CN104956462A - 用于分析所提取样本的系统和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明大体上涉及用于分析样本的系统以及使用所述系统的方法。在某些方面，本发明提供包含电离探针和质量分析仪的系统。所述探针包含具有远侧尖端的中空主体。所述探针还包含衬底，所述衬底至少部分地置于所述主体内并且定位在所述远侧尖端之前，使得从所述衬底提取的样本在离开远侧尖端前流入所述主体中。所述探针还包含电极，所述电极可操作地与从所述衬底提取的样本相互作用。

Description

用于分析所提取样本的系统和方法
相关申请
本申请主张2013年3月13日提交的第61/779,673号美国临时专利申请以及2013年1月31日提交的第61/759,247号美国临时专利申请中的每一者的权益以及优先权，所述美国临时专利申请中的每一者的内容以全文引用的方式并入本文中。
政府支持
本发明根据美国国立卫生研究院授予的GM103454以及美国国家科学基金会授予的CHE0847205在政府支持下完成。政府对本发明拥有一定的权利。
技术领域
本发明大体上涉及用于分析所提取样本的系统和方法。
背景技术
使用质谱的化学分析通常包括样本提取和色谱分离，随后进行质量分析。例如，在质谱测量之前通常使用色谱来分离生物液体(例如，复杂混合物，例如血液、唾液或尿液)，以便将对分析物电离的抑制作用最小化并且预浓缩分析物。近年来，已经产生了允许将样本制备和预处理与电离过程相结合的系统和方法(见欧阳(Ouyang)等人的WO 2010/127059，其内容以全文引用的方式并入本文中)。
这些系统和方法使用润湿的多孔材料，称为纸喷射电离，用于复杂生物液体的直接、定性和定量分析。通过在具有宏观上锐利尖端的多孔材料中的灯芯作用实现分析物传输，并且使用高电场来执行存在于生物样本中的化合物的电离和化学分析。传输分析物不需要气动帮助；相反，简单地向固持于质谱仪前面的湿纸施加电压。
发明内容
本发明认识到纸喷射的缺点是：当与使用气帘气的质谱仪操作时，由于溶剂在纸上快速变干而导致产生短暂且不稳定的喷射。另外，纸喷射由于相对较差的去溶剂化而导致与微型质谱仪共用时具有较低的灵敏度。本发明通过为衬底提供包含喷射尖端的外壳而解决了这些问题。
本发明与纸喷射的操作的类似之处在于样本是施用到衬底上。然而，不同于纸喷射的是样本不直接从衬底电离。实际上，在外壳内施用溶剂以与衬底相互作用并且从衬底提取样本分析物。提取溶剂中的样本分析物保持在水相直到电压施加到外壳内。此时，提取溶剂中的分析物从外壳的远侧尖端排出，由此产生分析物的离子。本发明的探针特别适合与喷雾气体一起使用并且与纸喷射相比具有改进的去溶剂化。
在某些方面，本发明提供包含电离探针和质量分析仪的系统。探针包含具有远侧尖端的中空主体。探针还包含衬底，所述衬底至少部分地置于主体内并且定位在远侧尖端之前，使得从衬底提取的样本在离开远侧尖端前流入主体中。在某些实施例中，衬底完全在主体内。探针还包含电极，电极可操作地与从衬底提取的样本相互作用。电极可以在主体外侧、全部置于主体内，或仅仅部分地置于主体内。中空主体可以由任何材料制成，并且示例性材料是玻璃。中空主体可以包含用于接收溶剂的端口。替代地，溶剂引入到衬底并且通过流过衬底而进入主体。
衬底可以是多孔或无孔材料。在某些实施例中，衬底是多孔材料。任何多孔材料，例如，聚二甲基硅氧烷(PDMS)膜、滤纸、纤维素基产品、棉、凝胶、植物组织(例如树叶或种子)等，都可以用作衬底。质量分析仪可以是质谱仪或微型质谱仪。示例性质量分析仪包含四极离子阱、矩形离子阱、圆柱离子阱、离子回旋共振阱、或轨道阱。
在某些实施例中，所述系统进一步包含喷雾气体源。喷雾气体源可经配置以提供气体脉冲。替代地，喷雾气体源可经配置以提供连续的气流。
本发明的另一方面提供用于分析样本的方法。所述方法包括将溶剂引入到至少部分地置于中空主体内的衬底上的样本，使得溶剂与衬底相互作用以从衬底提取样本；向溶剂中的所提取样本施加电压使得样本从主体的远侧尖端排出，由此产生样本中的分析物的离子；并且分析离子。衬底可以完全置于主体内或仅仅部分地置于主体内。在某些实施例中，也将喷雾气体施用到所提取样本。可以在衬底至少部分地插入到中空主体中之前将样本引入到衬底。替代地，可以在衬底已经部分地插入到中空主体中之后将样本引入到衬底。
