CN104940193B - 一种含辛伐他汀的降血脂血糖药物组合物及其应用 - Google Patents
一种含辛伐他汀的降血脂血糖药物组合物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种降血脂血糖的药物组合物及其应用，该药物组合物由活性成分和药学上可用的辅料制备而成，所述的活性成分包括辛伐他汀和环吡酮或环吡酮胺。辛伐他汀和环吡酮或环吡酮胺联合应用后具有协同降血脂降血糖的作用，将二者制备成药物组合物后适用于2型糖尿病的治疗，在降血糖的同时纠正糖尿病患者脂代谢紊乱，有助于防治大血管合并症的发生与发展。
Description
技术领域
本发明涉及一种心血管用药，尤其涉及一种含有辛伐他汀的降血脂血糖药物组合物及其制药用途，属于医药技术领域。
背景技术
2型糖尿病原名叫成人发病型糖尿病，多在35～40岁之后发病，占糖尿病患者90%以上。2型糖尿病是从胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对不足到胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗的病理过程,其病因尚未完全阐明，目前公认糖尿病是一种在环境因素(如生活方式的改变)的作用下由多个基因分别或相互作用所导致的复杂遗传病。近年来越来越多的证据证明炎症在胰岛素抵抗和胰岛β细胞损伤的发生过程中起至关重要的作用。导致2型糖尿病的主要诱因包括肥胖、体力活动过少和应激。应激包括紧张、劳累、精神刺激、外伤、手术、分娩、其他重大疾病，以及使用升高血糖的激素等等。由于上述诱因，患者的胰岛素分泌能力及身体对胰岛素的敏感性逐渐降低，血糖升高，导致糖尿病。临床表现：以胰岛素抵抗为主，因胰岛素抵抗，胰岛素敏感性下降，血中胰岛素增高以补偿其胰岛素抵抗，但相对病人的高血糖而言，胰岛素分泌仍相对不足。
目前，治疗2型糖尿病的药物包括：1.口服降糖药。（1）双胍类（如二甲双胍），这类药物具有减少肝脏输出葡萄糖的能力，并能帮助肌肉细胞、脂肪细胞和肝脏从血液中吸收更多的葡萄糖，从而降低血糖水平。（2）磺脲类（如格列美脲、格列本脲、格列齐特和格列喹酮），这类口服降糖药的主要作用是刺激胰岛释放更多胰岛素。（3）噻唑烷二酮类（如罗格列酮和吡格列酮），此类药物可以增强胰岛素敏感性，帮助肌肉细胞、脂肪细胞和肝脏吸收更多血液中的葡萄糖。不过罗格列酮可能会增加心脏病风险。（4）苯甲酸衍生物类（如瑞格列奈和那格列奈），这类药物的作用机制与磺脲类药物相似，主要是刺激胰腺产生更多胰岛素来降低血糖。（5）α-葡萄糖苷酶抑制剂（如阿卡波糖和伏格列波糖），这类降糖药能抑制人体消化道对糖类的吸收，主要作用是降低餐后血糖。2.胰岛素类药物。若是通过改变生活方式和使用口服降糖药仍然不能很好地控制住血糖，或者服用其他药物会给你带来不良影响时，医生可能就会建议使用胰岛素。目前，胰岛素不能口服，只能利用注射器或胰岛素笔等装置通过皮下注射。不同胰岛素制剂的起效时间和作用持续时间也不同。患者需要在医生的指导下，选用适合自身当前病情的胰岛素类型，并制定适当的胰岛素注射时间。
目前，尚没有环吡酮降血糖的文献报道，更没有将其与羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂联用后降血脂血糖的文献报道。
发明内容
针对2型糖尿病的病因和后期临床症状表现，现代治疗观点已从已往的单纯控制血糖转为降糖、降脂、改善胰岛素抵抗等多环节治疗。本发明人紧跟最新的临床治疗理念，通过体外细胞试验和动物试验进行大量药效试验，获得了一种特别适用于2型糖尿病治疗的复方药物。
因此，本发明的目的在于提供一种以羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂和环吡酮或环吡酮胺为活性成分的药物组合物，以及其在制备降血脂血糖药物中的应用。为了实现本发明的目的，发明人通过大量细胞和动物试验进行研究和筛选，最终获得了如下技术方案：
