CN104922114A - 吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物用于治疗慢性食管炎药物的应用 - Google Patents

Abstract

本发明提出了吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物用于治疗慢性食管炎药物的应用，吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生化合物通过抑制基底细胞有丝分裂，可以用于慢性食管炎的治疗。DIM和I3C及其衍生化合物可有效降低慢性食管炎的发病症状并逐渐治愈，可以成为治疗慢性食管炎的候选药物分子。同时，本发明所使用的小分子药物易于获取，价格低廉，性质稳定，便于保存和运输，具有广阔的应用前景。

Description

吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物用于治疗慢性食管炎药物的应用

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，更具体地说涉及吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物用于治疗慢性食管炎药物的应用。

背景技术

慢性食管炎多发在食管中下段，以下段为主。文献报道我国慢性食管炎主要是由于传统生活习惯使食管炎黏膜长期接触机械的温热的以及烟酒刺激和维生素缺乏而产生的一种慢性非特异性炎症，另外内镜发现食管返流是引起慢性食管炎的又一重要因素。研究表明下食管括约肌主要受非胆碱能非肾上腺素能(NANC)神经支配，而NO、VIP是NANC能神经重要的抑制性肽能神经递质，主要以神经分泌方式在局部起作用，在消化道神经肌肉的调控中可能发挥重要作用。NOS/NO系统的改变可能是导致食管动力障碍的重要机制，NOS是NO合成的唯一限速酶，介导产生NO，其活性变化直接调节NO的生成量及其生物学效应。NOS刺激VIP释放，而VIP释放可增强平滑肌细胞的NOS活性，促进NO合成二导致平滑肌松弛，产生慢性食管炎的症状。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能够有效治疗慢性食管炎动物模型的发病症状，可作为治疗慢性食管炎的候选药物分子即吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在治疗慢性食管炎的药物的应用。

本发明的具有结构式(I)的吲哚-3-甲醇及其衍生物在制备治疗慢性食管炎药物中的应用，结构式(I)中，R1、R2、R4、R5、R6、R7各自为H或卤素取代基或硝基或C1-C10烷基或C1-C10烷氧基。

优选的，所述结构式(I)中，当R1、R2、R4、R5、R6、R7均为氢时，该结构式所示的化合物即为吲哚-3-甲醇；

当R5为卤素取代基或硝基或C1-C10烷基或C1-C10烷氧基，R1、R2、R4、R6、R7均为氢，此时，该结构式(I)所示的化合物包括：5-氯-吲哚-3-甲醇，5-溴-吲哚-3-甲醇、5-氟-吲哚-3-甲醇；5-硝基-吲哚-3-甲醇；5-甲基-吲哚-3-甲醇，5-乙基-吲哚-3-甲醇，5-丙基-吲哚-3-甲醇，5-丁基-吲哚-3-甲醇，5-戊基-吲哚-3-甲醇、5-甲氧基-吲哚-3-甲醇、5-乙氧基-吲哚-3-甲醇、5-丙氧基-吲哚-3-甲醇、5-丁氧基-吲哚-3-甲醇、5-戊氧基-吲哚-3-甲醇等；

当R1为C1-C10烷基或C1-C10烷氧基，R2、R4、R5、R6、R7均为氢，此时，该结构式(I)所示的化合物包括：N-甲基-吲哚-3-甲醇、N-乙基-吲哚-3-甲醇、N-丙基-吲哚-3-甲醇、N-丁基-吲哚-3-甲醇、N-戊基-吲哚-3-甲醇、N-甲氧基-吲哚-3-甲醇、N-乙氧基-吲哚-3-甲醇、N-丙氧基-吲哚-3-甲醇、N-丁氧基-吲哚-3-甲醇、N-戊氧基-吲哚-3-甲醇等；

当R2为C1-C10烷基或C1-C10烷氧基，R1、R4、R5、R6、R7均为氢，此时，该结构式(I)所示的化合物包括：2-甲基-吲哚-3-甲醇、2-乙基-吲哚-3-甲醇、2-丙基-吲哚-3-甲醇、2-丁基-吲哚-3-甲醇、2-戊基-吲哚-3-甲醇、2-甲氧基-吲哚-3-甲醇、2-乙氧基-吲哚-3-甲醇、2-丙氧基-吲哚-3-甲醇、2-丁氧基-吲哚-3-甲醇、2-戊氧基-吲哚-3-甲醇等；

