CN1049497A

CN1049497A - 取代的苯甲酰脲化合物或它们的盐、它们的制备方法及含有该类物质的抗肿瘤组合物

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Publication number: CN1049497A
Application number: CN 90104950
Authority: CN
Inventors: 芳贺隆弘; 山原修逸; 杉秀男; 小柳徹; 冈田宏; 石原由章
Original assignee: Ishihara Sangyo Kaisha Ltd
Current assignee: Ishihara Sangyo Kaisha Ltd
Priority date: 1989-07-28
Filing date: 1990-07-27
Publication date: 1991-02-27
Anticipated expiration: 2005-07-27
Also published as: CN1024792C

Abstract

本发明涉及一种式(I)取代苯甲酰脲化合物或它的盐：其中R¹是氢原子、卤(素)原子或硝基，R²和R³各自是氢原子、烷基、-COR⁶或-SO₂R⁶(其中R⁶是烷基或烷氧基)，或R²和R³与相邻的氮原子一起形成杂环，R⁴是卤(素)原子、取代或非取代的烷基、烷氧基或烷基硫代基或是硝基，R⁵是卤(素)原子、硝基或取代或非取代烷基。

Description

本发明涉及新颖的取代苯甲酰脲化合物或它们的盐，它们在脲链的一端有N-取代的苯甲酰基，在其另一端有取代的嘧啶基氧代苯基，本发明也涉及它们的产品及中间产物的制备方法，用来治疗诸如白血病、黑素瘤、肉瘤或癌的癌症包括取代的苯甲酰脲化合物或它们的盐的组合物以及治疗这类癌症的方法。

欧洲专利公报第193249号揭示了与本发明取代苯甲酰脲化合物相似的物质。但是，本发明的化合物与其在化学结构式上是不同的，由于本发明化合物连接在苯环上的取代基是直接与脲基团相连。进一步地说，在抗肿瘤活性方面本发明的化合物比上述公报揭示的化合物优越。更进一步的是，欧洲专利公报第335408揭示了苯甲酰脲化合物。但是，这些化合物与本发明的化合物。在化学结构上是不同的。关于在羰基脲链的碳原子或氮原子上有或无取代基方面以及在苯甲酰基上的取代基如同氨基取代基类型方面的化学结构式是不同的。

进一步地，在对非水溶剂溶解度方面本发明化合物比常规的苯甲酰脲化合物优越。

本发明者业已发现下式（Ⅰ）的取代苯甲酰脲化合物及其盐显示出高水平的抗肿瘤活性，它们在非水溶剂中的溶解度有所改善而常规的苯甲酰脲化合物在非水溶剂中几乎不溶。在这些发现的基础上完成了本发明。

本发明提供了下式（Ⅰ）的取代苯甲酰脲化合物或其盐：

其中R¹是氢原子、卤（素）原子或硝基，R²和R³各自是氢原子、烷基、-COR⁶（其中R⁶是烷基或烷氧基）或-SO₂R⁶（其中R⁶的定义同上），或者R²和R³可与相邻的氮原子一起形成杂环，R⁴是卤（素）原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的烷基硫代基或是硝基，R⁵是卤（素）原子、硝基或是取代或非取代烷基。

本发明也提供了式（Ⅰ）化合物或其盐的产物制备方法，其中间产物制备方法，本发明也提供用来治疗诸如白血病、黑素瘤、肉瘤或癌的癌症的组合物，该组合物包括式（Ⅰ）化合物或其盐，以及治疗这类癌症的方法。

现在，本发明将参照优选的实例作详细的阐述。

在式（Ⅰ）中，在R⁴定义中的取代烷基、取代烷氧基和取代烷基硫代的取代基包括，例如卤（素）原子、烷氧基、烷基硫代、氰基、硫氰酸酯基、烷氧基羰基、羧基和烷基硫代羰基。在R⁵定义中取代烷基的取代基可是卤（素）原子。R⁴和R⁵中取代基数可以是1个或多个。

R²和R³与相邻的氮原子一起形成的杂环可以是吗啉代基、吖丙啶基、吡咯烷基、哌啶子基或吡咯基。

本发明苯甲酰脲化合物的盐可以是任何药学上可接受的盐。例如它可以是诸如盐酸或氢溴酸的卤化氢盐或是诸如钠或钾的碱金属盐或是诸如镁或钙的碱土金属盐。

在R¹、R⁴和R⁵定义中的卤（素）原子包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。

在式（Ⅰ）中，在R²和R³定义中构成烷基和烷氧基的烷基部分，在R⁴定义中构成取代或非取代的烷基、取代或非取代的烷氧基和取代或非取代的烷基硫化的烷基部分，在R⁵和定义中构成取代或非取代烷基的烷基部分，以及在R⁴的定义中构成烷氧基，烷基硫代基、烷氧基羰基或烷基硫代羰基作为取代基的取代烷基、取代烷氧基和取代烷基硫代基的烷基部分，较好地是有1-10个碳原子的烷基，诸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基，最好是有1-4个碳原子的烷基。进一步地说，这些烷基也包括直链或支链的脂族链结构的异构体。

