CN104940194A - 吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物用于治疗顽固性牙周炎药物的应用 - Google Patents

Abstract

本发明提出了吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物用于治疗顽固性牙周炎药物的应用，吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生化合物通过抑制基底细胞有丝分裂，可以用于顽固性牙周炎的治疗。DIM和I3C及其衍生化合物可有效降低顽固性牙周炎的发病症状并逐渐治愈，可以成为治疗顽固性牙周炎的候选药物分子。同时，本发明所使用的小分子药物易于获取，价格低廉，性质稳定，便于保存和运输，具有广阔的应用前景。

Description

吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物用于治疗顽固性牙周炎药物的应用

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，更具体地说涉及吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物用于治疗顽固性牙周炎药物的应用。

背景技术

牙周炎是危害人类口腔健康的疾病，其引发的宿主免疫炎性反应是牙周组织破坏的主要原因，因此抑制牙周炎病理进程中的炎性反应，可以降低其对牙周组织的破坏，也是研制牙周炎药物治疗的核心。牙周炎的发生、发展与炎症时产生的细胞因子有密切的关系，白细胞介素1(IL-1)、白细胞介素6(IL-6)等是牙周炎时炎症区域产生的主要细胞因子之一，参与牙周炎的发生并作为牙周组织破坏的主要介质，因此药物治疗牙周炎就需要从根本上降低IL-6等细胞因子。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能够有效治疗顽固性牙周炎动物模型的发病症状，申请人在长期的研究发现，吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物可以有效的降低牙周炎炎症区域的IL-6水平，并可作为治疗顽固性牙周炎的候选药物分子即吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在治疗顽固性牙周炎的药物的应用。

本发明的具有结构式(I)的吲哚-3-甲醇及其衍生物在制备治疗顽固性牙周炎药物中的应用，结构式(I)中，R1、R2、R4、R5、R6、R7各自为H或卤素取代基或硝基或C1-C10烷基或C1-C10烷氧基。

优选的，所述结构式(I)中，当R1、R2、R4、R5、R6、R7均为氢时，该结构式所示的化合物即为吲哚-3-甲醇；

当R5为卤素取代基或硝基或C1-C10烷基或C1-C10烷氧基，R1、R2、R4、R6、R7均为氢，此时，该结构式(I)所示的化合物包括：5-氯-吲哚-3-甲醇，5-溴-吲哚-3-甲醇、5-氟-吲哚-3-甲醇；5-硝基-吲哚-3-甲醇；5-甲基-吲哚-3-甲醇，5-乙基-吲哚-3-甲醇，5-丙基-吲哚-3-甲醇，5-丁基-吲哚-3-甲醇，5-戊基-吲哚-3-甲醇、5-甲氧基-吲哚-3-甲醇、5-乙氧基-吲哚-3-甲醇、5-丙氧基-吲哚-3-甲醇、5-丁氧基-吲哚-3-甲醇、5-戊氧基-吲哚-3-甲醇等；

当R1为C1-C10烷基或C1-C10烷氧基，R2、R4、R5、R6、R7均为氢，此时，该结构式(I)所示的化合物包括：N-甲基-吲哚-3-甲醇、N-乙基-吲哚-3-甲醇、N-丙基-吲哚-3-甲醇、N-丁基-吲哚-3-甲醇、N-戊基-吲哚-3-甲醇、N-甲氧基-吲哚-3-甲醇、N-乙氧基-吲哚-3-甲醇、N-丙氧基-吲哚-3-甲醇、N-丁氧基-吲哚-3-甲醇、N-戊氧基-吲哚-3-甲醇等；

当R2为C1-C10烷基或C1-C10烷氧基，R1、R4、R5、R6、R7均为氢，此时，该结构式(I)所示的化合物包括：2-甲基-吲哚-3-甲醇、2-乙基-吲哚-3-甲醇、2-丙基-吲哚-3-甲醇、2-丁基-吲哚-3-甲醇、2-戊基-吲哚-3-甲醇、2-甲氧基-吲哚-3-甲醇、2-乙氧基-吲哚-3-甲醇、2-丙氧基-吲哚-3-甲醇、2-丁氧基-吲哚-3-甲醇、2-戊氧基-吲哚-3-甲醇等；