附图说明
图1A是用于MS分析的提取喷射离子源的照片。图1B是提取喷射电离过程的示意图，具有两个建议步骤：提取和喷射电离。图1C是对干血分析的提取喷射-MS/MS质谱，其中使用10μL甲醇作为喷射溶剂，含有10ng/mL阿米替林的0.2μL血液。图1D是在使用不同溶剂(纯甲醇、50/50的甲醇/水、以及纯水)进行提取喷射过程之前和之后的所载入样本的一组照片。
图2A到B是使用具有不同API的质谱仪通过血液样本中的0.2μL、200ng/mL舒尼替尼制备的舒尼替尼的产物离子m/z 283的离子计时图。图2A：具有受热毛细管API的TSQ。图2B：具有气帘气API的Sciex QTRAP4000。比较使用这两种仪器通过提取喷射(顶部的线)以及纸喷射(底部的线)获得的离子计时图。质谱仪设定在单反应监测(SRM)模式，并且用10μL的甲醇作提取溶剂。图2C是阿米替林的校准曲线，使用10μL甲醇作为溶剂以及含有阿米替林的0.2μL DBS和[D6]阿米替林作为标准来监测碎片离子m/z 233的强度。
图3A到F是使用Sciex QTRAP4000的不同基质中化学品的质谱和相对应的串联质谱。使用2kV喷射电压在阳离子模式中获得质谱：(图3A)干血点(DBS)中的烟碱、(图3B)DBS中的甲基苯丙胺、(图3C)尿液中的甲基苯丙胺、(图3D)猪肉匀浆中的克仑特罗、(图3E)河水中的莠去津、以及(图3F)桔子匀浆中的噻苯达唑。
图4是示出使用微型12质谱仪利用提取喷射对血液样本中治疗药物定量的曲线图。牛血中的阿米替林的校准曲线，阿米替林-d6(100ng/ml)作为内标。SRM m/z 278至233以及m/z 284至233分别用于分析物以及内标。样本惠特曼(Whatman)1级色谱纸，0.18mm厚，8mm长，0.8mm宽。用2μL血液样本制备干血点。7μL甲醇用于提取喷射。施加1800V电压用于喷射。
图5是示出耦接在具有矩形离子阱的微型质谱仪中的不连续大气压力接口的示意图。
图6是示出其中衬底仅仅部分地置于主体(喷射尖端)内的提取喷射探针的示意图。不连续大气压力接口(DAPI)是系统的任选组件并且所示出的衬底形状是具有示例性尺寸的示例性形状。
具体实施方式
本发明提供用于直接分析具有复杂基质的原始样本的提取喷射电离。在某些实施例中，本发明的系统包含电离探针。图1A中示出示例性探针。探针包含具有远侧尖端的中空主体。示例性中空主体是类似于用于纳米ESI的中空主体。例如在维尔姆(Wilm)等人的文章(分析化学(Anal.Chem.)，2004，76，1165-1174)中描述了示例性纳米喷射尖端以及制备此类尖端的方法，其中的内容以全文引用的方式并入本文中。衬底至少部分地置于主体内并且定位在远侧尖端之前，使得从衬底提取的样本在离开远侧尖端前流入主体中。在某些实施例中，例如图1A中所示，衬底完全在主体内。在其它实施例中，例如图6中所示，衬底仅仅部分地置于主体(喷射尖端)内。中空主体可以包含用于接收溶剂的端口(图1A)。替代地，溶剂可以引入到衬底并且通过流过衬底而进入主体(图6)。探针还包含电极，电极可操作地与从衬底提取的样本相互作用。电极可以在主体外侧(图6)、全部置于主体内，或仅仅部分地置于主体内(图1A)。探针可操作地耦接到质谱仪上，使得由探针产生的离子进入质谱仪。本发明组合了快速提取与电离过程，例如纳米喷射，这允许原始样本的直接分析以及大大改进的喷射电离，从而对使用各种各样的质谱仪的大气环境分析提供了良好的灵敏度。
