CN104946773A - 一种利用snp进行产前亲权关系判定的方法 - Google Patents

一种利用snp进行产前亲权关系判定的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种利用SNP进行产前亲权关系判定的方法,利用SNP作为遗传标记,结合高通量测序技术进行产前亲权关系的判定,只需提供母亲外周血10ml,在母亲外周血浆中提取的游离DNA已经包含了胎儿的游离DNA,所以母亲和胎儿只需一份样品即可。由于只需抽取孕妇的静脉血,操作简便,因此不会对孕妇和胎儿造成创伤,且孕10周后即可鉴定。

Description

-种利用SNP进行产前亲权关系判定的方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种利用SNP进行产前亲权关系判定的方法。
背景技术
[0002] 亲子鉴定是根据人类遗传学的理论和实践,从子代和亲代的形态构造或者生理机 能方面的相似特点,分析遗传特征,对可疑的父子关系或母子关系进行判断,并作出肯定或 者否定的结论。
[0003] 判断亲子关系的理论依据是孟德尔遗传的分离律。按照这一规律,在配子细胞形 成时,成对的等位基因彼此分离,分别进入各自的配子细胞。精、卵细胞受精形成子代,孩子 的两个基因组一个来自母亲,一个来自父亲:因此,同对的等位基因也就是一个来自母亲, 一个来自父亲。如果鉴定结果符合这一规律,则不排除亲生关系;若不符合,则排除亲生关 系(基因变异情况除外)。最早用于检测遗传多态性的方法是使用限制性内切酶对人类基 因组中可变数目的串联重复(VNTR)做限制性片段长度多态性分析。随着技术的进步,DNA 聚合酶链式反应(PCR),使得较短的核酸片段也能用于分析,将分析目标集中到VNTR中的 较短的短串联重复序列(STR),加上多重PCR技术的应用,迅速使STR基因座的分型检测在 法医和刑侦中应用起来。STR也成为目前最常用的遗传标记。
[0004] 单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)是第三代遗传学标记, 这种遗传标记是由于单碱基突变使特定核苷酸位置上出现两种碱基,其中最少的一种在群 体中的频率不少于1 %。与第一代的RFLP及第二代的STR以长度的差异作为遗传标记的特 点截然不同。SNP的分布密集,如果以1%的频率计算,在人基因组中就有300万个以上的 SNP遗传标记,这可能达到了人类基因组多态位点数目的极限,因此被认为是应用前景最好 的遗传标记物。在医学遗传学、群体遗传学和药物基因组学中有广泛的应用。在法医物证 检验中,也由于SNP的含量丰富、遗传稳定,而引起了高度重视。
[0005] 产前亲子鉴定,也称胚胎期亲子鉴定、胎儿亲子鉴定,是指利用基因技术鉴定胎儿 生物学意义上的父亲。现有产前亲子鉴定技术是从胎儿绒毛或者孕妇羊水中提取DNA物 质,鉴定检测出胎儿的STR与疑似父亲的DNA进行比对,以确认亲子关系。
[0006] 现有技术中产前亲子鉴定通常需要利用羊水穿刺术抽取3-5毫升的羊水,但是抽 取出来的羊水必须比较清澈透明,不能含有母亲的血液成分。虽然羊水穿刺术用于产前诊 断至今已有30年的历史,准确性得到了医学界的公认。但羊水穿刺的难度较大,目前均需 在具备三甲、大型医院采用B超可视监控的引导下完成,却仍有0. 5% -1 %的宫内感染和流 产风险。
发明内容
[0007] 本发明的主要目的即在于克服现有技术的缺点,提供一种无创的利用SNP进行产 前亲权关系判定的方法。
[0008] 本发明采用如下的技术方案:
[0009] -种利用SNP进行产前亲权关系判定的方法,利用SNP作为遗传标记,结合高通量 测序技术进彳丁广如亲权关系的判定,包括如下步骤:
[0010] 步骤一,设计SNP位点及引物;
[0011] 步骤二,提取孕妇样本和待定男性样本的样品DNA ;
[0012] 步骤三,样品DNA的高通量测序前处理;
[0013] 步骤四,高通量测序;
[0014] 步骤五,高通量测序数据后处理,并筛选出孕妇样本和待定男性样本的纯合SNP 位点;
[0015] 步骤六,将孕妇样本和待定男性样本在每个相同的纯合SNP位点进行对比,最高 碱基类型相同的位点定义为一个一致位点,最高碱基类型不同则将该位点定义为一个否定 位点,统计出一致位点和否定位点的数目;