本发明的具有结构式(II)的二吲哚甲烷及其衍生物在制备治疗顽固性牙周炎药物中的应用，

其中，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R1’、R2’、R4’、R5’、R6’、R7’各自为氢或卤素取代基或硝基或C1-C10烷基或C1-C10烷氧基。

优选的，所述结构式(II)中，当R1、R2、R4、R5、R6、R7、R1’、R2’、R4’、R5’、R6’、R7’均为氢时，此时该结构式所示的化合物即为二吲哚甲烷；

当R5和R5’同时为卤素取代基或硝基或C1-C10烷基或C1-C10烷氧基，R1、R2、R4、R6、R7、R1’、R2’、R4’、R6’、R7’均为氢，此时，结构式(II)所示化合物包括：5，5’-二氯-二吲哚甲烷、5，5’-二溴-二吲哚甲烷或5，5’-二氟-二吲哚甲烷；5，5’-二硝基-二吲哚甲烷；5，5’-二甲基-二吲哚甲烷、5，5’-二乙基-二吲哚甲烷、5，5’-二丙基-二吲哚甲烷、5，5’-二丁基-二吲哚甲烷、5，5’-二戊基-二吲哚甲烷、5，5’-二甲氧基-二吲哚甲烷、5，5’-二乙氧基-二吲哚甲烷、5，5’-二丙氧基-二吲哚甲烷、5，5’-二丁氧基-二吲哚甲烷或5，5’-二戊氧基-二吲哚甲烷等。

当R1和R1’同时为C1-C10烷基或C1-C10烷氧基，R2、R4、R5、R6、R7、R2’、R4’、R5’、R6’、R7’均为氢，此时，结构式(II)所示化合物包括：N，N’-二甲基-二吲哚甲烷、N，N’-二乙基-二吲哚甲烷、N，N’-二丙基-二吲哚甲烷、N，N’-二丁基-二吲哚甲烷、N，N’-二戊基-二吲哚甲烷。N，N’-二甲氧基-二吲哚甲烷、N，N’-二乙氧基-二吲哚甲烷、N，N’-二丙氧基-二吲哚甲烷、N，N’-二丁氧基-二吲哚甲烷或N，N’-二戊氧基-二吲哚甲烷等。

当R2和R2’同时为C1-C10烷基或C1-C10烷氧基，R1、R4、R5、R6、R7、R1’、R4’、R5’、R6’、R7’均为氢，此时，结构式(II)所示化合物包括：2，2’-二甲基-二吲哚甲烷、2，2’-二乙基-二吲哚甲烷、2，2’-二丙基-二吲哚甲烷、2，2’-二丁基-二吲哚甲烷、2，2’-二戊基-二吲哚甲烷、2，2’-二甲氧基-二吲哚甲烷、2，2’-二乙氧基-二吲哚甲烷、2，2’-二丙氧基-二吲哚甲烷、2，2’-二丁氧基-二吲哚甲烷或2，2’-二戊氧基-二吲哚甲烷等。

本发明的吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在治疗顽固性牙周炎药物的应用，单一的化合物吲哚-3-甲醇或二吲哚甲烷或其衍生物的一种的使用能够治疗顽固性牙周炎，那么显然，上述化合物的各种形式的混配亦能够达到一定的治疗效果。

使用商业上可得的吲哚取代物来合成I3C的取代衍生物可能是获得这些化合物最便捷的方法。DIM的衍生物同样可以通过甲醛缩合吲哚取代物的方法制备。然而，后者的劣势在于副产物的形成使得分离纯化所需要的DIM衍生物更为复杂。