提取喷射包含从衬底上的样本快速提取分析物以及后续使用喷射尖端喷射提取溶液。基于所提出的提取-电离模型，提取喷射可以视为两步过程，如在图1B中所展示。在提取步骤处，提取溶剂快速从干燥样本(例如，干血点或干组织匀浆)提取分析物基质，所述干燥样本置于在纳米ESI管内的样本衬底上。类似于纸喷射过程，预期在溶剂对分析物的提取效率上以及在样本对衬底的吸附能力上的差异将对此步骤具有明显影响。在快速提取之后，溶剂中夹带的提取剂被喷射且电离。在图1A到B中示出的示例性实施例中，所述过程是纳米ESI类过程。由提取喷射产生的带电液滴与由纸喷射产生的液滴相比具有小得多的大小。不受任何特定理论或作用机制限制，但是据信本发明的系统产生的更小的液滴大小是由于其与纳米ESI类似的液滴产生，以及更有效的气相带电液滴去溶剂化过程，所述过程在喷射液滴进入质量分析仪之前进行。因此，这种简单的方法有可能提升微型质谱仪的性能，其中为迁就便携性而很少应用去溶剂化策略。
提取喷射具有类似于纳米ESI的良好的灵敏度以及类似于纸喷射的高基质容许度。图1C示出对具有含10ng/mL阿米替林的0.2μL全血样本的纸衬底上的干血点(DBS)进行分析的提取喷射-MS结果。仅使用0.2μL的样本，就能够从DBS中检测到超低浓度的阿米替林(10ng/mL)。以不同体积比混合的10μL的甲醇和水用作用于测试的溶剂。在使用甲醇/水(100/0、50/50以及0/100，v/v比例)作为提取溶剂进行DBS分析之前和之后获得取样条的照片(图1D)。发现溶剂系统中水成分的增加能够从DBS中提取更多物质到溶剂相中，这对于使用提取喷射-MS进行血液分析是有利的。
使用以下不同API的质谱仪对提取喷射以及纸喷射的信号稳定性和持续时间进行比较：受热毛细管API(TSQ)以及气帘气API(SciexQTRAP4000)。对于提取喷射，在纸条上预先载入并干燥0.2μL样本(血液中的200ng/mL舒尼替尼)，随后插入至纳米ESI管中。随后通过管的末端添加10μL甲醇的提取溶剂，并且借助于2kV的喷射电压形成恒定喷射。使用类似于先前研究的纸喷射操作：在三角形纸的中心上点样并干燥相同量的样本(牛液中的0.2μL舒尼替尼)，并且应用10μL甲醇的洗脱溶剂用于产生稳定喷射。使用约3.5k的直流电压以促成纸喷射。使用在两种TSQ以及QTRAP4000质谱仪上的单反应监测模式(SRM)记录产物离子m/z 283的计时图。使用受热毛细管API，纸喷射能够产生具有双峰图案的密集的计时图：在开始时产生良好丰度的产物离子，接着信号强度减小，而在最终信号衰减之前产物离子的丰度增加到甚至更高的水平，该最终信号衰减是由于约1.0分钟时发生洗脱溶剂耗尽(图2A，底部信号)。
相反，提取喷射展示出稳定的信号，具有长得多的信号持续时间(>9.0分钟)但是低一些的信号丰度(图2A，顶部信号)。当使用具有气帘气API的SciexQTRAP4000时观察到这两种方法之间的离子计时图的更明显差异。通过提取喷射产生具有长持续时间(>9分钟)的稳定的信号(图2B，顶部信号)，且在纸喷射中获得具有小于20.0秒的良好信号丰度的双峰离子计时图(图2B，底部信号)。一般来说，提取喷射的信号能够保持长于30分钟。在这两种情况下纸喷射的信号强度略高于提取喷射，但是持续时间明显更短。分别测量两种方法的喷射电流。在纸喷射过程期间产生更高的但是动态的喷射电流(0.17-0.77μA)，而在提取喷射中喷射电流保持恒定为0.28μA。考虑到在纸喷射中不存在流动态控制，在纸喷射中观察到所产生的动态信号被认为是在纸衬底上溶剂量的持续减少以及源自泰勒锥射流的带电液滴的去溶剂化中的差异所引起。换句话说，即使在纸喷射期间在降低的流速下形成高度带电的液滴。仅有一部分具有更小大小的液滴能够在API内完全去溶剂化以形成可检测的离子。在纸喷射中使用气帘气API时信号持续时间的减少是由于在纸衬底上因气帘气流动而促成的更快的溶剂气化。提取喷射中的信号持续时间能够保持是因为玻璃喷射管中的溶剂受保护而免受气体流动影响。使用具有受热毛细管API的质谱仪，纸喷射已经展示出强大的定量能力，因为信号变化能够通过在较长获取时间上(通常>30秒)整合信号而减小。然而，受较短信号持续时间限制，将纸喷射-MS与气帘气API结合是一种挑战。本发明的系统和方法(即，提取喷射)解决了如图2A到B中示出的数据所图示的该问题。