在上述（Ⅰ）中，下式（Ⅰ）的取代苯甲酰脲化合物或其盐较好地是：

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵的定义同上。

R¹较好地是氢原子。R²和R³各自是烷基。较好地还有R²和R³与相邻的氮原子一起形成杂环。R⁴较好地是卤（素）原子或取代的或非取代的烷基，最好是取代或非取代烷基。R⁵较好地是卤（素）原子。在式（Ⅰ）取代的苯甲酰脲化合物和其盐中下列化合物较为优选：

N-[4-（5-溴代-2-嘧啶基氧基）-3-甲基苯基]-N′[2-（二甲氨基）苯甲酰]脲，N-[4-（5-溴代-2-嘧啶基氧基）-3-甲基苯基]-N′-[2-（二甲氨基）苯甲酰基]脲·氢氯化物，N-[4-（5-溴代-2-嘧啶基氧基）-3-三氟甲基苯基]-N′-[2-（二甲氨基）苯甲酰]脲，N-[4-（5-氯代-2-嘧啶基氧基）-3-三氟甲基苯基]-N′-[2-（二甲氨基）苯甲酰]脲，N-[4-（5-氯代-2-嘧啶基氧基）-3-甲基苯基]-N′-[2-（二甲氨基）苯甲酰]脲，N-[4-（5-溴代-2-嘧啶氧基-3-甲基苯基]-N′-[2-（二乙氨基）苯甲酰]脲和N-[4-（5-氯代-2-嘧啶基氧基）-3-甲基苯基]-N′-[2-（二乙氨基）苯甲酰]脲。

式（Ⅰ）的苯甲酰脲化合物可通过下列方法制得：

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵的定义同上，Hal是卤（素）原子。

该反应通常在0℃-回流温度下进行，反应时间常为1-24小时。在该反应中，可用一种溶剂，为类溶剂包括，例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、己烷、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺和水。

其中R¹、R⁴和R⁵的定义同上，A¹和A²各自是-NCO或-NH₂，条件是A¹是-NCO，A²是-NH₂及当A¹是-NH₂时，A²是-NCO，R^2′和R^3′各自是烷基、-COR⁶（其中R⁶是烷基或烷氧基）或-SO₂R⁶（其中R⁶的定义同上），或者R^2′和R^3′可以与相邻的氮原子一起形成杂环。

该反应通常在溶剂存在下于0℃至回流温度下进行反应，反应时间通常为1-24小时。溶剂包括，例如，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、己烷、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜和六甲基磷酰胺。

（C）

其中R¹、R⁴和R⁵的定义同上，B是邻苯二甲酰基。

肼可以是肼、烷基肼或苯基肼。

该反应常在溶剂存在下0℃-回流温度下进行，反应时间常为1-24小时。溶剂包括，例如，甲醇、乙醇、氯仿和二氯甲烷。

（D）

其中R^1′是氢原子或卤（素）原子，R^4′是卤（素）原子，取代或非取代的烷基，取代或非取代的烷氧基或是取代或非取代的烷基硫代基，R^5′是卤（素）原子或是取代或非取代的烷基。

该反应根据通常还原反应方法进行。例如，还原方法可以是采用诸如还原的铁或锌的金属的还原方法，或是采用诸如铂或钯-碳催化剂的催化剂还原方法。该反应常在0℃至回流温度下进行时，反应时间常为1-100小时。

其中R¹、R⁴和R⁵的定义同上，R^2″是烷基。

该反应常在0℃至回流温度下进行，反应时间常为0.1-24小时。溶剂和碱可用于该反应中。溶剂包括，例如，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、吡啶、己烷、环己烷、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜和六甲基磷酰胺。碱包括诸如正丁基锂、叔丁基锂或苯基锂的有机锂，诸如氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或氢化钾的无机碱以及诸如三乙胺或吡啶的有机碱。