本发明所提供的化合物是通过使用二甲基甲酰胺缩合吲哚取代物来合成制备取代的吲哚-3-乙醛，被取代的吲哚-3-乙醛产物通过使用甲醇以及硼氢化钠处理还原其醛基从而得到I3C的取代衍生物。吲哚-3-甲醇(I3C)在体内胃酸环境中很不稳定，可发生缩合反应形成低聚物3，3’-二吲哚甲烷。本发明的二吲哚甲烷(DIM)的取代衍生物是通过缩合吲哚-3-甲醇(I3C)的取代产物加以合成，这可以通过采取例如PH值5.5左右的磷酸盐缓冲液处理等方法实现(I3C及DIM的衍生物制备参考美国专利US 5948808)。

采用本发明的吲哚-3-甲醇(I3C)、二吲哚甲烷(DIM)及其衍生物，与多种药学上可以接受的载体相结合，通过如口腔、静脉、鼻腔、直肠或其他任何可以输送有效剂量的活性物质的给药方式，可以制备成各种液体制剂如注射剂、口服液制剂等，也可以制备成各种有效且易于给药的固体制剂如胶囊剂、栓剂等。其中，用于注射或口服用的液体制剂，其所需的载体可以为无菌水、无菌盐水或者水溶性有机载体如环糊精、玉米油、橄榄油、油酸乙酯、二醇类等医学上可接受的载体；固体给药制剂在制备中可加入固体制剂常用的辅料如赋形剂葡萄糖、乳糖、纤维素等，还可加入润滑剂聚乙二醇、硬脂酸镁等，以及粘结剂、矫味剂等固体制剂所需的辅料成分，再通过混合、制粒等工序成型。上述这些制剂中的活性物质的有效量是能使顽固性牙周炎症状明显降低的量，具有常规技术的研究人员将能够确定本项发明所提供的试剂的最有效的给药剂量和时间考虑给药方式，药物代谢，以及其他一些药代动力学参数例如药物分布，清除率等。

本发明通过顽固性牙周炎模型进行例证。此处的动物包括但是不限于：小鼠，大鼠，驯养动物包括但是不限于猫，狗，以及其它一些动物例如但是不限于牛，羊，猪，马，灵长类动物例如但是不限于猴子和人。

本发明提出了吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在治疗顽固性牙周炎药物的应用。

在动物试验中发现，牙周炎时龈沟液和牙龈组织中IL-6均会显著升高，且炎症程度与IL-6表达呈整关系，而吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物可以降低IL-6水平，因而可以有效地抑制炎症发生并逐渐治愈。

同时，本发明所使用的小分子药物易于获取，价格低廉，性质稳定，便于保存和运输，具有广阔的应用前景。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

【化合物制备】

实施例1

(5-氯吲哚-3-甲醇及5，5’-二氯二吲哚甲烷的制备)

将0.86ml磷酰氯缓慢加入到2.9ml预先冷却至0℃的二甲基甲酰胺中。将8.6mmol 5-氯吲哚(购于南京锐马精细化工有限公司)溶解于1.0ml的二甲基甲酰胺中，然后缓慢加入前述预冷的磷酰氯溶液中，所形成的悬浮液在37℃加热60分钟，直至澄清的黄色溶液变成淡黄色的糊状物质。然后向此糊状物质中加入1ml的冰水，再缓慢加入10ml含有3.75克KOH的水溶液。将此混合物加热至煮沸后冷却，过滤，水洗，空气中干燥即可获得5-氯吲哚-3-乙醛。

将1.0克5-氯吲哚-3-乙醛溶于5.0ml甲醇，持续加入固体硼氢化钠，直至过量。然后向反应物中加入50ml水，冷却至0℃，过滤，避光真空干燥获得5-氯吲哚-3-甲醇，得率约90％。

将1.0克5-氯吲哚-3-甲醇加入到pH为5.5的磷酸缓冲液中，室温搅拌6小时，反应过程通过薄层层析(TLC)加以监测。反应产物过滤，避光真空干燥即获得5，5’-二氯二吲哚甲烷，得率约85％。