通过使用治疗药物，即用牛血全血样本制备的阿米替林m/z 277，对提取喷射的定量可能性进行评估。通过使用阿米替林的产物离子m/z233与产生自[D6]阿米替林(其添加到阿米替林样本作为内标)的相对应碎片离子的强度比获得阿米替林的定量(图2C)。相对反应跨越线性范围7-700ng/mL(其中R2＝0.9991)，覆盖阿米替林的治疗范围(80-250ng/mL)。在所有数据点处相对标准差小于5％。对于来自原始样本的其它小分子的定量可以预期类似的或更好的性能。在某些实施例中，外壳可以包含内标的涂层，以容许对复杂样本的超快MS分析。
使用在例如干血点(DBS)以及组织匀浆等复杂基质中制备的各种化学品表征了提取喷射的通用性(图3A到C)。在样本衬底上载入0.2μL样本并且在空气中干燥，使用提取喷射获取所有质谱以及MS/MS质谱。通过比较DBS中200ng/mL的甲基苯丙胺的产物离子m/z 91的强度优化了溶剂条件，并且基于比较确定10μL的甲醇为提取溶剂。类似于纸喷射，所有化学品展示出[M+H]+形式的伪分子态离子。在精神药物的分析中，获取DBS中的烟碱以及尿液和DBS中的甲基苯丙胺的质谱(图3A到C)。在尿液中的甲基苯丙胺的MS以及MS/MS质谱两者中都观察到具有良好的S/N比。虽然甲基苯丙胺和烟碱的药物峰值在DBS分析中被基质覆盖，但是在200ng/mL的浓度水平下能够获得具有良好S/N的MS/MS质谱。在食物污染物(猪肉匀浆中10ng/mL克仑特罗)的分析中，使用0.2μL样品在10ng/mL的浓度水平下可以在MS/MS质谱中观察到良好丰度的产物离子(图3D)。对于农业化学筛选，在超低浓度下能够观察到在MS和MS/MS质谱中具有良好S/N比的莠去津和噻苯达唑的离子信号：分别50ng/mL和1ng/mL(图3E到F)。确定原始样本中化学品的检测限(LOD)(表1)。
表1使用提取喷射方法的各种基质中化学品的检测限(LOD)
通过结合提取以及喷射电离可以实现良好的灵敏度以及高基质容许度。如上文所论述，可以使用该新的离子源来分析广泛多种化学物质，包含精神药物/治疗药物、食品污染物以及农业化学品。
使用具有快速提取和喷射电离的结合(即，提取喷射)的原位质谱而获得了灵敏且可靠的结果。当耦接气帘气API和受热毛细管API的质谱仪时通过提取喷射产生持久且稳定的信号。在全血样本中的阿米替林的定量中实现7-700ng/mL的线性反应。在不同基质中的各种低浓度化学品的检测展示出此混合方法的广泛应用。
本发明的探针可以耦接到本领域中已知的任何类型的质量分析仪以及大气压力接口上。示例性质量分析仪是四极离子阱、矩形离子阱、圆柱离子阱、离子回旋共振阱、或轨道阱。本发明的探针可以耦接到利用气帘气的接口以及质量分析仪上。此类示例性系统是API(Sciex QTRAP4000)。替代地，本发明的探针可以耦接到不利用气帘气的接口以及质量分析仪上。
质量分析仪可以是台式或实验室规模的质谱仪或微型质谱仪。例如在高(Gao)等人的文章(分析化学期刊(Z.Anal.Chem.)，2008，80，7198-7205)中描述了示例性微型质谱仪，其中的内容以全文引用的方式并入本文中。与具有数千瓦功率的用于实验室规模仪器的泵送系统相比，微型质谱仪通常具有较小的泵送系统，例如在高(Gao)等人的文章中描述了用于其系统的具有仅5L/min(0.3m3/hr)隔膜泵和11L/s涡轮泵的18W泵送系统。例如在高(Gao)等人(分析化学(Anal.Chem.)，2006，80：7198-7205，2008)、侯(Hou)等人(分析化学(Anal.Chem.)，83：1857-1861，2011)、以及索科尔(Sokol)等人(国际质谱学杂志(Int.J.Mass Spectrom.)，2011，306，187-195)的文章中描述了其它示例性微型质谱仪，其中每一者的内容以全文引用的方式并入本文中。
衬底以及溶剂