（F）

其中R¹、R^2″、R⁴和R⁵的定义同上，R^3″是烷基。

反应条件与（E）所述的相同。

进一步地说，根据上述方法（B）可以制得式（Ⅱ）和（Ⅶ）化合物。例如，通过使2-卤代苯甲酰胺与式（Ⅱ）的仲胺根据上述方法（A）进行反应可以制得式（Ⅳ）化合物，其中A¹是-NH₂，通过使上述方法得到的苯甲酰胺与草酰氯在0℃至回流温度下在上述方法（B）所述的相同溶剂存在下反应1-100小时可以制得A′是-NCO的化合物。进一步地说，根据上述方法（B）通过采用苯甲酰胺或异氰酸酯可以制得式（Ⅵ）化合物，苯甲酰胺是通过使2-氨基苯甲酰胺与邻苯二甲酸酐在0℃至回流温度下在一种溶剂如氯仿，二氯甲烷及吡啶的存在下反应1-100小时而制得，通过使用上述方法得到的苯甲酰胺与草酰氯在0℃至回流温度下在与上述方法（B）相同溶剂存在下反应1-100小时可得到异氰酸酯。

进一步地是，通过普通的生产方法可以容易地得到取代苯甲酰脲化合物。

在式（Ⅳ）化合物中，其中R^2′和R^3′是-COR⁶（其中R⁶是烷基或烷氧基）或-SO₂R⁶（其中R⁶的定义同上）的化合物（如下式（Ⅻ）所代表）是新颖的。在式（Ⅻ）化合物中，其中A¹是-NH₂是优选的

其中R^2′″和R^3′″是烷基、-COR⁶（其中R⁶是烷基或烷氧基）或是-SO₂R⁶（其中R⁶的定义同上）条件是R^2′″和R^3′″中的一个是-COR⁶或-SO₂R⁶，R¹和A¹的定义同上。

现在，将阐述式（Ⅰ）化合物特定的制备实施例。

制备实施例1

N-[4-（5-溴代-2-嘧啶基氧基）-3-甲基苯基]-N′-[2-（二甲氨基）苯甲酰]脲（下面称第1号化合物）的制备

使包括3.73克4-（5-溴代-2-嘧啶基氧基）-3-甲基苯基异氰酸酯、2.0克2-（二甲氨基）苯甲酰胺和45毫升甲苯混合物的溶液回流下反应4小时。

完成反应后，使混合物冷却，过滤除去不溶的物质。使所得的滤液浓缩并用硅胶柱层析∶[展开溶剂∶正己烷∶乙酸乙酯＝6∶4）纯化得到3.9克所需产物（熔点：98-104℃）（下面称第1号化合物）

制备实施例2

N-[4-（5-溴代-2-嘧啶基氧基）-3-甲基苯基]-N′-[2-（二甲氨基）苯甲酰]脲氢氯化物（下面称为第2号化合物）的制备

将实施例1得到的1.5克所需化合物（下面称为第1号化合物）溶于20毫升二乙醚和50毫升二氯甲烷中，向溶液中通入氯化氢气体直至饱和。

此后，将饱和溶液搅拌一小时，然后冷却，通过过滤收集沉淀下来的结晶。用二乙醚洗涤所得的晶体得到1.55克所需的产物（熔点：117-123℃）（下面称为第2号化合物）。

制备实施例3

N-（2-氨基苯甲酰）-N′-[4-（5-溴代-2-嘧啶基氧基）-3-氯代苯基]脲（下面称为第26号化合物）的制备

将包括1.0克N-[4-（5-溴代-2-嘧啶基氧基）-3-氯代苯基]-N′-（2-硝基苯甲酰）脲和30毫升冰醋酸的混合物加热至80℃，在搅拌条件下慢慢加入0.57克还原铁。此后，搅拌混合物并在相同的温度下反应30分钟。

反应完全后，将反应混合物倒入水中，通过过滤收集不溶产物。在真空下干燥所收集的不溶产物并通过硅胶柱色谱层析纯化（展开溶剂∶正己烷∶乙酸乙酯＝7∶3）得到0.4克所需的产物（熔点：196-200℃）下面称为第26号化合物）。

制备实施例4

N-[4-（5-溴代-2-嘧啶基氧基）-3-甲苯基]-N′-（2-吗啉代苯甲酰）脲（下面称为第34号化合物）的制备

（1）在高压釜中使5克2-氟代苯甲酰胺和25毫升吗啉在100℃下反应18小时。

反应完全后，将反应产物冷却并蒸去过量的吗啉。用硅胶柱色谱层析（展开溶剂∶正己烷∶乙酸乙酯＝3∶7）纯化残留物得到28克2-吗啉代苯甲酰胺（熔点：112-119℃）。

（2）将3.28克4-（5-溴代-2-嘧啶基氧基）-3-甲苯基异氰酸酯溶于30毫升甲苯中所得的溶液在搅拌下滴加入上述步骤（1）所得的2.21克2-吗啉代苯甲酰胺中。此后，使混合物在100℃下反应3小时。反应完全后，蒸去甲苯，通过硅胶柱色谱层析（展开剂∶正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1）纯化得到1.25克所需的产物（熔点：67-70℃，无定形）（下面称为第34号化合物）