[0016] 步骤七,当否定位点数目大于等于5个即可否定胎儿与待定男性的亲缘关系,当 一致位点数目大于等于35个则不能否定胎儿与待定男性的亲缘关系。
[0017] 上述步骤一中选择最小等位基因频率为0. 4-0. 5的SNP位点。
[0018] 上述步骤三包括:扩增含有SNP位点的片段,纯化扩增到的PCR产物,并将PCR产 物末端修复,筛选得到平末端DNA片段,接头连接,得加接头的DNA片段,PCR扩增及纯化得 到小片段文库,检测小片段文库的文库浓度和片段大小。
[0019] 上述步骤五包括:
[0020] 1)将测序得到的序列进行初步过滤,并与人类基因组序列进行比对,筛选出错配 碱基< 3%的唯一比对序列,然后根据比对结果统计出每个SNP位点的覆盖深度、碱基种类 和每种碱基对应数目;
[0021] 2)根据统计结果,对每个SNP位点中四种碱基出现次数进行排序,四种碱基种类 按照次数从多到少的顺序分别称作Major_alle、Minor_alle、Third_alle及Fourth_alle, 每种类型喊基出现的次数依次为Major_num、Minor_num、Third_num及Fourth_num,并得出 SNP位点的覆盖深度Depth,Depth等于四种碱基数目之和,即Detph = Major_num+Minor_ num+Third_num+Fourth_num ;
[0022] 3)计算出在SNP位点中出现次数最多的碱基占该位点总覆盖深度的比例,即最高 碱基比例Major_percent = Major_num/Detph,筛选出覆盖深度Detph大于200层,且最高 碱基比大于99 %的位点。
[0023] 上述孕妇样本采自孕妇外周血。
[0024] 本发明的一种利用SNP进行产前亲权关系判定的方法与现有技术相比,利用SNP 作为遗传标记,结合高通量测序技术进行产前亲权关系的判定,只需提供母亲外周血IOml, 在母亲外周血浆中提取的游离DNA已经包含了胎儿的游离DNA,所以母亲和胎儿只需一份 样品即可。由于只需抽取孕妇的静脉血,操作简便,因此不会对孕妇和胎儿造成创伤,且孕 10周后即可鉴定。
具体实施方式
[0025] 以下举例对本发明的一种利用SNP进行产前亲权关系判定的方法进行详细说明。
[0026] 1、设计位点:在人类基因组中,找出最小等位基因频率(MAF)在0. 4-0. 5的SNP位 点,在1-13、18、21这15条染色体上共选出1035个位点,每条染色体上SNP数目相近。(设 计过程中位点数目可变,染色体的分布可变)。
[0027] 2、设计引物:根据设计的1035个SNP位点,利用ION AMPLISEQ DESIGNER在线设 计网站设计出覆盖目标SNP的引物。(设计引物可以用其他软件代替)。
[0028] 3、样品DNA提取。
[0029] 4、扩增含有SNP位点的片段:DNA片段、多重PCR反应酶和SNP Primers混匀后, 进行PCR反应。
[0030] 5、纯化扩增到的PCR产物。
[0031] 6、末端修复:将步骤5所得的混和DNA片段、End repair Enzyme与5X End repair Buffer混合,室温下孵育进行反应。
[0032] 7、片段筛选:对步骤6所得混合DNA液进行片段筛选及纯化,得到片段中的平末端 DNA片段。
[0033] 8、接头连接:将步骤 7 所得的 DNA 片段、ligase Enzyme、IOX ligase Buffer、接 头、BarcodeX混合后,室温下孵育进行反应。
[0034] 9、片段筛选:对步骤8所得混合DNA液进行片段筛选及纯化,得加接头的DNA片 段。
[0035] 10、PCR 扩增:对步骤 9 所得混合 DNA 片段、Platinum PCR Super Mix High Fidelity与Library Amplification Primer Mix混合,进行PCR扩增及纯化,得到小片段 文库。
[0036] 11、文库检测:将步骤10所得的扩增产物采用Qubit和Agilent Bioanalyzer2100 检测文库浓度和片段大小。