在例如欧阳(Ouyang)等人的(第2012/0119079号美国专利申请)以及欧阳(Ouyang)等人的(第14/119,548号美国专利申请)中描述了示例性衬底，所述申请中的每一者的内容以全文引用的方式并入本文中。在某些实施例中，多孔材料是任何纤维素基材料。在其它实施例中，多孔材料是非金属多孔材料，例如棉、亚麻、羊毛、合成织物、或由玻璃微纤维制成的玻璃微纤维滤纸。在某些实施例中，衬底是植物组织，例如树叶、植物、水果或蔬菜的外皮或茎皮、植物、水果或蔬菜的果肉、或种子。在又其它实施例中，多孔材料是纸。纸的优点包含：成本(纸是便宜的)；纸是完全商业化的并可以调整其物理和化学性质；纸可以从液体样品中过滤微粒(细胞和灰尘)；纸容易定形(例如，易于切割、撕裂或折叠)；液体在毛细管作用下(例如，不需要外部泵送和/或电源)在纸中流动；并且纸是一次性使用的。
在特定实施例中，多孔材料是滤纸。示例性滤纸包含纤维素滤纸、无灰滤纸、硝化纤维素纸、玻璃微纤维滤纸和聚乙烯纸。可以使用具有任何孔隙大小的滤纸。示例性孔隙大小包含1级(11μm)，2级(8μm)，595级(4-7μm)以及6级(3μm)，孔隙大小将不仅影响液体在喷射材料内部的传输，而且也可以影响在尖端处泰勒锥的形成。最佳孔隙大小将产生稳定的泰勒锥并减少液体的蒸发。滤纸的孔隙大小也是过滤(即，纸充当在线预处理装置)时的重要参数。孔隙大小在低纳米范围内的可商购的再生纤维素超滤膜设计为用于保持小至1000Da的颗粒。可以在市场上获得截留分子量介于1000Da至100,000Da范围内的超滤膜。
在其它实施例中，处理多孔材料以在多孔材料中产生微通道或提高材料的性能以用于本发明的探针中。例如，可以使纸经历图案化的硅烷化过程以在纸上产生微通道和结构。这些过程包括，例如，将纸的表面暴露于十三氟-1,1,2,2-四氢辛基-1-三氯硅烷以产生纸的硅烷化。在其它实施例中，使用软光刻工艺以在多孔材料中产生微通道或提高材料的性能以适用于本发明的探针。在其它实施例中，在纸中创造疏水捕获区以预浓缩不太亲水的化合物。可以通过使用光刻、印刷方法或等离子体处理在纸上图案化疏水区以界定具有200-1000μm的侧向特征的亲水通道。见马丁尼兹(Martinez)等人(应用化学国际版(Angew.Chem.Int.Ed.)，2007，46，1318-1320)；马丁尼兹(Martinez)等人(美国科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，2008，105，19606-19611)；亚伯(Abe)等人(分析化学(Anal.Chem.)，2008，80，6928-6934)；布鲁兹维奇(Bruzewicz)等人(分析化学(Anal.Chem.)，2008，80，3387-3392)；马丁尼兹(Martinez)等人(实验室芯片(Lab Chip)，2008，8，2146-2150)；以及李(Li)等人(分析化学(Anal.Chem.)，2008，80，9131-9134)，其中每一者的内容以全文引用的方式并入本文中。载入到此类基于纸的装置上的液体样本可以通过毛细管作用驱动沿着亲水通道行进。
改性表面的另一应用是根据化合物与表面以及与溶液的不同亲和力来分离或浓缩化合物。一些化合物优选地吸附在表面上，而基质中的其它化学品优选保留在水相内。通过清洗，可以去除样品基质，同时所关注的化合物保留在表面上。在稍后的时间点可以通过其它高亲和性溶剂从表面去除所关注的化合物。重复所述过程有助于原始样本的脱盐以及还有浓缩。
在某些实施例中，将化学品应用到多孔材料以改变多孔材料的化学性质。例如，可以应用化学品以使具有不同化学性质的样品组分的滞留不同。另外，可以应用化学品以将盐和基质影响降至最低。在其它实施例中，将酸性或碱性化合物添加到多孔材料以调整经点样样本的pH值。调整pH值对于改进生物流体(例如血液)的分析特别适用。另外，可以应用化学品以允许所选择分析物的在线化学衍生，例如将非极性化合物转化为盐以获得高效电喷射电离。
在某些实施例中，经应用以改变多孔材料的化学品是内标。可以将内标并入材料中并且在溶剂流动期间以已知速率释放内标以便提供内标用于定量分析。在其它实施例中，使用允许在质谱分析之前预分离和预浓缩所关注的分析物的化学品来改变多孔材料。
在某些实施例中，将多孔材料与溶剂流(例如，连续的溶剂流)保持离散(即，分离或断开)。相反，将样本点样到多孔材料上或从包含样本的表面将样本涂抹到多孔材料上。将离散量的提取溶剂引入到探针外壳的端口中以与衬底上的样本相互作用并且从衬底提取一种或多种分析物。将电压源可操作地耦接到探针外壳上以将电压施加到包含提取分析物的溶剂上，从而产生随后进行质量分析的分析物的离子。从多孔材料/衬底提取样本，而不需要单独的溶剂流。