制备实施例5

N-[4-（5-氯代-2-嘧啶基氧基）-3-甲苯基]-N′-[2-（二甲氨基）苯甲酰]脲（下面称第11号化合物）的制备

使包括3.33克4-（5-氯代-2-嘧啶基氧基）-3-甲苯基异氰酸酯，2.1克2-（二甲氨基）苯甲酰胺和30毫升甲苯的混合物溶液在100℃下反应4小时。

反应完全后，使溶液混合物冷却，通过过滤除去不溶物质。浓缩所得的滤液并通过硅胶柱色谱层析（展开溶剂∶正己烷∶乙酸乙酯＝6∶4）纯化得到2.84克所需产物（熔点：48-52℃，无定形）（下面称为第11号化合物）。

制备实施例6

N-[4-（5-溴代-2-嘧啶基氧基）-3-甲基苯基]-N′-[2-（二乙氨基）苯甲酰]脲（下面称为第33号化合物）的制备

使包括3.27克4-（5-溴代-2-嘧啶基氧基）-3-甲苯基异氰酸酯、2.05克2-（二乙氨基）苯甲酰胺和30毫升甲苯的混合物溶液在100℃下反应3小时。

反应完成后，使溶液混合物冷却，通过过滤除去不溶物质。使所得的滤液浓缩并用硅胶柱色谱层析（展开溶剂∶正己烷∶乙酸乙酯＝7∶3）纯化得到1.45克所需的产物（熔点：39-43℃，无定形）（下面称为第33号化合物）

制备实施例7

N-[2-（乙酰氨基）苯甲酰]-N′[4-（5-溴代-2-嘧啶基氧基）-3-甲苯基]脲（下面称为第49号化合物）的制备

将根据制备实施例3制得的1.3克N-（2-氨基苯甲酰）-N′-[4-（5-溴代-2-嘧啶基氧基）-3-甲苯基]脲（下面称为第27号化合物）加至30毫升吡啶中，在冰冷却下向内滴加入0.25毫升乙酰氯。在室温下将混合物搅拌2小时30分钟。然后，蒸去吡啶，残留物用硅胶柱色谱层析（展开溶剂∶二氯甲烷∶乙酸乙酯＝7∶3）纯化得到1.18克所需产物（下面称为第49号化合物）。

现在，表1列出式（Ⅰ）化合物的典型例子。

第56号化合物：

N-[3-（5-氯代-2-嘧啶基氧基）-4-甲苯基]-N′-[2-（二甲氨基）苯甲酰]脲（熔点134-136.5℃）

第57号化合物：

N-[3-（5-溴代-2-嘧啶基氧基）-4-甲苯基]-N′-[2-（二甲氨基）苯甲酰]脲

第58号化合物：

N-[3-（5-氯代-2-嘧啶基氧基）-4-甲苯基]-N′-[2-（二乙氨基）苯甲酰]脲

第59号化合物：

N-[3-（5-溴代-2-嘧啶基氧基）-4-甲苯基]-N′-[2-（二乙氨基）苯甲酰]脲

第60号化合物：

N-[3-（5-溴代-2-嘧啶基氧基）-4-三氟甲苯基]-N′-[2-（二甲氨基）苯甲酰]脲

第61号化合物：

N-[3-（5-溴代-2-嘧啶基氧基）-4-三氟甲苯基]-N′-[2-（二乙氨基）苯甲酰]脲

式（Ⅰ）化合物对于诸如P-388白血病、L-1210白血病、B-16黑素瘤、M-5076肉瘤、结肠38、结肠26和路易斯肺癌的实验性鼠的肿瘤有效。另一方面，国立癌症机构（N.C.I.）已开发出体内试验系统和草案以确定试验化合物作为抗瘤剂的适合性。这些在“Cancer Chemotherapy Reports”第Ⅲ部分，第3卷，第2号（1972年）（由Deran，Greenberg，MacDonald，Schumacher和Abott撰写）中已经被报告。这些草案已建立了标准化的筛选试验，这些试验一般用于抗肿瘤剂试验的领域。在这些系统中，P-388白血病对于本发明尤为重要。这些瘤在小鼠中被发现。通过在草案中处理过动物（T）的平均存活时间比上对照动物（C）的存活时间增加百分率来表明优良的抗肿瘤活性，对人体白血病也常常有着相同的结果。

