrich获得。盐酸万古霉素来自Axellia Pharmaceuticals（丹麦）。

制造用于实施例 3 的粉状组分 B

粉状组分B的组成：

4.80 g 二氧化锆

0.06 g 2-乙基己酸铜(II)

0.60 g 糖精。

实施例1至3

混合和施用

将用于实施例 1-3的糊料A和实施例 1至3的粉状组分B放置在一起并且剧烈搅拌，其中使用如上详述的粉末和糊料的完整数量。因此，直接在所有实施例中制造绿色、无粘性的粘固剂团。将所述的粘固剂团转移到Palamix^®粘固系统的筒壳中，并且使用手动-操作的Palamix^®粘固枪无任何困难地将其挤出通过粘固系统的常用的分配管。

制造测试主体

ISO 5833需要≥ 50 Mpa的抗弯强度、≥ 1,800 Mpa的弯曲模量和≥ 70 MPa 的抗压强度。制造测试主体用于根据ISO 5833测试实施例1-3的糊料粘固剂的机械性能。将用于实施例1-3的糊料A和实施例1-3的粉状组分B放置在一起并且剧烈搅拌，其中使用如上详述的粉末和糊料的完整数量。因此，直接在所有实施例中制造通过放热反应在仅若干分钟之后固化的绿色、无粘性的粘固剂团。

使用实施例1-3的粘固剂团，以制造条形的75 mm x 10 mm x 3.3 mm大小的测试主体用于根据ISO 5833测试抗弯强度和弯曲模量。此外，制造圆柱形的测试主体（直径6 mm，高度12 mm）用于抗压强度测试。

在23 ℃ 下和50 %的相对湿度下贮存测试主体24小时的时期之后，根据ISO 5833确定抗弯强度、弯曲模量和抗压强度。结果显示，实施例1-3的粘固剂满足鉴于抗弯强度、弯曲模量和抗压强度的ISO 5833的机械要求。

实施例	抗弯强度[MPa]	弯曲模量[MPa]	抗压强度[MPa]
				1	64.5 ± 2.4	2655 ± 59	100.4 ± 1.3
2	61.9 ± 2.4	2538 ± 97	99.8 ± 1.8
				3	66.2 ± 1.0	2575 ± 67	96.5 ± 0.9

实施例4至6

除了加入0.1重量%的丙内酯以外，以与实施例1-3中相同的方式制造糊状组分A。粉状组分B具有与实施例1-3中相同的组成。在室温下制备和贮存三周之后，将糊状组分A与实施例1-3的粉状组分B的每一种手动地混合，其中使用如上详述的粉末和糊料的完整数量，以获得实施例4-6的粘固剂团。类似于实施例1-3，制造通过放热反应约4分钟之后自固化的无粘性的粘固剂团。

实施例7

糊料 A 的组成：

36.25 g 甲基丙烯酸甲酯

0.40 g 甲基丙烯酰胺

0.30 g 甲基丙烯酸-2-羟基乙酯

0.90 g N,N-二甲基-对-甲苯胺

2.10 g 双(2-羟基乙基)-对-甲苯胺

0.10 g 80%的氢过氧化枯烯溶液

0.03 g 2,6-二-叔丁基-4-甲基-苯酚

15.40 g 聚(甲基丙烯酸甲酯-共聚-丙烯酸甲酯)，Mn < 500,000道尔顿

19.40 g 不可溶于MMA、乙二醇二甲基丙烯酸酯-交联的颗粒尺寸D50小于50 μm的聚甲基丙烯酸甲酯。

粉状组分 B 的组成：

4.80 g 二氧化锆

0.70 g Aerosil^® 380（热解的硅酸）

0.06 g 2-乙基己酸铜(II)

0.60 g 糖精

1.18 g 硫酸庆大霉素。

完全可以混合糊料A和组分B，其中使用如上详述的粉末和糊料的完整数量。该粘固剂团是无粘性的，并且在剪切时易于塑性变形。可以处理粘固剂团约4分钟，此后其通过放热反应自固化。