将溶剂应用到多孔材料以帮助分离/提取以及电离。可以使用与质谱分析相容的任何溶剂。在特定实施例中，有利的溶剂是那些也用于电喷射电离的溶剂。示例性溶剂包含水、甲醇、乙腈和四氢呋喃(THF)的组合。可以取决于待分析的样本改变有机物含量(甲醇、乙腈等与水的比例)、pH值以及挥发性盐(例如乙酸铵)。例如，在较低的pH值下更有效地提取并电离比如药物伊马替尼等碱性分子。不具有可电离基团但具有许多羰基基团的分子，比如西罗莫司，由于加合物形成而更好地使用具有铵盐的溶剂电离。
不连续大气压力接口(DAPI)
在某些实施例中，不连续大气压力接口(DAPI)与本发明的系统和方法一起使用。在欧阳(Ouyang)等人的(第8,304,718号美国专利以及第PCT/US2008/065245号PCT申请)中描述了不连续大气接口，所述申请中的每一者的内容以全文引用的方式并入本文中。
图5中示出示例性DAPI。DAPI的概念是在离子引入期间打开其通道并且随后在每一扫描期间关闭它用于后续质量分析。DAPI可以允许与传统连续API相比具有大得多的流导率的离子迁移通道。当打开通道用于最大离子引入时歧管内部压力暂时地明显增大。可以切断所有高电压，并且仅接通低电压RF以用于在此阶段期间捕获离子。在离子引入之后，当可以接通高电压并且可以扫描RF至用于质量分析的高压时，关闭通道并且压力可以在一段时间内减小以达到用于进一步离子操作或质量分析的最佳压力。
DAPI以受控制方式打开和关闭空气流。当API打开时真空歧管内部压力增大，并且当其闭合时压力减小。DAPI与捕获装置(其可以是质量分析仪或中间阶段的存储装置)的组合允许在给定的泵送能力下最大限度地将离子封装引入到系统中。
在新的不连续引入模式中API中的压力约束组件可以使用大得多的开口。在当API打开时的短暂阶段期间，离子捕获装置以低RF电压在捕获模式下操作从而存储传入的离子；同时，切断例如转换打拿极或电子倍增器等其它组件上的高电压以避免在较高压力下损坏那些装置和电子装置。随后可以关闭API以允许歧管内侧压力下降回到用于质量分析的最优值，此时在阱中对离子进行质量分析或将离子迁移到真空系统内的其它质量分析仪以用于质量分析。以不连续方式操作API而实现的此双压操作模式在给定的泵送能力下最大限度地将离子引入以及优化用于质量分析的条件。
设计目标是使开口最大化同时保持最佳的真空压力用于质量分析仪，取决于质量分析仪的类型，所述最佳真空压力在10-3托与10-10托之间。大气压力接口中的开口越大，则输送至真空系统并且因此至质量分析仪的离子电流就越高。
本文中描述了DAPI的示例性实施例。DAPI包含夹管阀，夹管阀用以打开和切断连接在大气压力和在真空的区域的硅树脂管中的路径。常闭夹管阀(390NC24330，世格流体控制公司(ASCO Valve Inc Inc.)，美国新泽西州弗洛勒姆帕克(FlorhamPark,NJ))用以控制真空歧管到大气压力区域的开口。两个不锈钢毛细管连接到硅树脂塑料管道件上，所述管道件的打开/关闭状态受控于夹管阀。连接到大气的不锈钢毛细管是流动限制元件，并且具有250μm的ID、1.6mm(1/16")的OD以及10cm的长度。在真空侧上的不锈钢毛细管具有1.0mm的ID、1.6mm(1/16")的OD以及5.0cm的长度。塑料管道具有1/16"的ID、1/8"的OD以及5.0cm的长度。两个不锈钢毛细管都接地。微型10泵送系统由具有5L/min(0.3m3/hr)的泵送速度的两级隔膜泵1091-N84.0-8.99(KNF纽伯格公司(KNF Neuberger Inc.)，美国新泽西州特伦顿(Trenton,NJ))和具有11L/s的泵送速度的TPD011混和涡轮分子泵(发伊弗真空公司，(Pfeiffer Vacuum Inc.)，美国新罕布什尔州纳舒厄(Nashua,NH))构成。