本发明的具有结构式(II)的二吲哚甲烷及其衍生物在制备治疗慢性食管炎药物中的应用，

其中，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R1’、R2’、R4’、R5’、R6’、R7’各自为氢或卤素取代基或硝基或C1-C10烷基或C1-C10烷氧基。

优选的，所述结构式(II)中，当R1、R2、R4、R5、R6、R7、R1’、R2’、R4’、R5’、R6’、R7’均为氢时，此时该结构式所示的化合物即为二吲哚甲烷；

当R5和R5’同时为卤素取代基或硝基或C1-C10烷基或C1-C10烷氧基，R1、R2、R4、R6、R7、R1’、R2’、R4’、R6’、R7’均为氢，此时，结构式(II)所示化合物包括：5，5’-二氯-二吲哚甲烷、5，5’-二溴-二吲哚甲烷或5，5’-二氟-二吲哚甲烷；5，5’-二硝基-二吲哚甲烷；5，5’-二甲基-二吲哚甲烷、5，5’-二乙基-二吲哚甲烷、5，5’-二丙基-二吲哚甲烷、5，5’-二丁基-二吲哚甲烷、5，5’-二戊基-二吲哚甲烷、5，5’-二甲氧基-二吲哚甲烷、5，5’-二乙氧基-二吲哚甲烷、5，5’-二丙氧基-二吲哚甲烷、5，5’-二丁氧基-二吲哚甲烷或5，5’-二戊氧基-二吲哚甲烷等。

当R1和R1’同时为C1-C10烷基或C1-C10烷氧基，R2、R4、R5、R6、R7、R2’、R4’、R5’、R6’、R7’均为氢，此时，结构式(II)所示化合物包括：N，N’-二甲基-二吲哚甲烷、N，N’-二乙基-二吲哚甲烷、N，N’-二丙基-二吲哚甲烷、N，N’-二丁基-二吲哚甲烷、N，N’-二戊基-二吲哚甲烷。N，N’-二甲氧基-二吲哚甲烷、N，N’-二乙氧基-二吲哚甲烷、N，N’-二丙氧基-二吲哚甲烷、N，N’-二丁氧基-二吲哚甲烷或N，N’-二戊氧基-二吲哚甲烷等。

当R2和R2’同时为C1-C10烷基或C1-C10烷氧基，R1、R4、R5、R6、R7、R1’、R4’、R5’、R6’、R7’均为氢，此时，结构式(II)所示化合物包括：2，2’-二甲基-二吲哚甲烷、2，2’-二乙基-二吲哚甲烷、2，2’-二丙基-二吲哚甲烷、2，2’-二丁基-二吲哚甲烷、2，2’-二戊基-二吲哚甲烷、2，2’-二甲氧基-二吲哚甲烷、2，2’-二乙氧基-二吲哚甲烷、2，2’-二丙氧基-二吲哚甲烷、2，2’-二丁氧基-二吲哚甲烷或2，2’-二戊氧基-二吲哚甲烷等。

本发明的吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在治疗慢性食管炎药物的应用，单一的化合物吲哚-3-甲醇或二吲哚甲烷或其衍生物的一种的使用能够治疗慢性食管炎，那么显然，上述化合物的各种形式的混配亦能够达到一定的治疗效果。

使用商业上可得的吲哚取代物来合成I3C的取代衍生物可能是获得这些化合物最便捷的方法。DIM的衍生物同样可以通过甲醛缩合吲哚取代物的方法制备。然而，后者的劣势在于副产物的形成使得分离纯化所需要的DIM衍生物更为复杂。

本发明所提供的化合物是通过使用二甲基甲酰胺缩合吲哚取代物来合成制备取代的吲哚-3-乙醛，被取代的吲哚-3-乙醛产物通过使用甲醇以及硼氢化钠处理还原其醛基从而得到I3C的取代衍生物。吲哚-3-甲醇(I3C)在体内胃酸环境中很不稳定，可发生缩合反应形成低聚物3，3’-二吲哚甲烷。本发明的二吲哚甲烷(DIM)的取代衍生物是通过缩合吲哚-3-甲醇(I3C)的取代产物加以合成，这可以通过采取例如PH值5.5左右的磷酸盐缓冲液处理等方法实现(I3C及DIM的衍生物制备参考美国专利US 5948808)。