实施例2

(5-硝基吲哚-3-甲醇及5，5’-二硝基二吲哚甲烷的制备)

5-硝基吲哚可以通过商业购买获得(南京锐马精细化工有限公司)。将0.92ml磷酰氯缓慢加入到2.9ml预先冷却至0℃的二甲基甲酰胺中。将8.2mmol5-硝基吲哚溶解于1.0ml的二甲基甲酰胺中，然后缓慢加入前述预冷的磷酰氯溶液中，所形成的悬浮液在42℃加热90分钟，直至澄清的黄色溶液变成淡黄色的糊状物质。然后向此糊状物质中加入1ml的冰水，再缓慢加入10ml含有3.75克KOH的水溶液。将此混合物加热至煮沸后冷却，过滤，水洗，空气中干燥即可获得5-硝基吲哚-3-乙醛。

将1.0克5-硝基吲哚-3-乙醛溶于5.0ml甲醇，持续加入固体硼氢化钠，直至过量。然后向反应物中加入50ml水，冷却至0℃，过滤，避光真空干燥获得5-硝基吲哚-3-甲醇，得率约87％。

将1.0克5-硝基吲哚-3-甲醇加入到pH为5.5的磷酸缓冲液中，室温搅拌6小时，反应过程通过薄层层析(TLC)加以监测。反应产物过滤，避光真空干燥即获得5，5’-二硝基双吲哚甲烷，得率约80％。

实施例3

(5-戊基吲哚-3-甲醇及5，5’-二戊基-二吲哚甲烷的制备)

5-戊基吲哚可以通过商业购买获得(南京锐马精细化工有限公司)。将0.82ml磷酰氯缓慢加入到2.9ml预先冷却至0℃的二甲基甲酰胺中。将9.2mmol5-戊基吲哚溶解于1.0ml的二甲基甲酰胺中，然后缓慢加入前述预冷的磷酰氯溶液中，所形成的悬浮液在37℃加热40-60分钟，直至澄清的黄色溶液变成淡黄色的糊状物质。然后向此糊状物质中加入1ml的冰水，再缓慢加入10ml含有3.75克KOH的水溶液。将此混合物加热至煮沸后冷却，过滤，水洗，空气中干燥即可获得5-戊基吲哚-3-乙醛。

将1.0克5-戊基吲哚-3-乙醛溶于5.0ml甲醇，持续加入固体硼氢化钠，直至过量。然后向反应物中加入50ml水，冷却至0℃，过滤，避光真空干燥获得5-戊基吲哚-3-甲醇，得率约85％。

将1.0克5-戊基吲哚-3-甲醇加入到pH为5.5的磷酸缓冲液中，室温搅拌10小时，反应过程通过薄层层析(TLC)加以监测。反应产物过滤，避光真空干燥即获得5，5’-二戊基双吲哚甲烷，得率约70％。

实施例4

(N-甲氧基吲哚-3-甲醇及N，N’-二甲氧基-二吲哚甲烷的制备)

N-甲氧基吲哚可以通过商业购买获得(南京锐马精细化工有限公司)。将0.86ml磷酰氯缓慢加入到2.9ml预先冷却至0℃的二甲基甲酰胺中。将8.9mmolN-甲氧基吲哚溶解于1.0ml的二甲基甲酰胺中，然后缓慢加入前述预冷的磷酰氯溶液中，所形成的悬浮液在40℃加热60-90分钟，直至澄清的黄色溶液变成淡黄色的糊状物质。然后向此糊状物质中加入1ml的冰水，再缓慢加入10ml含有3.75克KOH的水溶液。将此混合物加热至煮沸后冷却，过滤，水洗，空气中干燥即可获得N-甲氧基吲哚-3-乙醛。

将1.0克N-甲氧基吲哚-3-乙醛溶于5.0ml甲醇，持续加入固体硼氢化钠，直至过量。然后向反应物中加入50ml水，冷却至0℃，过滤，避光真空干燥获得N-甲氧基吲哚-3-甲醇，得率约80％。