现在，将描述式（Ⅰ）化合物的抗肿瘤活性、在非水溶剂中的溶解度、使用的剂量和给药方法。这些化合物表示出优良的抗肿瘤活性。（1-1）抗肿瘤活性

试验实施例1（腹膜内移植-腹腔注射）

将1×10⁶P-388白血病细胞/小鼠在腹膜内移植入BDF₁鼠中。在移植后的第1天和第8天腹腔内注射每个配方。

30天内观察死亡数，在对照组平均存活时间的基础上确定每组增长的存活时间，给对照组是使用生理盐水，其增长的存活时间（ILS）被认为是0%。结果如表2所示。在试验的配方中，根据后述的配方实施例9使化合物2形成配方，根据后述的配方实施例8使其余化合物制成配方。

表2

化合物序号	剂量（活性组份mg/kg/天）	增长的存活时间率(ILS)(%)
			1	2512.5	183126
2	2512.5	20694
			3	2512.5	15050
4	50	135
			9	12.5	80
10	12.5	39
			11	5025	13299
13	50	27
			26	2512.5	〉13793
33	25	49
			34	6.25	49
35	200100	5327
			36	100	68

表2（续)

化合物序号	剂量（活性组份mg/kg/天）	增长的存活时间率（ILS)(%)
			27	2512.5	160126
49	2512.5	5939
			50	5025	15049
51	50	184
			52	12.56.25	13939
54	50	49

（注解）＊通过下列等式计算增长的存活时间：

增长的存活时间%（ILS）＝（ (试验组的平均存活时间)/(对照动物的平均存活时间) ×100）-100

（1-2）抗肿瘤活性

试验实施例2（腹膜内移植-静脉内注射）

将1×10⁶P-388白血病细胞/鼠腹膜内移植至BDF₁鼠中。移植后第1天和第8天从尾部将每种配方（根据下述实施例10配制）进行静脉内注射。

在30天内观察死亡数。在对照组平均存活时间的基础上测定每组增长的存活时间，给对照组是用生理盐水，其增长的存活时间（ILS）被认为是0%。如果第1号和第11号化合物以10mg/kg剂量（活性组份mg/kg/天）使用，ILS（%）依次是46和27。

（注解）＊用与试验实施例1相同的方法计算增长的存活时间率。

（2）对非水溶剂的溶解度

试验实施例3

将搅拌用磁铁放入装有塞子的蛋形烧瓶，向该烧瓶中加入50毫克试验化合物，进一步地，向内加入适量的所需溶剂并测定其溶解度。结果如表3所示（测量溶解度时的温度是18-20℃）。

表3

化合物序号	溶解度（％）中等链长的甘油三酯	豆油
			111	2.1-2.31.5-1.8	0.46-0.490.15-0.16
33	－	至少13.6

[注解]用Nisshin Seiyu K.K制造的ODO（商品名）作为中等链长的甘油三酯。

（3）剂量及其使用方法。

作为使用方法，对于动物可通过诸如腹腔内注射、静脉注射的注射方法或局部给药或口服给药。对于人体则通过血管内注射至静脉或动脉的注射或局部给药或通过口服或作为栓剂来使用药物。剂量根据动物实验及种种条件决定在一定范围之内，该范围的总量不超过特定量。药物可被连续使用或间隔使用。但是，剂量可视使用方法、被治疗的病人或动物的条件诸如年龄、体重、性别、敏感性、食物、使用时间、配伍用药或病人或病情的程度而定。在特定情况下使用的适当量及次数必须由专家根据上述的方案作出的适量测量的试验来确定。

本发明的抗肿瘤剂可以以普通药物配制的相同方法进行配制。它是从活性组份及种种诸如惰性稀释剂的药学上可接受的辅料中进行配制。配方可被用于口服或静脉注射，或配方呈栓剂形式。

进一步地说，本发明抗肿瘤剂中活性组份的含量须视种种条件而不同，不能统一规定。该药剂可以含有与普通抗肿瘤剂相同的活性组份。例如，它可含有至少0.1%活性组份。

例如，通过使式（Ⅰ）化合物与聚乙二醇直接混合以配制栓剂或胶囊，或者式（Ⅰ）化合物可配制成水混悬剂。当式（2）化合物配成水混悬剂时须注意，要配成不含磷酯的水混悬剂的配制方法，例如，一种方法其中先把活性组份形成细粉末，然后加入含有表面活性剂的水溶液中，如果需要水溶液还可含有去泡剂，然后将混合物研成湿的粉末得到粒度大小最多为5μm的颗粒，例如，80%的颗粒其粒度大小最多为2μm，如果需要，也可向内加入增稠剂。表面活性剂包括，例如聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯山梨醇酯肪酸酯、蔗糖酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物和乙氧基化的多芳基苯酚磷酸酯。去泡剂包括，例如，二甲基聚硅氧烷、甲苯基硅氧烷、山梨醇酯肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯十六基醚和硅氧烷。增厚剂包括，例如，瓜尔胶（Gua gum）、精氨酸、阿拉伯胶、果胶、淀粉、苍尔烷胶和明胶。另一方面，作为配制含有磷酯的水混悬剂的方法，可以提及，例如，一种方法其中使用诸如大豆磷酯或卵磷脂的磷脂来取代用于上述方法中的表面活性剂，并采用诸如α-维生素E的抗氧化剂来代替增稠剂。

