CN104911427A - 一种Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金及其制备方法与应用。该镁合金由Mg、Ca、Sr和Zn组成；以重量百分比计，所述镁合金中，Ca的含量为0～5％，但不为0，Sr的含量为0～5％，但不为0，Zn的含量为0～10％，但不为0，剩余量为Mg。本发明通过成分设计和制备工艺的配合实现调控医用植入体的力学性能和降解速度，获得最佳的力学性能和耐腐蚀性能；具有较好的生物相容性，主要表现在具有较高的细胞存活率，且细胞存活率随着培养时间的延长无明显的降低，具有较高的ALP活性、良好的红细胞和血红蛋白相容性；选用人体必需金属元素，不含有害或潜在有害元素，其中的合金化元素Sr可促进成骨，抑制骨吸收，从而伴随Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金降解而局部释放的Sr可促进组织愈合。
Description
技术领域
本发明涉及一种Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金及其制备方法与应用，具体涉及一种Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金及其制备方法与在制备可体液降解医用植入体中的应用，属于医用金属材料制备领域。
背景技术
目前，临床上广泛应用的生物可降解材料主要为可降解高分子材料、可降解陶瓷材料和可降解金属材料。可降解高分子材料包括聚乳酸(PLA)、聚己酸内酯(PCL)、聚羟基乙酸(PGA)和聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)以及天然多糖(纤维素、甲壳素)和天然蛋白材料(胶原、纤维蛋白)等。可降解陶瓷材料主要包括羟基磷灰石(HA)，β-磷酸三钙。可降解高分子材料虽然能够完全被人体吸收，但是其强度低，力学性能较差，很难提供结构支撑的功能。此外，其在体内降解产物会引起小分子聚集引发无菌性炎症等问题，因而在一定程度上限制了生物可降解材料在骨科领域的应用。可降解陶瓷材料生物相容性较好，但是其韧性差，脆性大，无法适应人体组织协调变形。
生物医用金属材料因其优良的力学性能、生物相容性和耐腐蚀性，在医疗器械领域广泛使用。传统的医用金属材料主要包括316L、317L、304V不锈钢、Co-Cr-Mo合金、纯钛、Ti-6Al-4V、TiNi合金等。由这些材料制备而成的植入体具备良好的机械性能、耐腐蚀性能以及优异的生物相容性，在临床上通常被用来替代体内损伤组织或辅助创伤修复。但是其不可降解特性使得组织恢复后需要二次手术取出，一方面增加了患者的痛苦，另一方面也加大了医疗负担。如果植入材料长期留存体内会带来不可预期的负面影响，例如，长期置入体内的血管支架会引发炎症和血管内膜增生，进而导致血管再狭窄。与此同时，当前广泛应用的这些生物医用金属材料其弹性模量与骨组织并不十分相称，从而导致“应力遮挡”效应。这样的后果是对新生骨组织产生和塑性的刺激减弱，并使植入体的稳定性下降。
镁(Mg)是一种轻金属，其密度为1.74g/cm3，与人骨密度(1.8-2.1g/cm3)接近。与其他传统的金属植入物材料相比，其弹性模量和压缩屈服强度更接近于正常骨组织。镁是人体内第二重要的阳离子，含量仅次于钾。镁在人体中正常含量为25克，且半数存在于骨骼中。此外，镁在人体正常新陈代谢过程中不可或缺。镁离子在细胞外液的浓度波动于0.7-1.05mmol/L之间，由肾脏和小肠保持其浓度稳定。镁在工程应用中的主要缺点是低耐腐蚀性，但这个缺点却成了其作为生物材料应用的优势：镁在体内可以降解成可溶的无毒氧化物并无害的从肠组织中排泄出体外。因此，作为新型的生物医用可降解材料，镁及镁合金具备良好的力学性能、可腐蚀降解性能及生物相容性，具有良好的应用前景。