将1.0克N-甲氧基吲哚-3-甲醇加入到pH为5.5的磷酸缓冲液中，室温搅拌12小时，反应过程通过薄层层析(TLC)加以监测。反应产物过滤，避光真空干燥即获得N，N’-二甲氧基双吲哚甲烷，得率约70％。

实施例5

(1-丁基-2-甲基吲哚-3-甲醇及1，1’-二丁基-2，2’-二甲基二吲哚甲烷的制备)

1-丁基-2-甲基吲哚可以通过商业购买获得(南京锐马精细化工有限公司)。将0.82ml磷酰氯缓慢加入到2.9ml预先冷却至0℃的二甲基甲酰胺中。将8.2mmol 1-丁基-2-甲基吲哚溶解于1.0ml的二甲基甲酰胺中，然后缓慢加入前述预冷的磷酰氯溶液中，所形成的悬浮液在42℃加热90分钟，直至澄清的黄色溶液变成淡黄色的糊状物质。然后向此糊状物质中加入1ml的冰水，再缓慢加入10ml含有3.8克KOH的水溶液。将此混合物加热至煮沸后冷却，过滤，水洗，空气中干燥即可获得1-丁基-2-甲基吲哚-3-乙醛。

将1.0克1-丁基-2-甲基吲哚-3-乙醛溶于5.0ml甲醇，持续加入固体硼氢化钠，直至过量。然后向反应物中加入50ml水，冷却至0℃，过滤，避光真空干燥获得1-丁基-2-甲基吲哚-3-甲醇，得率约85％。

将1.0克1-丁基-2-甲基吲哚-3-甲醇加入到pH为5.5的磷酸缓冲液中，室温搅拌6小时，反应过程通过薄层层析(TLC)加以监测。反应产物过滤，避光真空干燥即获得1，1’-二丁基-2，2’-二甲基双吲哚甲烷，得率约80％。

实施例6

(4-溴吲哚-3-甲醇及4，4’-二溴二吲哚甲烷的制备)

将0.86ml磷酰氯缓慢加入到2.9ml预先冷却至0℃的二甲基甲酰胺中。将8.6mmol 4-溴吲哚(购于南京锐马精细化工有限公司)溶解于1.0ml的二甲基甲酰胺中，然后缓慢加入前述预冷的磷酰氯溶液中，所形成的悬浮液在37℃加热60分钟，直至澄清的黄色溶液变成淡黄色的糊状物质。然后向此糊状物质中加入1ml的冰水，再缓慢加入10ml含有3.75克KOH的水溶液。将此混合物加热至煮沸后冷却，过滤，水洗，空气中干燥即可获得4-溴吲哚-3-乙醛。

将1.0克4-溴吲哚-3-乙醛溶于5.0ml甲醇，持续加入固体硼氢化钠，直至过量。然后向反应物中加入50ml水，冷却至0℃，过滤，避光真空干燥获得4-溴吲哚-3-甲醇，得率约90％。

将1.0克4-溴吲哚-3-甲醇加入到pH为5.5的磷酸缓冲液中，室温搅拌6小时，反应过程通过薄层层析(TLC)加以监测。反应产物过滤，避光真空干燥即获得4，4’-二溴二吲哚甲烷，得率约85％。