进一步地说，这些配方通过该配方领域所用的常规方法可制成片剂、胶囊剂、肠溶包衣的片剂、粉末剂、注射溶液或栓剂。

将本发明的化合物不断地溶于药学上可接受的非水溶剂中诸如中等链长的甘油三酯、豆油、芝麻油、橄栏油、tsubaki oil、菜油、玉米油、花生油和棉子油。因此，它们可容易地配成于静脉注射的油脂乳剂。作为配制成这类脂肪乳剂的方法，可以提及，例如，一种方法其中将本发明的化合物和磷脂，如果需要再加上乳化辅剂及乳化稳定剂一起溶于上述的非水溶剂中，加入水，然后通过均化器使分散均匀至其微度大小水平不超过1.0μm。这里所使用的磷脂是纯净的卵磷脂或大豆磷脂。作为乳化辅剂，可采用有6-22个碳原子的药学上可接受的脂肪酸或其诸如钠或钾盐的碱金属盐或是诸如钙盐的碱土金属盐。作为乳化稳定剂可提及的是胆甾醇或磷酯酸。进一步地说，可加入诸如甘油或葡聚糖的等渗剂使该油脂乳化剂等渗。这里所用的均化器可以是喷雾型均化器或超声波均化器。

现在，将阐述本发明抗肿瘤剂的特定配方实施例。

配方实施例1

将70mg前述的第1号化合物的非结晶粉末与30mg乳糖完全混合，将混合物以100mg/胶囊的量填入胶囊以得到口服胶囊。

配方实施例2

将86.5份（重量）前述第3号化合物非结晶粉末与1份（重量）葡萄糖、10份（重量）玉米淀粉和1.5份（重量）5%玉米淀粉糊溶液相混合均匀。用湿粒法使混合物形成颗粒。然后，向内加入1份（重量）硬脂酸镁，通过压片法使混合物制片得到口服片剂。

配方实施例3

将5克前述的第4号化合物溶于5毫升二甲基乙酰胺中，向内加入25毫升椰子油、7克Pegnol HC-17（注册商品名，由Toho Kaga Ku制造的硬化蓖麻油）得到乳浊液，向该乳浊液中加入相同量的消毒蒸馏水，让混合物在超声波处理30秒钟得到乳剂。

配方实施例4

用离心粉碎机将前述第26号化合物预研碎成细粉。另一方面，将5份（重量）聚氧乙烯（60）硬化蓖麻油、0.2份（重量）聚硅氧烷和0.3份（重量）聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物加至79.5份（重量）生理盐水中。向溶液中加入10份（重量）前述第3号化合物的细粉。

通过采用玻璃珠的沙子碾磨机（其颗粒的80%最多为2μm）使混合物湿态粉碎。然后，向内加入5份（重量）2%苍耳烷胶溶液以得到水混悬液。

配方实施例5

将40份（重量）前述的第1号化合物加入水溶液中，该水溶液包括将1.5份（重量）氧乙基化的聚芳基苯酚磷酸酯和0.2份（重量）聚硅氧烷溶于53.3份（重量）生理盐水中。将混合物通过用玻璃珠的沙子粉碎机进行湿粉碎。（其90%的颗粒大小最多2μm），然后向内加入5份（重量）2%苍耳烷胶溶液得到水混悬剂。

配方实施例6

通过离心粉碎机使前述的第4号化合物预粉碎成细粉。将5份（重量）第4号化合物细粉加至水溶液中，该水溶液通过分散并搅拌2份（重量）卵磷酯0.01份（重量）α-维生素E和92.999份（重量）生理盐水而制得。混合物通过用玻璃珠的沙子碾磨机（其80%的颗粒大小最多为2μm）进行湿碾磨得到水混悬剂。

配方实施例7

通过离心粉碎机使前述的第3号化合物预粉碎成细粉。另一方面，将5份（重量）聚氧乙烯（60）硬化蓖麻油加至60份（重量），生理盐水中得到一种水溶液。向水溶液中加入30份（重量）第3号化合物细粉。混合物通过用玻璃珠的沙子碾磨机用玻璃珠（80%颗粒的颗粒大小最多为2μm）进行湿碾磨。然后，向内加入5份（重量）2%苍耳烷胶溶液得到水混悬液。