当夹管阀被不断地供能并且塑料管道被不断地打开时，流导率高得以致真空歧管中的压力在隔膜泵操作时高于30托。测得的离子转移效率为0.2％，这比得上具有连续API的实验室规模质谱仪。然而，在这些条件下TPD011涡轮分子泵无法开启。当夹管阀断电时，塑料管道被挤压关闭，并且随后涡轮泵可以开启以将歧管泵送至在1×105托范围内的其最终压力。
用于使用离子阱进行质量分析的操作顺序通常包含但不限于，离子引入、离子冷却以及RF扫描。在歧管压力最初抽空降压时，实施扫描功能以在打开和关闭模式之间切换以进行离子引入和质量分析。在电离期间，使用24V直流来给夹管阀供能并且API被打开。矩形离子阱(RIT)端电极上的电势在此阶段期间也设置为接地。发现用于夹管阀的最小响应时间为10ms，并且在15ms与30ms之间的电离时间用于表征不连续API。在API关闭之后实施在250ms与500ms之间的冷却时间，以允许压力减小并且离子通过与背景空气分子碰撞而冷却。随后接通电子倍增器上的高电压并且扫描RF电压以用于质量分析。在不连续API的操作期间，可以使用微型10系统上的微型皮拉尼真空计(MKS 925C，万机仪器公司(MKS Instruments,Inc.)，美国马萨诸塞州威明顿(Wilmington,MA))来监测歧管中的压力变化。
以引用的方式并入
本发明通篇中已经参考并且引用了其它文档，例如专利、专利申请、专利公开案、期刊、书籍、论文、网络内容。所有此类文档在此出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。
等效物
根据包含对本文中引用的科学和专利文献的参考的本文档的完整内容，所属领域的技术人员将显而易见除本文示出且描述的之外的本发明的各种修改以及其许多进一步实施例。本文中的标的物含有重要信息、范例和指南，其可适于本发明在其各种实施例及其等效物中的实践。
实例
实例1：材料
作为样本载入纸条的色谱纸(1级)是购自惠特曼(Whatman)(惠特曼国际有限公司(Whatman International Ltd.)，英国英格兰梅德斯通(Maidstone，ENG))。改良用于纳米ESI尖端的硼硅酸盐玻璃管(内径0.86mm)是购自萨特仪器(SutterInstrument)(萨特仪器公司(Sutter Instrument Co.)，美国加利福尼亚州诺瓦托(Novato,CA,US))。未指定的所有有机溶剂由马克龙化学品(Macron Chemicals)(艾万拓效能材料公司(Avantor Performance Materials Inc.)，美国新泽西州菲利普斯堡(Phillipsburg，NJ，US))供应。牛全血(具有EDTAK2作为抗凝剂)是购自创新研究公司(Innovative Research)(美国密歇根州诺维(Novi，MI,US))。所有其它试剂均购自西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)(美国威斯康星州密尔沃基(Milwaukee,WI,US))。
实例2：样本制备
所有分析物均溶解至甲醇：H2O 50:50(v:v)中作为储备溶液。桔子匀浆通过将10g的桔子在10mL的水中均匀化来制备。猪肉匀浆使用15mL的水中2g的猪肉来制备。为了模仿原始样本，使用基质作为溶剂将来自储备溶液的分析物直接稀释到低浓度。
实例3：提取喷射
在研究中使用的样本首先通过直接吸取0.2μL的样本溶液到样本衬底(纸条(1cm长、0.5mm宽、0.18mm厚、1级))上而载入，并且在载入之前在空气中干燥1小时。通过将样本衬底插入到纳米ESI玻璃管(内径0.86毫米)来组装提取喷射源。10μL的有机溶剂，例如MeOH和乙腈，填充到管子中以用于分析物提取以及后续通过丝状电极施加的约2kV的直流电压促进的喷射(图1A)。
实例4：质谱分析
使用具有受热毛细管API的TSQ量子接入最大值质谱仪(TSQ Quantum AccessMax)(赛默科技公司(Thermo Scientific)，美国加利福尼亚州圣何塞(San Jose,CA))以产物离子模式以及单反应监测(SRM)模式执行提取溶剂以及信号稳定性评估。仪器设定如下：甲基苯丙胺：m/z 150；碰撞能量：20；扫描时间：0.500和舒尼替尼m/z 399→283；管透镜：130V；Q2偏移：18V。