Claims

1.二组分骨粘固剂，其包含

A) 作为组分A的糊料，其包含

　a1) 甲基丙烯酸甲酯；

　a4) 至少一种可溶于甲基丙烯酸甲酯的氢过氧化物；和

　a5) 至少一种可溶于甲基丙烯酸甲酯的叔胺；

和

B) 作为组分B的粉末，其包含

　b1) 至少一种颗粒尺寸D50小于50 µm的微粒不透射线物；

　b2) 至少一种可溶于甲基丙烯酸甲酯的重金属盐；和

　b3) 至少一种可溶于甲基丙烯酸甲酯的还原剂。

2.根据权利要求1的二组分骨粘固剂，其特征在于，糊状组分A包含

a1) 30至50重量%的甲基丙烯酸甲酯；

a5) 0.4至4.0重量%的至少一种可溶于甲基丙烯酸甲酯的叔胺。

3.根据权利要求1或者2的二组分骨粘固剂，其特征在于，粉状组分B 包含

b3) 2至28重量%的至少一种可溶于甲基丙烯酸甲酯的还原剂。

4.根据权利要求1至3任一项的二组分骨粘固剂，其特征在于，粉状组分B还包含

b4) 至少一种药物制剂，优选 2至45重量%的至少一种药物制剂。

5.根据权利要求1至4任一项的二组分骨粘固剂，其特征在于，粉状组分B含有0.1至20重量%的二氧化硅，其具有至少40 m²/g，优选40至450 m²/g的BET表面积。

6.根据权利要求1至5任一项的二组分骨粘固剂，其特征在于，所述两种组分的混合比为80至90 重量份的糊状组分A比5至10 重量份的粉状组分B。

7.根据权利要求1至6任一项的二组分骨粘固剂，其特征在于，所述的至少一种氢过氧化物选自氢过氧化枯烯、叔丁基-氢过氧化物和异戊基-氢过氧化物的至少之一。

8.根据权利要求1至7任一项的二组分骨粘固剂，其特征在于，所述至少一种可溶于甲基丙烯酸甲酯的聚合物选自聚甲基丙烯酸甲酯、聚(甲基丙烯酸甲酯-共聚-丙烯酸甲酯)和聚(甲基丙烯酸甲酯-共聚-苯乙烯)的至少之一。

9.根据权利要求1至8任一项的二组分骨粘固剂，其特征在于，所述的不可溶于甲基丙烯酸甲酯的微粒聚合物是交联的聚甲基丙烯酸甲酯。

10.根据权利要求1至9任一项的二组分骨粘固剂，其特征在于，所述的至少一种叔胺选自N,N-二甲基-邻-甲苯胺、N,N-双-羟乙基-对-甲苯胺和N,N-二甲基苯胺的至少之一。

11.根据权利要求1至10任一项的二组分骨粘固剂，其特征在于，所述的至少一种重金属盐选自2-乙基己酸铜(II)、甲基丙烯酸铜(II)、双乙酰丙酮铜(II)、2-乙基己酸钴(II)和双乙酰丙酮钴(II)的至少之一。

12.根据权利要求1至11任一项的二组分骨粘固剂，其特征在于，所述的至少一种还原剂选自糖精、苯邻二甲酰亚胺、琥珀酰亚胺、马来酰亚胺、棕榈酰基抗坏血酸和苯偶姻的至少之一。

13.根据权利要求1至12任一项的二组分骨粘固剂，其特征在于，所述的至少一种不透射线物是二氧化锆和/或硫酸钡。

14.根据权利要求1至13任一项的二组分骨粘固剂，其特征在于，粉状组分B还包含至少一种添加剂，其选自例如着色颜料或者有色漆料的着色剂和/或例如抗感染剂、防腐剂、消炎剂、双膦酸盐和生长因子的药物制剂。

15.根据权利要求1至14任一项的二组分骨粘固剂的用途，其用于机械固定关节假体、制造临时垫片、椎体成形术、椎体后凸成形术或者制造用于局部释放活性物质的活性物质辅助物。

16.使用根据权利要求1至14任一项的二组分骨粘固剂制造固化的粘固剂的方法，其包括混合糊状组分A和粉状组分B以获得自固化的粘固剂团，其中优选地将80至90重量份的糊料A与5至10 重量份的粉末B混合。