配方实施例8

10份（重量）前述第1号化合物加至水溶液中，该水溶液包括使1.5份（重量）氧乙基化的聚芳基磷酸酯、0.2份（重量）聚硅氧烷和0.3份（重量）聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物溶于81份（重量）生理盐水中而制得。混合物通过用玻璃珠的沙子碾磨机（90%颗粒的大小最多为2μm）进行湿磨。然后，向内加入7份（重量）2%苍尔烷胶溶液得到水混悬剂。

配方实施例9

将100份（重量）聚乙二醇＃400（分子量：380-420，由Nakarai Kagaku Yakuhin 制备）加入并溶于1份（重量）前述第2号化合物中得到均相溶液。

配方实施例10

将2.4份（重量）卵磷脂和0.2份（重量）前述的第1号化合物加入至40份（重量）中等链长的甘油三酯（000，商品名，由Nisshin Seiyu K.K.制备）并用均匀混合器进行溶解。然后，向内加入57.4份（重量）蒸馏水。通过均混合器使混合物初步乳化，然后用超声波均化器乳化得到平均粒度大小为1.0μm的油脂乳剂。

Claims

1、一种取代的苯甲酰脲化合物或它的盐，其特征在于它具有式(Ⅰ)结构式：

其中R¹是氢原子、卤(素)原子或硝基，R²和R³各自是氢原子、烷基、-COR⁶(其中R⁶是烷基或烷氧基)或-SO₂R⁶(其中R⁶的定义同上)，或者R²和R³与相邻的氮原子一起形成杂环，R⁴是卤(素)原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的烷基硫代或硝基，R⁵是卤(素)原子、硝基或是取代或非取代的烷基。

2、根据权利要求1所述的取代的苯甲酰脲化合物或它的盐，其特征在于其中R⁴定义中的取代烷基、取代烷氧基或取代烷基硫代的取代基是至少一个选自由卤（素）原子、烷氧基、烷基硫代基团、氰基、硫代氰酸酯基、烷氧基羰基、羧基和烷基硫代羰基所组成组中的基团，在R⁵定义中的取代烷基的取代基是卤（素）原子，R²和R³与相邻的氮原子一起形成的杂环是吗啉代基，吖丙啶基、吡咯烷基、哌啶子基或吡咯基。

3、根据权利要求1所述的取代的苯甲酰脲化合物或它的盐，其特征在于其中苯甲酰脲化合物是式（Ⅰ′）化合物：

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵的定义同上。

4、根据权利要求3所述的取代的苯甲酰脲化合物或它的盐，其特征在于其中R¹是氢原子。

5、根据权利要求3所述的取代的苯甲酰脲化合物或它的盐，其特征在于其中R²和R³各自是烷基，或R²和R³与相邻的氮原子形成杂环。

6、根据权利要求3所述的取代苯甲酰脲化合物或它的盐，其特征在于其中R²和R³各自是烷基。

7、根据权利要求3所述的取代苯甲酰脲化合物或它的盐，其特征在于其中R⁴是卤素原子或取代或非取代的烷基。

8、根据权利要求3所述的取代苯甲酰脲化合物或它的盐，其特征在于其中R⁴是取代或非取代烷基。

9、根据权利要求3所述的取代苯甲酰脲化合物或它的盐，其特征在于其中R⁵是卤（素）原子。

10、根据权利要求3所述的取代苯甲酰脲化合物或它的盐，其特征在于其中化合物是N-[4-（5-溴代-2-嘧啶基氧基）-3-甲基苯基]-N′-[2-（二甲氨基）苯甲酰]脲，N-[4-（5-溴代-2-嘧啶基氧基）-3-甲基苯基]-N′-[2-（二甲氨基）苯甲酰基]脲、氢氯化物，N-[4-（5-溴代-2-嘧啶基氧基）-3-三氟甲基苯基]-N′-[2-二甲氨基）苯甲酰]脲，N-[4-（5-氯代-2-嘧啶基氧基）-3-三氟甲基苯基]-N′-[2-（二甲氨基）苯甲酰]脲，N-[4-（5-氯代-2-嘧啶基氧基）-3-甲基苯基]-N′-[2-（二甲氨基）苯甲酰]脲，N-[4-（5-溴代-2-嘧啶氧基-3-甲基苯基]-N′-[2-（二乙氨基）苯甲酰]脲和N-[4-（5-氯代-2-嘧啶基氧基）-3-甲基苯基]-N′-[2-（二乙氨基）苯甲酰]脲。