采用本发明的吲哚-3-甲醇(I3C)、二吲哚甲烷(DIM)及其衍生物，与多种药学上可以接受的载体相结合，通过如口腔、静脉、鼻腔、直肠或其他任何可以输送有效剂量的活性物质的给药方式，可以制备成各种液体制剂如注射剂、口服液制剂等，也可以制备成各种有效且易于给药的固体制剂如胶囊剂、栓剂等。其中，用于注射或口服用的液体制剂，其所需的载体可以为无菌水、无菌盐水或者水溶性有机载体如环糊精、玉米油、橄榄油、油酸乙酯、二醇类等医学上可接受的载体；固体给药制剂在制备中可加入固体制剂常用的辅料如赋形剂葡萄糖、乳糖、纤维素等，还可加入润滑剂聚乙二醇、硬脂酸镁等，以及粘结剂、矫味剂等固体制剂所需的辅料成分，再通过混合、制粒等工序成型。上述这些制剂中的活性物质的有效量是能使慢性食管炎症状明显降低的量，具有常规技术的研究人员将能够确定本项发明所提供的试剂的最有效的给药剂量和时间考虑给药方式，药物代谢，以及其他一些药代动力学参数例如药物分布，清除率等。

本发明通过慢性食管炎模型进行例证。此处的动物包括但是不限于：小鼠，大鼠，驯养动物包括但是不限于猫，狗，以及其它一些动物例如但是不限于牛，羊，猪，马，灵长类动物例如但是不限于猴子和人。

本发明提出了吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在治疗慢性食管炎药物的应用。

吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物的治疗组可以调节NANA能神经，减少VIP和NOS的分泌来提高下食管括约肌的压力，减少一过性下食管括约肌松弛，从而达到治疗大鼠食管炎的目的。

同时，本发明所使用的小分子药物易于获取，价格低廉，性质稳定，便于保存和运输，具有广阔的应用前景。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

【化合物制备】

实施例1

(5-氯吲哚-3-甲醇及5，5’-二氯二吲哚甲烷的制备)

将0.86ml磷酰氯缓慢加入到2.9ml预先冷却至0℃的二甲基甲酰胺中。将8.6mmol 5-氯吲哚(购于南京锐马精细化工有限公司)溶解于1.0ml的二甲基甲酰胺中，然后缓慢加入前述预冷的磷酰氯溶液中，所形成的悬浮液在37℃加热60分钟，直至澄清的黄色溶液变成淡黄色的糊状物质。然后向此糊状物质中加入1ml的冰水，再缓慢加入10ml含有3.75克KOH的水溶液。将此混合物加热至煮沸后冷却，过滤，水洗，空气中干燥即可获得5-氯吲哚-3-乙醛。

将1.0克5-氯吲哚-3-乙醛溶于5.0ml甲醇，持续加入固体硼氢化钠，直至过量。然后向反应物中加入50ml水，冷却至0℃，过滤，避光真空干燥获得5-氯吲哚-3-甲醇，得率约90％。

将1.0克5-氯吲哚-3-甲醇加入到pH为5.5的磷酸缓冲液中，室温搅拌6小时，反应过程通过薄层层析(TLC)加以监测。反应产物过滤，避光真空干燥即获得5，5’-二氯二吲哚甲烷，得率约85％。

实施例2

(5-硝基吲哚-3-甲醇及5，5’-二硝基二吲哚甲烷的制备)

5-硝基吲哚可以通过商业购买获得(南京锐马精细化工有限公司)。将0.92ml磷酰氯缓慢加入到2.9ml预先冷却至0℃的二甲基甲酰胺中。将8.2mmol5-硝基吲哚溶解于1.0ml的二甲基甲酰胺中，然后缓慢加入前述预冷的磷酰氯溶液中，所形成的悬浮液在42℃加热90分钟，直至澄清的黄色溶液变成淡黄色的糊状物质。然后向此糊状物质中加入1ml的冰水，再缓慢加入10ml含有3.75克KOH的水溶液。将此混合物加热至煮沸后冷却，过滤，水洗，空气中干燥即可获得5-硝基吲哚-3-乙醛。

将1.0克5-硝基吲哚-3-乙醛溶于5.0ml甲醇，持续加入固体硼氢化钠，直至过量。然后向反应物中加入50ml水，冷却至0℃，过滤，避光真空干燥获得5-硝基吲哚-3-甲醇，得率约87％。