钙(Ca)是一种生命必需元素，也是人体中含量最丰富的宏量金属元素，含量仅次于C、H、O、N。正常的情况下成人体内钙含量约为1200g，其中约99％存在于骨骼和牙齿中，主要以羟磷灰石结晶的形式存在，维持骨和牙齿具有坚硬的结构和支架。另外约1％的钙常以游离的或结合的离子状态存在于软组织细胞外液及血液中，统称为混溶钙池。钙在机体各种生理和生化过程中起重要的作用。从材料学角度，钙可以显著细化晶粒，从而提高镁合金的成形性和强度，还可降低镁合金的微电池效应，提高镁合金的耐腐蚀能力。
锶(Sr)是人体必需的金属元素，成年人体内大概含有140mg锶，其中99％均存在于骨中。而且锶能够提高成骨细胞的活性，加快骨组织的愈合。目前在临床上已经开始口服锶盐来治疗骨质疏松症，其具有良好的生物相容性。此外，锶是一种高效的镁合金晶粒细化剂，能够有效的细化镁合金晶粒。在镁合金中添加锶还能通过改变合金的表面性质来提高镁合金的力学性能和抗腐蚀性能。
锌(Zn)是人体的必需微量元素。机体内的锌几乎全部是以结合到细胞蛋白质的Zn2+形式存在，它对电子的高亲和性，使得它极易与氨基酸侧链反应，并在多肽内或多肽间形成交联，改变蛋白质三级结构和功能，锌在细胞生长和分化过程中发挥关键作用，因此锌缺乏的不良影响突出的表现在免疫系统。冶金学上，锌在镁中的最大固溶度为6.2％，是除铝外一种有效的合金化元素，具有固溶强化和时效强化的作用。可显著提高镁合金室温强度，提高镁合金的耐腐蚀性。
发明内容
本发明的目的是提供一种Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金及其制备方法与应用，该Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金植入体具有良好的生物相容性和耐腐蚀性能，且能够满足力学性能的要求，可作为医用植入材料。
本发明提供的Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金，它由Mg、Ca、Sr和Zn组成；
以重量百分比计，所述镁合金中，Ca的含量为0～5％，但不为0，Sr的含量为0～5％，但不为0，Zn的含量为0～10％，但不为0。
本发明提供的Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金可为致密结构或多孔结构。
上述Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金中，所述镁合金的表面还可涂覆有可降解高分子涂层或可降解陶瓷涂层；
所述可降解高分子涂层的制备材料可为下述1)和2)中至少一种：
1)聚己酸内酯(PCL)、聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、L-聚乳酸(PLLA)、聚氰基丙烯酸酯(PACA)、聚酸酐、聚膦腈、聚对二氧杂环己烷酮、聚-羟基丁酸酯和聚羟基戊酸酯中任一种；
2)聚乳酸(PLA)、聚己酸内酯(PCL)、聚羟基乙酸(PGA)、L-聚乳酸(PLLA)、聚氰基丙烯酸酯(PACA)和聚对二氧杂环己烷酮中的任意两种或两种以上的共聚物；
所述陶瓷涂层的制备材料可为羟基磷灰石、含锶羟基磷灰石、含氟羟基磷灰石、α-磷酸三钙、β-磷酸三钙和磷酸氧四钙中的至少一种；
所述可降解高分子涂层的厚度为0.01～5mm；所述可降解陶瓷涂层的厚度为0.01～5mm。
上述Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金中，所述镁合金具体可为下述1)-15)中任一种：
1)以重量百分比计，由1％的Ca、0.2％～2％的Sr、2％～6％的Zn和余量的Mg组成；
2)以重量百分比计，由1％的Ca、0.2％～1％的Sr、2％～4％的Zn和余量的Mg组成；
3)以重量百分比计，由1％的Ca、0.5％～2％的Sr、4％～6％的Zn和余量的Mg组成；