【动物实验】

材料

分别将I3C、DIM、5-氯-吲哚-3-甲醇(5-Cl-I3C)、5,5’-二氯-二吲哚甲烷(5,5’-Cl-DIM)、5-戊基-吲哚-3-甲醇(5-C5-I3C)、5,5’-二戊基-二吲哚甲烷(5,5’-C5-DIM)、5-甲氧基-吲哚-3-甲醇(5-MOE-I3C)、5,5’-二甲氧基-二吲哚甲烷(5,5’-MOE-DIM)、5-硝基-吲哚-3-甲醇(5-NO-I3C)、5,5’-二硝基-二吲哚甲烷(5,5’-NO-DIM)、N-甲基-吲哚-3-甲醇(N-Me-I3C)、N,N’-二甲基-二吲哚甲烷(N,N’-Me-DIM)、N-甲氧基-吲哚-3-甲醇(N-MOE-I3C)、N,N’-二甲氧基-二吲哚甲烷(N,N’-MOE-DIM)、2-戊基-吲哚-3-甲醇(2-C5-I3C)、2,2’-二戊基-二吲哚甲烷(2,2’-C5-DIM)、2-甲氧基-吲哚-3-甲醇(2-MOE-I3C)、2,2’-二甲氧基-二吲哚甲烷(2,2’-MOE-DIM)、1-丁基-2-甲基-吲哚-3-甲醇(1Bu-2Me-I3C)、1,1’-二丁基-2,2’-二甲基-二吲哚甲烷(1,1’Bu-2,2’Me-DIM)、4-溴-吲哚-3-甲醇(4-Br-I3C)及4,4’-二溴-二吲哚甲烷(4,4’-Br-DIM)用玉米油溶解配成3.0mg/ml口服储液备用。

实验方法

将健康雄性200～250g重的4月龄大鼠230只，分成23组每组10只，随机分为模型对照组及分别用I3C、DIM、5-氯-吲哚-3-甲醇(5-Cl-I3C)、5,5’-二氯-二吲哚甲烷(5,5’-Cl-DIM)、5-戊基-吲哚-3-甲醇(5-C5-I3C)、5,5’-二戊基-二吲哚甲烷(5,5’-C5-DIM)、5-甲氧基-吲哚-3-甲醇(5-MOE-I3C)、5,5’-二甲氧基-二吲哚甲烷(5,5’-MOE-DIM)、5-硝基-吲哚-3-甲醇(5-NO-I3C)、5,5’-二硝基-二吲哚甲烷(5,5’-NO-DIM)、N-甲基-吲哚-3-甲醇(N-Me-I3C)、N,N’-二甲基-二吲哚甲烷(N,N’-Me-DIM)、N-甲氧基-吲哚-3-甲醇(N-MOE-I3C)、N,N’-二甲氧基-二吲哚甲烷(N,N’-MOE-DIM)、2-戊基-吲哚-3-甲醇(2-C5-I3C)、2,2’-二戊基-二吲哚甲烷(2,2’-C5-DIM)、2-甲氧基-吲哚-3-甲醇(2-MOE-I3C)、2,2’-二甲氧基-二吲哚甲烷(2,2’-MOE-DIM)、1-丁基-2-甲基-吲哚-3-甲醇(1Bu-2Me-I3C)、1,1’-二丁基-2,2’-二甲基-二吲哚甲烷(1,1’Bu-2,2’Me-DIM)、4-溴-吲哚-3-甲醇(4-Br-I3C)及4,4’-二溴-二吲哚甲烷(4,4’-Br-DIM)治疗的治疗组。

用10％的水合氯醛0.3ml/100g腹腔注射麻醉，大鼠仰卧位固定，充分暴露视野，牙周刻度探针测量牙周健康时牙周探诊深度并记录(0.5mm)以备参考，口腔检查探针分离上颌第一磨牙颊颚侧牙龈约1mm,0.2mm的结扎丝经第一磨牙远中邻间隙进入，绕牙颈部一圈，近中旋紧，断端位于切牙与磨牙间的切牙间隙处，结扎丝尽量置于牙龈沟内，同法结扎对侧上颌第一磨牙。结扎当日起10％的高糖水替代饮水，每7天测一次牙周探诊深度直至第4周，牙周探诊深度与牙周健康时牙周探诊进行比较，差值大于1mm预计牙周炎模型已建立。

结扎4周后，肉眼观察可见大鼠牙龈红肿，探诊易出血并可探及牙周袋。每组随即选一只大鼠脊椎脱臼法处死，取双侧上颌骨，4％的多聚甲醛固定48小时，修整标本，仅保留磨牙区段颌骨及牙周组织，颊舌向摄X片，观察是否有牙槽骨吸收。去除软组织，苏木素标记15秒以清除显示釉牙骨质界。采集标本数码照片，牙周刻度探针最为测量标记，测量上颌第一磨牙颊颚侧6个定位点釉牙骨质界至相应牙槽塉顶的距离，取均值，明确炎症模型成功。模型对照组正常饲养，治疗组每日灌胃一次对应储液80mg/kg。