使用具有气帘气API的AB Sciex QTRAP4000(爱博才思公司(Sciex)，美国加利福尼亚州福斯特市(Foster City,CA))完成其它评估。典型的仪器参数设定如下：喷射电压2kV、气帘气10psi；去簇电势(DP)20V；扫描速率1000Da/s。
实例5：使用微型质谱仪的质谱分析
使用微型12(L.李(L.Li)、Y.任(Y.Ren)、T.-C.陈(T.-C.Chen)、Z.林(Z.Lin)、R.G.库克斯(R.G.Cooks)以及Z.欧阳(Z.Ouyang)的“个人质谱系统的发展以及性能特性(Development and Performance Characterization of a Personal Mass SpectrometrySystem)”，2013年6月9日至13日美国明尼苏达州明尼阿波利斯(Minneapolis,MN)召开的第61届美国质谱大会有关质谱及同类论题，MP 330)以及提取喷射实现检测限(LOD)以及定量限制(图4)。
LOD：
使用提取喷射,血液中优于10ng/ml维拉帕米
LOQ：
使用提取喷射(具有IS)，血液中7.5ng/ml阿米替林

Claims (20)

1.一种用于分析样本的系统，所述系统包括：
电离探针，所述探针包括：
包括远侧尖端的中空主体；
经配置以固持样本的衬底，所述衬底至少部分地置于所述主体内并且定位在所述远侧尖端之前，使得由溶剂从所述衬底提取的所述样本中的分析物在离开所述远侧尖端前流入所述主体中；以及
电极，所述电极可操作地与所述溶剂中的所述所提取分析物相互作用，以产生所述分析物的离子；以及
质量分析仪，所述质量分析仪可操作地耦接到所述探针上以接收所述离子。
2.根据权利要求1所述的系统，其中所述中空主体由玻璃构成。
3.根据权利要求1所述的系统，其中所述衬底是多孔衬底。
4.根据权利要求1所述的系统，其中所述多孔衬底是滤纸。
5.根据权利要求1所述的系统，其中所述衬底是凝胶。
6.根据权利要求1所述的系统，其中所述质量分析仪是质谱仪或微型质谱仪。
7.根据权利要求6所述的系统，其中所述质量分析仪选自由以下组成的群组：四极离子阱、矩形离子阱、圆柱离子阱、离子回旋共振阱以及轨道阱。
8.根据权利要求1所述的系统，其进一步包括喷雾气体源。
9.根据权利要求8所述的系统，其中所述喷雾气体源经配置以提供气体脉冲。
10.根据权利要求8所述的系统，其中所述喷雾气体源经配置以提供连续气流。
11.一种用于分析样本的方法，所述方法包括：
将溶剂引入到由衬底固持的样本上，所述衬底至少部分地置于包括远侧尖端的中空主体内，其中所述溶剂与由所述衬底固持的所述样本相互作用以从所述样本提取分析物至所述溶剂中；
向所述中空主体内的所述溶剂中的所述所提取分析物施加电压，使得所述样本从所述主体的所述远侧尖端排出，由此产生所述分析物的离子；并且
分析所述离子。
12.根据权利要求11所述的方法，其中也将喷雾气体施用到所述所提取样本。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述喷雾气体是脉冲的。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述喷雾气体作为连续气流提供。
15.根据权利要求11所述的方法，其中所述衬底是多孔衬底。
16.根据权利要求11所述的方法，其中所述多孔衬底是滤纸。
17.根据权利要求11所述的方法，其中所述衬底是凝胶。
18.根据权利要求11所述的方法，其中所述质量分析仪是质谱仪或微型质谱仪。
19.根据权利要求11所述的方法，其中在所述衬底插入到所述中空主体中之前将所述样本引入到所述衬底。
20.根据权利要求11所述的方法，其中在所述衬底已经插入到所述中空主体中之后将所述样本引入到所述衬底。
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