11、一种制备式（Ⅰ）化合物或它的盐的方法：

其中R¹是氢原子、卤（素）原子或硝基，R²和R³各自是氢原子、烷基、-COR⁶（其中R⁶是烷基或烷氧基）或-SO₂R⁶（其中R⁶的定义同上），R²和R³可与相邻的氮原子一起形成杂环，R⁴是卤（素）原子、取代的或非取代的烷氧基、取代或非取代的烷基硫代基或硝基，R⁵是卤（素）原子、硝基或是取代或非取代的烷基，其特征在于该方法包括使式（Ⅱ）化合物：

其中R¹、R⁴和R⁵的定义同上，Hal是卤（素）原子，与式（Ⅲ）化合物：

（其中R²和R³的定义同上）反应。

12、一种制备式（Ⅰ-1）化合物的方法：

其中R¹是氢原子、卤（素）原子或硝基，R^2′和R^3′各自是烷基，-COR⁶（其中R⁶是烷基或烷氧基）或-SO₂R⁶（其中R⁶的定义同上），或R^2′和R^3′与相邻的氮原子一起形成杂环，R⁴是卤（素）原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烷氧基或硝基，R⁵是卤（素）原子、硝基或是取代或非取代烷基，其特征在于该方法包括使式（Ⅳ）化合物：

（其中A′是-NCO或-NH₂，R¹、R^2′和R^3′的定义同上），与式（Ⅴ）化合物进行反应：

其中A²是-NH₂或-NCO，条件是当A¹是-NCO时，A²是-NH₂，当A¹-NH₂时，A²是-NCO，R⁴和R⁵的定义同上。

13、一种制备式（Ⅰ-2）化合物或它的盐的方法：

其中R¹是氢原子、卤（素）原子或硝基，R⁴是氢原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代烷基硫基或硝基，R⁵是卤（素）原子、硝基或是取代或非取代的烷基，其特征在于该方法包括使式（Ⅵ）化合物与肼反应：

其中R¹、R⁴和R⁵的定义同上，B¹是邻苯二（甲）酰基。

14、一种制备式（Ⅰ-3）化合物或它的盐的方法：

（其中R^1′是氢原子或卤（素）原子，R^4′是卤（素）原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烷氧基或是取代或非取代的烷基硫代基，R^5′是卤（素）原子或是取代或非取代烷基），其特征在于该方法包括使式（Ⅶ）化合物还原：

其中R^1′、R^4′和R^5′的定义同上。

15、一种制备式（Ⅸ）化合物或它的盐的方法：

（其中R¹是氢原子、卤（素）原子或硝基，R^2″是烷基、-COR⁶（其中R⁶是烷基或烷氧基）或-SO₂R⁶（其中R⁶的定义同上），R⁴是卤（素）原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代烷基硫代基或硝基，R⁵是卤（素）原子、硝基或是取代或非取代的烷基），其特征在于该方法包括使式（Ⅰ-2）化合物：

（其中R¹、R⁴和R⁵的定义同上）与式（Ⅷ）化合物反应：Hal-R^2″（Ⅷ）（其中R^2″的定义同上）。

16、一种制备式（Ⅺ）化合物或它的盐的方法：

[其中R¹是氢原子、卤（素）原子或硝基，R^2″和R^3″各自是烷基、-COR⁶（其中R⁶是烷基或烷氧基）或-SO₂R⁶（其中R⁶的定义同上），R⁴是卤（素）原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的烷基硫代基或硝基，R⁵是卤（素）原子、硝基或是取代或非取代的烷基]，其特征在于该方法包括使式（Ⅸ）化合物：

（其中R¹、R^2″、R⁴和R⁵的定义同上）与式（Ⅹ）化合物：Hal-R^3″（Ⅹ）（其中R^3″的定义同上，Hal是卤素原子）进行反应。

17、一种治疗哺乳动物的诸如白血病、黑素瘤、肉瘤或癌的癌症的组合物，其特征在于该组合物包括权利要求1所定义的化合物或它的盐，其含量是足以表现出对控制白血病、黑素瘤、肉瘤或癌有活性的量以及药学上可接受的辅剂。

18、一种治疗哺乳动物的诸如白血病、黑素瘤、肉瘤或癌的癌症的方法，其特征在于该治疗方法包括使用对控制白血病、黑素瘤、肉瘤或癌的活性量的权利要求1所定义的化合物或它的盐。

19、一种化合物，其特征在于它有下式（Ⅻ）结构式：

其中A¹是-NCO或-NH₂，R¹是氢原子、卤（素）原子或硝基，R^2′″和R^3′″是烷基、-COR⁶（R⁶是烷基或烷氧基），或-SO₂R⁶（R⁶的定义同上），条件是R^2′″或R^3′″任一个是-COR⁶或-SO₂R⁶。

20、根据权利要求19所述的化合物，其特征在于A¹是-NH₂。