将1.0克5-硝基吲哚-3-甲醇加入到pH为5.5的磷酸缓冲液中，室温搅拌6小时，反应过程通过薄层层析(TLC)加以监测。反应产物过滤，避光真空干燥即获得5，5’-二硝基双吲哚甲烷，得率约80％。

实施例3

(5-戊基吲哚-3-甲醇及5，5’-二戊基-二吲哚甲烷的制备)

5-戊基吲哚可以通过商业购买获得(南京锐马精细化工有限公司)。将0.82ml磷酰氯缓慢加入到2.9ml预先冷却至0℃的二甲基甲酰胺中。将9.2mmol5-戊基吲哚溶解于1.0ml的二甲基甲酰胺中，然后缓慢加入前述预冷的磷酰氯溶液中，所形成的悬浮液在37℃加热40-60分钟，直至澄清的黄色溶液变成淡黄色的糊状物质。然后向此糊状物质中加入1ml的冰水，再缓慢加入10ml含有3.75克KOH的水溶液。将此混合物加热至煮沸后冷却，过滤，水洗，空气中干燥即可获得5-戊基吲哚-3-乙醛。

将1.0克5-戊基吲哚-3-乙醛溶于5.0ml甲醇，持续加入固体硼氢化钠，直至过量。然后向反应物中加入50ml水，冷却至0℃，过滤，避光真空干燥获得5-戊基吲哚-3-甲醇，得率约85％。

将1.0克5-戊基吲哚-3-甲醇加入到pH为5.5的磷酸缓冲液中，室温搅拌10小时，反应过程通过薄层层析(TLC)加以监测。反应产物过滤，避光真空干燥即获得5，5’-二戊基双吲哚甲烷，得率约70％。

实施例4

(N-甲氧基吲哚-3-甲醇及N，N’-二甲氧基-二吲哚甲烷的制备)

N-甲氧基吲哚可以通过商业购买获得(南京锐马精细化工有限公司)。将0.86ml磷酰氯缓慢加入到2.9ml预先冷却至0℃的二甲基甲酰胺中。将8.9mmolN-甲氧基吲哚溶解于1.0ml的二甲基甲酰胺中，然后缓慢加入前述预冷的磷酰氯溶液中，所形成的悬浮液在40℃加热60-90分钟，直至澄清的黄色溶液变成淡黄色的糊状物质。然后向此糊状物质中加入1ml的冰水，再缓慢加入10ml含有3.75克KOH的水溶液。将此混合物加热至煮沸后冷却，过滤，水洗，空气中干燥即可获得N-甲氧基吲哚-3-乙醛。

将1.0克N-甲氧基吲哚-3-乙醛溶于5.0ml甲醇，持续加入固体硼氢化钠，直至过量。然后向反应物中加入50ml水，冷却至0℃，过滤，避光真空干燥获得N-甲氧基吲哚-3-甲醇，得率约80％。

将1.0克N-甲氧基吲哚-3-甲醇加入到pH为5.5的磷酸缓冲液中，室温搅拌12小时，反应过程通过薄层层析(TLC)加以监测。反应产物过滤，避光真空干燥即获得N，N’-二甲氧基双吲哚甲烷，得率约70％。

实施例5

(1-丁基-2-甲基吲哚-3-甲醇及1，1’-二丁基-2，2’-二甲基二吲哚甲烷的制备)

1-丁基-2-甲基吲哚可以通过商业购买获得(南京锐马精细化工有限公司)。将0.82ml磷酰氯缓慢加入到2.9ml预先冷却至0℃的二甲基甲酰胺中。将8.2mmol 1-丁基-2-甲基吲哚溶解于1.0ml的二甲基甲酰胺中，然后缓慢加入前述预冷的磷酰氯溶液中，所形成的悬浮液在42℃加热90分钟，直至澄清的黄色溶液变成淡黄色的糊状物质。然后向此糊状物质中加入1ml的冰水，再缓慢加入10ml含有3.8克KOH的水溶液。将此混合物加热至煮沸后冷却，过滤，水洗，空气中干燥即可获得1-丁基-2-甲基吲哚-3-乙醛。

将1.0克1-丁基-2-甲基吲哚-3-乙醛溶于5.0ml甲醇，持续加入固体硼氢化钠，直至过量。然后向反应物中加入50ml水，冷却至0℃，过滤，避光真空干燥获得1-丁基-2-甲基吲哚-3-甲醇，得率约85％。