4)以重量百分比计，由1％的Ca、0.2％的Sr、2％的Zn和余量的Mg组成；
5)以重量百分比计，由1％的Ca、0.2％的Sr、4％的Zn和余量的Mg组成；
6)以重量百分比计，由1％的Ca、0.2％的Sr、6％的Zn和余量的Mg组成；
7)以重量百分比计，由1％的Ca、0.5％的Sr、2％的Zn和余量的Mg组成；
8)以重量百分比计，由1％的Ca、0.5％的Sr、4％的Zn和余量的Mg组成；
9)以重量百分比计，由1％的Ca、0.5％的Sr、6％的Zn和余量的Mg组成；
10)以重量百分比计，由1％的Ca、1％的Sr、2％的Zn和余量的Mg组成；
11)以重量百分比计，由1％的Ca、1％的Sr、4％的Zn和余量的Mg组成；
12)以重量百分比计，由1％的Ca、1％的Sr、6％的Zn和余量的Mg组成；
13)以重量百分比计，由1％的Ca、2％的Sr、2％的Zn和余量的Mg组成；
14)以重量百分比计，由1％的Ca、2％的Sr、4％的Zn和余量的Mg组成；
15)以重量百分比计，由1％的Ca、2％的Sr、6％的Zn和余量的Mg组成。
本发明进一步提供了上述镁合金的制备方法，包括如下步骤：将所述Mg、所述Ca、所述Sr和所述Zn按照下述方式进行混合得到混合物：Mg、Ca、Sr和Zn，其中，Ca的含量为0～5％，但不为0，Sr的含量为0～5％，但不为0，Zn的含量为0～10％，但不为0，剩余量为Mg；
按照下述a)或b)的步骤即得到所述镁合金；
a)在氩气气氛保护下，将所述混合物进行熔炼，经冷却后即得所述镁合金；
b)在氩气气氛保护下，将所述混合物进行熔炼，经冷却后涂覆所述可降解高分子涂层或所述陶瓷涂层即得所述镁合金；
所述熔炼的温度为700℃～850℃。
上述制备方法中，所述方法在所述冷却之后还包括所述镁合金进行机械加工的步骤；
所述机械加工为轧制、锻造、快速凝固和挤压中至少一种。
上述制备方法中，所述轧制包括依次进行粗轧、中轧和精轧；所述粗轧在200～500℃下进行，道次压下量为10～15％；所述中轧在350～450℃下进行，道次压下量为30～60％；所述精轧在150～250℃下进行，道次压下量5～10％；
所述锻造为先在250～500℃保温3～50小时，然后在200～400℃锻造，锻造速率为350～500mm/s，锻造率为10％～50％；
所述挤压包括如下步骤：将所述镁合金先进行固溶处理，固溶处理温度为300℃～350℃，保温1～10小时，然后进行挤压，所述挤压的温度为200～400℃，速度为0.1～10mm/s，挤压比为10～100。
上述制备方法得到的是致密结构的Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金。
本发明还提供了一种上述镁合金的制备方法，包括如下步骤：将所述Mg、所述Ca、所述Sr和所述Zn按照下述方式进行混合得到混合物：Mg、Ca、Sr和Zn，其中，Ca的含量为0～5％，但不为0，Sr的含量为0～5％，但不为0，Zn的含量为0～10％，但不为0，剩余量为Mg；
按照下述a)或b)的步骤即得到所述镁合金；
a)在氩气气氛保护下，将所述混合物进行烧结，经冷却后即得所述镁合金；
b)在氩气气氛保护下，将所述混合物进行烧结，经冷却后涂覆所述可降解高分子涂层或所述陶瓷涂层即得所述镁合金；
所述烧结为下述任一种方法：元素粉末混合烧结法、预合金粉烧结法和自蔓延高温合成法。
所述元素粉末混合烧结法是将所述制备多孔Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金的原料按照比例配制，混合均匀，压制成坯，真空烧结，以2～4℃/min慢速升温至200～400℃后接着以30℃/min快速升温至400～500℃烧结，炉冷降温，得到多孔结构的Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金。