一种降血脂血糖的药物组合物，该药物组合物由活性成分和药学上可用的辅料制备而成，所述的活性成分包括如下组分：（1）辛伐他汀；（2）环吡酮或环吡酮胺。
需要说明的是，环吡酮胺是环吡酮（ciclopirox，1-羟基-4-甲基-6-环己基-2（1H）-吡啶酮）与2-氨基乙醇的复盐，该复盐形式是为了增加水溶性而设计，其在体内的药效学作用基本一致。
进一步优选地，如上所述降血脂血糖的药物组合物，其中所述的活性成分由组分（1）和组分（2）组成。
进一步优选地，如上所述降血脂血糖的药物组合物，其中的辛伐他汀和环吡酮或环吡酮胺的质量用量比为（1-30）：1。
再进一步优选地，如上所述降血脂血糖的药物组合物，其中的辛伐他汀和环吡酮或环吡酮胺的质量用量比为（2-15）：1。
再进一步优选地，如上所述降血脂血糖的药物组合物，其中的辛伐他汀和环吡酮或环吡酮胺的质量用量比为（4-8）：1。
需要说明的是，本发明所述降血脂血糖的药物组合物为口服制剂，所述的口服制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸。这些口服制剂均可以在上述活性成分的基础上，加入药剂学上可用的辅料，通过本领域的常规制剂工艺，制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸。
本发明的部分动物实验中，我们曾采用高脂高糖饮食喂养8周后，按40mg/kg一次性腹腔注射链脲佐菌素(STZ)成功复制了2型糖尿病大鼠模型，然后通过药物进行干预治疗，用药4周后测血脂和空腹血糖，结果显示：经辛伐他汀和环吡酮联合治疗后，模型大鼠的空腹血糖显著降低，其24h尿量相比模型对照组也大幅度减少。另外，剂量减半后的辛伐他汀-环吡酮联合用药组与高剂量的辛伐他汀降低胆固醇和甘油三脂的作用大致相当。2型糖尿病患者常伴脂代谢紊乱，这也是其合并心、脑等大血管合并症的重要原因之一，而后者又是糖尿病致死、致残的主要原因。因此纠正糖尿病患者脂代谢紊乱，有助于防治大血管合并症的发生与发展。
基于上述研究成果并结合本领域技术人员的普通技术知识，本发明还提供一种制药用途，即，所述的组分（1）和组分（2）组成的活性成分组合物在制备治疗2型糖尿病或降血脂降血糖的药物中的应用。
与现有技术相比，本发明涉及的药物组合物具有如下优点和显著进步：辛伐他汀和环吡酮联合应用后具有协同降血脂降血糖的作用，将二者制备成药物组合物后适用于2型糖尿病的治疗，在降血糖的同时纠正糖尿病患者脂代谢紊乱，有助于防治大血管合并症的发生与发展。另外，辛伐他汀与环吡酮或环吡酮胺的用量仅仅为常规用量的二分之一，因此治疗费用、副作用及不良反应率必然降低。
具体实施方式
本发明人通过动物试验研究了辛伐他汀联用环吡酮降血脂降血糖的生物活性，以下是具体的试验例，对本发明的技术方案和技术效果做进一步作解释和说明，但是本发明的保护范围并不限于该实施例。
实施例1
雄性SD大鼠50只，体重180-220g。适应性喂养l周后，从50只雄性SD大鼠中随机抽取8只为正常对照组，其余42只用作造复制动物模型，方法为：给予高糖高脂饲料(猪油10％，蔗糖20％，胆固醇2.5％，胆酸盐1％，常规饲料66.5％)喂养。正常对照组予普通大鼠饲料喂养。8周后，造模大鼠空腹12小时腹腔注射小剂量链脲佐菌素(STZ)40mg/kg，正常对照组仅注射相同剂量的枸橼酸缓冲液作为对照。1周后，大鼠禁食12h后，取血测血糖，主要以空腹血糖大于7.0mmol/L判定为复制成功的大鼠模型。