将1.0克1-丁基-2-甲基吲哚-3-甲醇加入到pH为5.5的磷酸缓冲液中，室温搅拌6小时，反应过程通过薄层层析(TLC)加以监测。反应产物过滤，避光真空干燥即获得1，1’-二丁基-2，2’-二甲基双吲哚甲烷，得率约80％。

实施例6

(4-溴吲哚-3-甲醇及4，4’-二溴二吲哚甲烷的制备)

将0.86ml磷酰氯缓慢加入到2.9ml预先冷却至0℃的二甲基甲酰胺中。将8.6mmol 4-溴吲哚(购于南京锐马精细化工有限公司)溶解于1.0ml的二甲基甲酰胺中，然后缓慢加入前述预冷的磷酰氯溶液中，所形成的悬浮液在37℃加热60分钟，直至澄清的黄色溶液变成淡黄色的糊状物质。然后向此糊状物质中加入1ml的冰水，再缓慢加入10ml含有3.75克KOH的水溶液。将此混合物加热至煮沸后冷却，过滤，水洗，空气中干燥即可获得4-溴吲哚-3-乙醛。

将1.0克4-溴吲哚-3-乙醛溶于5.0ml甲醇，持续加入固体硼氢化钠，直至过量。然后向反应物中加入50ml水，冷却至0℃，过滤，避光真空干燥获得4-溴吲哚-3-甲醇，得率约90％。

将1.0克4-溴吲哚-3-甲醇加入到pH为5.5的磷酸缓冲液中，室温搅拌6小时，反应过程通过薄层层析(TLC)加以监测。反应产物过滤，避光真空干燥即获得4，4’-二溴二吲哚甲烷，得率约85％。

【动物实验】

材料

分别将I3C、DIM、5-氯-吲哚-3-甲醇(5-Cl-I3C)、5,5’-二氯-二吲哚甲烷(5,5’-Cl-DIM)、5-戊基-吲哚-3-甲醇(5-C5-I3C)、5,5’-二戊基-二吲哚甲烷(5,5’-C5-DIM)、5-甲氧基-吲哚-3-甲醇(5-MOE-I3C)、5,5’-二甲氧基-二吲哚甲烷(5,5’-MOE-DIM)、5-硝基-吲哚-3-甲醇(5-NO-I3C)、5,5’-二硝基-二吲哚甲烷(5,5’-NO-DIM)、N-甲基-吲哚-3-甲醇(N-Me-I3C)、N,N’-二甲基-二吲哚甲烷(N,N’-Me-DIM)、N-甲氧基-吲哚-3-甲醇(N-MOE-I3C)、N,N’-二甲氧基-二吲哚甲烷(N,N’-MOE-DIM)、2-戊基-吲哚-3-甲醇(2-C5-I3C)、2,2’-二戊基-二吲哚甲烷(2,2’-C5-DIM)、2-甲氧基-吲哚-3-甲醇(2-MOE-I3C)、2,2’-二甲氧基-二吲哚甲烷(2,2’-MOE-DIM)、1-丁基-2-甲基-吲哚-3-甲醇(1Bu-2Me-I3C)、1,1’-二丁基-2,2’-二甲基-二吲哚甲烷(1,1’Bu-2,2’Me-DIM)、4-溴-吲哚-3-甲醇(4-Br-I3C)及4,4’-二溴-二吲哚甲烷(4,4’-Br-DIM)用玉米油溶解配成5.0mg/ml口服储液备用。