[0037] 12、高通量测序:对步骤11所得到的合格文库进行高通量测序。
[0038] 13、数据预处理:将高通量测序得到的数据首先经过低质量过滤,同时筛选出长度 大于IOObp的序列,因为设计的引物加上目标序列长度都大于这个。(过滤的长度可根据设 计的目标区域变化)。
[0039] 14、序列比对:将上步预处理后的序列与人类基因组序列(hgl9)用bowtie2经行 比对。(可用其他比对软件,参考基因组可用其他版本)。
[0040] 15、序列筛选:根据上步对比的结果,筛选出错配碱基在4个以下,只比对到一处 的序列,称之为unique read。(错配碱基数目可有其他标准,如长度的百分之三,或者目 标区域的SNP数目加上1)。
[0041] 16、SNP数据统计:根据比对结果及SNP位点的位置统计出每个SNP位点的覆盖深 度、碱基种类、每种碱基对应数目。
[0042] 17、根据统计结果,对每个SNP位点中四种碱基出现次数进行排序,四种碱基种类 按照次数从多到少的顺序分别称作Major_alle、Minor_alle、Third_alle及Fourth_alle, 每种类型喊基出现的次数依次为Major_num、Minor_num、Third_num及Fourth_num,并得出 SNP位点的覆盖深度Depth,Depth等于四种碱基数目之和,即Detph = Major_num+Minor_ num+Th i rd_num+Fourth_num 〇
[0043] 18、计算最高碱基比例:计算出在SNP位点中出现次数最多的碱基占该位点总覆 盖深度的比例,即最高碱基比例Major_percent = Major_num/Detph。
[0044] 19、筛选位点:筛选出覆盖深度Detph大于200层,且最高碱基比大于99%的位 点,对于待定男性样本筛选条件可设为Detph大于200层,最高碱基比大于98%。
[0045] 20、对于孕妇样本,由于母亲和胎儿在一个SNP位点上可能出现4种情况,即具有 四种SNP组合类型:类型1 :母亲和胎儿都是纯合SNP ;类型2 :母亲纯合SNP,胎儿杂合SNP ; 类型3 :母亲杂合SNP,胎儿纯合SNP ;类型4 :母亲和胎儿都是杂合SNP。由于类型2、3、4 中都包含有杂合的情况,所以本方法目前仅选用母亲胎儿均是纯合的类型1来判定亲子关 系,具体为当某一 SNP位点最高碱基比大于99%时,该位点即为类型1,母亲胎儿均为纯合, 该最高碱基即为母亲和胎儿的基因型。
[0046] 21、对于待定男性样本,在一个SNP上可能出现的类型有两种,纯合或者杂合,我 们使用纯合的情况来判断他将要遗传给胎儿的基因型,从而判断亲子关系,具体为当某一 SNP位点最高碱基比大于99%时,该位点即为纯合,该最高碱基即为待定男性的基因型。
[0047] 22、样本对比:位点筛选后,将孕妇样本和待定男性样本在每个相同的SNP位点之 间进行对比,最高碱基类型Major_alle相同则将该位点定义为一个一致位点,最高碱基类 型Ma j or_a 11 e不同则将该位点定义为一个否定位点,并且统计一致位点和否定位点的个 数。
[0048] 23、关系判定:当否定位点个数大于等于5个即可以否定胎儿与待定男性的亲缘 关系;当一致位点大于等于35个则不能否定胎儿与待定男性的亲缘关系。
[0049] 上述方法的具体应用过程的流程结合以下实例作进一步描述。
[0050] 1、材料
[0051] 供试共计2对,4个样本,样本类型为血液,样本来源为一对夫妻并确认胎儿亲缘 关系,另一对为_无关系的样本。
[0052] 高通量测序法试剂主要由3个试剂盒组成,文库构建试剂盒(扩增文库构建试剂 盒和连接文库构建试剂盒)、测序模板制备试剂盒以及测序试剂盒。
[0053] 2、方法
[0054] 将4个样本按照上述实验步骤经过建库和上机处理,得到样本数据,然后进行数 据分析。
[0055] 1)数据处理
[0056] 对上步拿到的数据进行预处理,即过滤掉长度少于100bp,或者序列中测序质量在 Q20的比例小于50%的序列,二者中任一条件满足就去掉。2个样本过滤情况如下:
[0057]
Figure CN104946773AD00061
[0058] 2)将过滤后的序列用bowtie2比对到参考序列人类基因组HG19。