选取32只成模的大鼠随机分为模型组、辛伐组、环吡酮组、辛-环组，各组给药剂量如下：辛伐组灌胃予辛伐他汀10mg/kg/d；环吡酮组灌胃予环吡酮2mg/kg/d；辛-环组灌胃予辛伐他汀5mg/kg/d及环吡酮1mg/kg/d；正常对照组、模型组同时灌服等容量生理盐水。5组均每天灌胃1次，连续4周。给药结束后记录大鼠的24h尿量；处死大鼠后测定血糖、血脂。血糖检测：尾尖用75%的药用酒精消毒后剪尾取血，用超越JPS-5型血糖仪检测血糖。血脂检测：各组大鼠心脏取血，置37%恒温水浴箱水浴5分钟，3000转/分(台式离心机)离心3分钟，取上清液，由全自动生化分析仪检测TC、TG。
对大鼠的观察发现，本发明复制的2型糖尿病大鼠模型出现多饮，多食，多尿，体重减轻(三多一少)症状，精神萎靡不振，毛发无光泽，反应迟缓。经辛伐他汀和环吡酮治疗后，大鼠的2型糖尿病三多一少明显改善，尤其是尿量和空腹血糖显著降低，见表1。
表1 药物干预后各组大鼠尿量和空腹血糖比较
| 组别 | 样本量 | 尿量（ml/只） | 空腹血糖（mmol/L） |
| 正常对照组 | 8 | 31.17±6.08** | 5.45±1.07** |
| 模型组 | 8 | 70.45±13.37 | 14.42±3.15 |
| 辛伐组 | 8 | 68.49±10.50 | 12.75±2.03 |
| 环吡酮组 | 8 | 58.26±10.72* | 11.05±2.10 |
| 辛-环组 | 8 | 39.64±8.17**￥￥# | 6.55±1.91**￥￥## |
各组与模型组比较，* P＜0.05，** P＜0.01；
辛-环组与辛伐组比较，￥ P＜0.05，￥￥ P＜0.01；
辛-环组与环吡酮组比较，# P＜0.05，## P＜0.01。
另外，模型组大鼠与正常对照组相比，血脂明显升高，差异有高度显著性(P＜0.01)；辛伐组与模型组相比，血脂明显降低，差异有显著性(P＜0.05)；环吡酮组与模型组相比，血脂差异无显著性(P＞0.05)；辛-环组与模型组相比，血脂明显降低，但是降低甘油三酯方面的差异没有统计学意义(P＞0.05)，与各单药组相比，差异也没有统计学意义(P＞0.05)。见表2。
表2 药物干预后各组大鼠血清总胆固醇和甘油三酯比较
| 组别 | 样本量 | 总胆固醇（g） | 甘油三酯（mmol/L） |
| 正常对照组 | 8 | 1.60±0.19** | 0.89±0.15** |
| 模型组 | 8 | 2.62±0.33 | 1.53±0.19 |
| 辛伐组 | 8 | 2.11±0.28* | 1.18±0.26* |
| 环吡酮组 | 8 | 2.57±0.22 | 1.50±0.18 |
| 辛-环组 | 8 | 1.97±0.30*# | 1.24±0.33 |
各组与模型组比较，* P＜0.05，** P＜0.01；
辛-环组与辛伐组比较，￥ P＜0.05，￥￥ P＜0.01；
辛-环组与环吡酮组比较，# P＜0.05，## P＜0.01。
Claims (5)
1.一种降血脂血糖的药物组合物，该药物组合物由活性成分和药学上可用的辅料组成，其特征在于，所述的活性成分由如下组分组成：（1）辛伐他汀；（2）环吡酮或环吡酮胺，所述的辛伐他汀和环吡酮或环吡酮胺的质量用量比为（1-30）：1。
2.根据权利要求1所述降血脂血糖的药物组合物，其特征在于，所述的辛伐他汀和环吡酮或环吡酮胺的质量用量比为（2-15）：1。
3.根据权利要求2所述降血脂血糖的药物组合物，其特征在于，所述的辛伐他汀和环吡酮或环吡酮胺的质量用量比为（4-8）：1。
4.根据权利要求1-3任一项所述降血脂血糖的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为口服制剂，所述的口服制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸。
5.权利要求1所述的组分（1）和组分（2）组成的活性成分组合物在制备治疗2型糖尿病的药物中的应用。
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