实验方法

将大鼠适应性喂养1周，检测尿蛋白尿检结果为阴性的大鼠240只，分成24组每组10只，随机分为正常对照组、模型对照组及分别用I3C、DIM、5-氯-吲哚-3-甲醇(5-Cl-I3C)、5,5’-二氯-二吲哚甲烷(5,5’-Cl-DIM)、5-戊基-吲哚-3-甲醇(5-C5-I3C)、5,5’-二戊基-二吲哚甲烷(5,5’-C5-DIM)、5-甲氧基-吲哚-3-甲醇(5-MOE-I3C)、5,5’-二甲氧基-二吲哚甲烷(5,5’-MOE-DIM)、5-硝基-吲哚-3-甲醇(5-NO-I3C)、5,5’-二硝基-二吲哚甲烷(5,5’-NO-DIM)、N-甲基-吲哚-3-甲醇(N-Me-I3C)、N,N’-二甲基-二吲哚甲烷(N,N’-Me-DIM)、N-甲氧基-吲哚-3-甲醇(N-MOE-I3C)、N,N’-二甲氧基-二吲哚甲烷(N,N’-MOE-DIM)、2-戊基-吲哚-3-甲醇(2-C5-I3C)、2,2’-二戊基-二吲哚甲烷(2,2’-C5-DIM)、2-甲氧基-吲哚-3-甲醇(2-MOE-I3C)、2,2’-二甲氧基-二吲哚甲烷(2,2’-MOE-DIM)、1-丁基-2-甲基-吲哚-3-甲醇(1Bu-2Me-I3C)、1,1’-二丁基-2,2’-二甲基-二吲哚甲烷(1,1’Bu-2,2’Me-DIM)、4-溴-吲哚-3-甲醇(4-Br-I3C)及4,4’-二溴-二吲哚甲烷(4,4’-Br-DIM)治疗的治疗组。

将大鼠各组正常饲养1周，用10％水合氯醛腹腔注射，麻醉后仰卧固定于鼠板上，常规备皮及消毒铺巾，用手术刀从剑突下正中开服，切口长度控制在3cm内，逐层切开进入腹腔，充分暴露食管下段及胃食管交界区，避开血管和神经，在胃食管交界区的右前壁作一长约1cm的纵行切口，分离至粘膜层完全暴露于视野中，以加强胃反流，然后在幽门与十二指肠交界近幽门半结扎手术。其中正常组：剖腹后充分暴露食管下段及胃食管交界区，约等10min后关腹。手术完成后，缝合腹部。造模后，第7天开始给药治疗0.5ml/100g，正常组和模型对照组灌服双蒸水，治疗组等量灌服配制的储液，每天1次，给药2周。

检测方法

末次给药后12小时处理动物，禁食不禁水，用10％水合氯醛腹腔麻醉，在胃大弯处穿一小孔，将pH值自动记录仪pH电极从穿孔处插入胃内，并通过贲门进入食道，电极防止于胃-食道交界点1cm食管黏膜处，1min后读取并记录pH值，取均值。取食管下段组织，用生理盐水冲洗食管腔，用4％甲醛固定液固定1天，处理后进行病理HE染色和免疫组化染色，利用软件分析NOS、VIP的最终灰度平均值。

表1：

组别	PH值	NOS平均灰度值	VIP平均灰度值
				正常组	6.13	0.43	0.47
模型对照组	3.25	0.61	0.65
				I3C	5.58	0.49	0.56
DIM	5.49	0.52	0.55
				5-Cl-I3C	5.64	0.50	0.55
5,5’-Cl-DIM	5.50	0.50	0.57
				5-C5-I3C	5.57	0.50	0.56
5,5’-C5-DIM	5.46	0.48	0.55
				5-MOE-I3C	5.64	0.49	0.57
5,5’-MOE-DIM	5.50	0.49	0.57
				5-NO-I3C	5.51	0.50	0.55
5,5’-NO-DIM	5.47	0.51	0.58
				N-Me-I3C	5.50	0.49	0.54
N,N’-Me-DIM	5.41	0.50	0.55
				N-MOE-I3C	5.49	0.52	0.57
N,N’-MOE-DIM	5.58	0.50	0.55
				2-C5-I3C	5.43	0.50	0.57
2,2’-C5-DIM	5.43	0.51	0.55
				2-MOE-I3C	5.43	0.49	0.55
2,2’-MOE-DIM	5.45	0.50	0.56
				1Bu-2Me-I3C	5.52	0.48	0.55
1,1’Bu-2,2’Me-DIM	5.51	0.50	0.54
				4-Br-I3C	5.57	0.51	0.55
4,4’-Br-DIM	5.57	0.51	0.56

从上述实验数据中可以了解到，治疗中吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物可以有效的改善大鼠食管下段粘膜PH值，与正常组均无明显差异，与模型对照组比较差异非常显著。而且食管粘膜肉眼观察时，正常组大鼠食管粘膜完整、光滑，呈白色，而模型对照组大鼠可见食管粘膜病变广发，点状或条状甚至全周性发红、糜烂，或有溃疡出现，治疗组组中基本恢复正常，但仍有部分可见点状或条状发红、糜烂。模型组与正常组相比有很大差异，说明实验炎症造模成功。