[0059] 根据上步比对的结果,筛选出错配数目小于等于4,且比对到人类基因组一个位置 的 reads。
[0060] 3)利用软件samtools的命令mpileup,统计出4个样本每个SNP的碱基类型,碱 基比例及覆盖深度。
[0061] 根据上步统计结果,确定每个SNP的覆盖深度Depth、最高碱基比Major_percent 和最高碱基类型Major_alle。根据筛选条件留下覆盖深度大于200层,最高碱基比大于 99 % 的 SNP。
[0062] 4)在上步得到的数据中,将孕妇样本和待定男性样本在每一个相同SNP上之间进 行比较,统计一致位点和否定位点,判定亲缘关系。
[0063] a.没有亲缘关系的样本否定位点如下:
Figure CN104946773AD00071
[0065] 这对样本否定位点为10个,应否定其亲缘关系。
[0066] b.已知亲缘关系肯定位点如下:
[0067]
Figure CN104946773AD00081
Figure CN104946773AD00091
Figure CN104946773AD00101
[0070] 这对样本一致位点共37个,不能否定其亲缘关系。
[0071] 上述仅为本发明的一个具体实施方式,但本发明的设计构思并不局限于此,凡利 用此构思对本发明进行非实质性的改动,均应属于侵犯本发明保护范围的行为。

Claims (6)

1. 一种利用SNP进行产前亲权关系判定的方法,其特征在于:利用SNP作为遗传标记, 结合高通量测序技术进行产前亲权关系的判定。
2. 如权利要求1所述的一种利用SNP进行产前亲权关系判定的方法,其特征在于包括 如下步骤: 步骤一,设计SNP位点及引物; 步骤二,提取孕妇样本和待定男性样本的样品DNA ; 步骤三,样品DNA的高通量测序前处理; 步骤四,高通量测序; 步骤五,高通量测序数据后处理,并筛选出孕妇样本和待定男性样本的纯合SNP位点; 步骤六,将孕妇样本和待定男性样本在每个相同的纯合SNP位点进行对比,最高碱基 类型相同的位点定义为一个一致位点,最高碱基类型不同则将该位点定义为一个否定位 点,统计出一致位点和否定位点的数目; 步骤七,当否定位点数目大于等于5个即可否定胎儿与待定男性的亲缘关系,当一致 位点数目大于等于35个则不能否定胎儿与待定男性的亲缘关系。
3. 如权利要求2所述的一种利用SNP进行产前亲权关系判定的方法,其特征在于:所 述步骤一中选择最小等位基因频率为0. 4-0. 5的SNP位点。
4. 如权利要求2所述的一种利用SNP进行产前亲权关系判定的方法,其特征在于所述 步骤三包括:扩增含有SNP位点的片段,纯化扩增到的PCR产物,并将PCR产物末端修复,筛 选得到平末端DNA片段,接头连接,得加接头的DNA片段,PCR扩增及纯化得到小片段文库, 检测小片段文库的文库浓度和片段大小。
5. 如权利要求2所述的一种利用SNP进行产前亲权关系判定的方法,其特征在于所述 步骤五包括: 1) 将测序得到的序列进行初步过滤,并与人类基因组序列进行比对,筛选出错配碱基 < 3%的唯一比对序列,然后根据比对结果统计出每个SNP位点的覆盖深度、碱基种类和每 种碱基对应数目; 2) 根据统计结果,对每个SNP位点中四种碱基出现次数进行排序,四种碱基种类按照 次数从多到少的顺序分别称作Major_alle、Minor_alle、Third_alle及Fourth_alle,每种 类型喊基出现的次数依次为Major_num、Minor_num、Third_num及Fourth_num,并得出SNP 位点的覆盖深度D印th,D印th等于四种碱基数目之和,即 Detph = Major-num+Minor-num+Third-num+Fourth-num ; 3) 计算出在SNP位点中出现次数最多的碱基占该位点总覆盖深度的比例,即最高碱基 比例Major_percent = Major_num/Detph,筛选出覆盖深度Detph大于200层,且最高碱基 比大于99 %的位点。
6. 如权利要求2所述的一种利用SNP进行产前亲权关系判定的方法,其特征在于:所 述孕妇样本采自孕妇外周血。
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