检测方法

用药前撤出结扎先，测量各组临床指标作为基线标准，用药期间每隔5天测量一次临床指标(0、5、10、15天)，直至实验结束(治疗15天)。

BOP标准：10％的水合氯醛腹腔注射麻醉，固定，牙周探针探至袋底或牙龈沟底，去除探针后观察30秒看有无出血，在HE染色镜下观察牙龈情况。

采用免疫组化SP法测得IL-6灰度值。

实验测得各项数据如下表1:

表1：

由于正常大鼠牙槽嵴顶至釉牙骨质界的距离<0.25mm，而模型对照组及治疗组中上述间距明显高于该数值，与正常健康大鼠相比存在明显的差异，因此建模是成功的。

实验中治疗后的各组大鼠较模型组症状表现上明显减轻，而且治疗组的IL-6灰度值都明显低于模型对照组，因此吲哚-3-甲醇、牙周炎时表达显著增高的细胞因子之一，而本实施例中二吲哚甲烷及其衍生物可以明显降低炎症大鼠中的IL-6灰度值，因此很显然溃疡抑制牙周炎的加重并逐渐治愈的目的。

Claims (8)

1.具有下述结构式(Ⅰ)的用于吲哚-3-甲醇在治疗顽固性牙周炎药物的应用，

其中，R1为氢或C1-C10烷基或C1-C10烷氧基；R2为氢或C1-C10烷基或C1-C10烷氧基；R5为氢或卤素取代基或硝基；R4、R6、R7均为氢。

2.根据权利要求1所述的吲哚-3-甲醇在治疗顽固性牙周炎药物的应用，其特征在于：所述结构式(Ⅰ)中，R5为卤素取代基或硝基，R1、R2、R4、R6、R7均为氢。

3.根据权利要求1所述的吲哚-3-甲醇在治疗顽固性牙周炎药物的应用，其特征在于：所述结构式(Ⅰ)中，R1为C1-C10烷基或C1-C10烷氧基，R2、R4、R5、R6、R7均为氢。

4.根据权利要求1所述的吲哚-3-甲醇在治疗顽固性牙周炎药物的应用，其特征在于：所述结构式(Ⅰ)中，R2为C1-C10烷基或C1-C10烷氧基，R1、R4、R5、R6、R7均为氢。

5.具有下述结构式(Ⅱ)的二吲哚甲烷在治疗顽固性牙周炎药物的应用，

其中，R1和R1’为氢或C1-C10烷基或C1-C10烷氧基；R2和R2’为氢或C1-C10烷基或C1-C10烷氧基；R5和R5’为氢或卤素取代基或硝基；R4、R6、R7、R4’、R6’、R7’均为氢。

6.根据权利要求5所述的二吲哚甲烷在治疗顽固性牙周炎药物的应用，其特征在于：所述结构式(Ⅱ)中，R5和R5’同时为卤素取代基或硝基，R1、R2、R4、R6、R7、R1’、R2’、R4’、R6’、R7’均为氢。

7.根据权利要求5所述的二吲哚甲烷在治疗顽固性牙周炎药物的应用，其特征在于：所述结构式(Ⅱ)中，R1和R1’同时为C1-C10烷基或C1-C10烷氧基，R2、R4、R5、R6、R7、R2’、R4’、R5’、R6’、R7’均为氢。

8.根据权利要求5所述的二吲哚甲烷在治疗顽固性牙周炎药物的应用，其特征在于：所述结构式(Ⅱ)中，R2和R2’同时为C1-C10烷基或C1-C10烷氧基，R1、R4、R5、R6、R7、R1’、R4’、R5’、R6’、R7’均为氢。