而食管粘膜中NOS、VIP阳性的表达平均灰度值，模型对照组大鼠表达明显增强，与正常组比较差异显著，治疗组能使NOS、VIP的表达下调，说明有效的抑制了炎症的恶化，而且还有一定的治愈效果。

NO、VIP是非胆碱能非身上腺素能神经重要的抑制性太能神经递质，主要以神经分泌的方式在局部发挥作用。NOS是NO合成过程中唯一的限速酶，其活性变化直接调节NO的生成量及其生物学效应，NOS可作为NO的组织化学标致来确定体内NO能神经元的分布情况，诱导型NOS主要存在于血管平滑肌细胞、巨噬细胞，其生物活性不依赖Ca²⁺和钙调蛋白，生成的NO具有细胞毒作用，参与介导免疫反应，可引起细胞和组织损伤。而VIP在消化道的主要作用是一致下食管括约肌的张力，一致CCK收缩胆囊作用，一致胃酸及胃蛋白酶的分泌。VIP对平滑肌的松弛作用可直接通过VIP或间接通过NO等来实现，在直接作用中，VIP作用与平滑肌上的VIP受体，激活腺苷酸环化酶K，引起平滑肌超计划，使平滑肌舒张。当十二指肠内容物反流入食道，通过一系列局部反射，VIP释放增多，可引起LES舒张，胃酸分泌减少，而电解质和胰液分泌增加，粘膜血流量增加，久而久之，食管壁内肽能神经元增大，阳性分泌产物VIP进一步增加，影响LES和是罐体的运动功能，加重食管粘膜损害。

因而由于吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物的治疗组可以调节NANA能神经，通过减少VIP和NOS的分泌来提高下食管括约肌的压力，减少一过性下食管括约肌松弛，从而达到治疗大鼠食管炎的目的。

Claims (8)

1.具有下述结构式(Ⅰ)的用于吲哚-3-甲醇在治疗慢性食管炎药物的应用，

其中，R1为氢或C1-C10烷基或C1-C10烷氧基；R2为氢或C1-C10烷基或C1-C10烷氧基；R5为氢或卤素取代基或硝基；R4、R6、R7均为氢。

2.根据权利要求1所述的吲哚-3-甲醇在治疗慢性食管炎药物的应用，其特征在于：所述结构式(Ⅰ)中，R5为卤素取代基或硝基，R1、R2、R4、R6、R7均为氢。

3.根据权利要求1所述的吲哚-3-甲醇在治疗慢性食管炎药物的应用，其特征在于：所述结构式(Ⅰ)中，R1为C1-C10烷基或C1-C10烷氧基，R2、R4、R5、R6、R7均为氢。

4.根据权利要求1所述的吲哚-3-甲醇在治疗慢性食管炎药物的应用，其特征在于：所述结构式(Ⅰ)中，R2为C1-C10烷基或C1-C10烷氧基，R1、R4、R5、R6、R7均为氢。

5.具有下述结构式(Ⅱ)的二吲哚甲烷在治疗慢性食管炎药物的应用，

其中，R1和R1’为氢或C1-C10烷基或C1-C10烷氧基；R2和R2’为氢或C1-C10烷基或C1-C10烷氧基；R5和R5’为氢或卤素取代基或硝基；R4、R6、R7、R4’、R6’、R7’均为氢。

6.根据权利要求5所述的二吲哚甲烷在治疗慢性食管炎药物的应用，其特征在于：所述结构式(Ⅱ)中，R5和R5’同时为卤素取代基或硝基，R1、R2、R4、R6、R7、R1’、R2’、R4’、R6’、R7’均为氢。

7.根据权利要求5所述的二吲哚甲烷在治疗慢性食管炎药物的应用，其特征在于：所述结构式(Ⅱ)中，R1和R1’同时为C1-C10烷基或C1-C10烷氧基，R2、R4、R5、R6、R7、R2’、R4’、R5’、R6’、R7’均为氢。

8.根据权利要求5所述的二吲哚甲烷在治疗慢性食管炎药物的应用，其特征在于：所述结构式(Ⅱ)中，R2和R2’同时为C1-C10烷基或C1-C10烷氧基，R1、R4、R5、R6、R7、R1’、R4’、R5’、R6’、R7’均为氢。