所述预合金粉烧结法是将所述制备多孔Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金的原料按比例混合后进行高能球磨，随后预压制成型，再300～600℃进行热处理10～12小时，得到多孔结构的Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金。
所述自蔓延高温合成法是将制备多孔Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金的原料混合压制成坯，惰性气体保护下，气体压力1×103～1×105Pa，200～700℃下点燃进行自蔓延高温合成，得到多孔结构的Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金。
上述制备方法得到的是多孔结构的Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金。
为适应不同临床需求，上述两种制备镁合金的方法均可包括涂覆涂层的步骤，所述涂覆可降解高分子涂层的方法为提拉法或匀胶法；
所述提拉法是将所述镁合金进行酸洗，然后在三氯乙烷等有机溶剂中溶解所述高分子涂层的制备材料，然后将酸洗后的镁合金在高分子材料胶体中浸涂后匀速拉出进行离心处理，即可得到涂覆可降解高分子涂层的镁合金；
所述匀胶法是将所述镁合金进行酸洗，然后在三氯乙烷等有机溶剂中溶解所述高分子涂层的制备材料，将高分子材料胶体滴在合金表面，利用匀胶机高速旋转使胶体铺展到合金上形成薄层，干燥以去除多余溶剂，多次涂覆以达到最佳效果。
所述涂覆可降解陶瓷涂层的方法可为等离子喷涂法、电沉积法或阳极氧化和水热合成结合的方法中的至少一种；
所述等离子体喷涂法所用的等离子气体主气可为Ar，流量可为30～100scfh，次气可为H2，流量可为5～20scfh，喷涂电流可为400～800A，喷涂电压可为40～80V，喷涂距离可为100～500mm。
所述电沉积法为以所述镁合金为阴极，在含钙、磷盐的电解液中，电流密度为2～10mA/cm2，处理10～60min后清洗干燥。
所述阳极氧化和水热合成结合的方法为将所述镁合金在含钙、磷盐的电解液中，200～500V下氧化5～30min，然后置于高压反应釜内在200～400℃下水热处理1～12h。
本发明提供的所述镁合金可应用于可降解医用植入体的制备，具体可用于制备如下医用植入体：治疗用植入支架、骨修复器械、齿科修复器械；
所述植入支架可为血管支架、食道支架、肠道支架、气管支架、胆道支架或尿道支架；
所述骨修复器械可为骨组织修复支架、接骨器、固定线、固定螺丝、固定铆钉、固定针、夹骨板、髓内针或接骨套等。
上述应用中，为所述医用植入体为促进骨组织生成和/或修复的植入体。
由上述镁合金制备得到的可体液降解的医用植入体，也在本发明的保护范围内。该医用植入体在植入动物体后，不会引起全身器官的炎症反应和功能紊乱，不会导致试验动物的非正常死亡，具有良好的生物相容性和可降解性；同时，还能增加植入部位的骨组织矿物密度和矿物含量，进一步促进骨组织的修复和生长。
本发明设计并制备了不同配比组分含量的Mg-Ca-Sr-Zn系合金。通过控制Sr和Zn在合金中的含量，通过变形加工过技术，改善合金的力学性能、体外降解性能、体内体外生物相容性能，具有如下有益效果：
(1)通过成分设计和制备工艺的配合(如挤压变形或表面涂层)实现调控镁合金的力学性能和降解速度，获得最佳的力学性能和耐腐蚀性能。在低Sr和低Zn含量时，合金具有较高的断裂伸长率，能够显著提高合金的韧性。而在Sr含量相同时，较高含量的Zn又能显著提高合金的屈服强度和抗拉强度。在相同Sr含量的情况下，2wt.％和4wt.％的Zn含量能够提高合金的抗腐蚀能力。
(2)本发明Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金具有较好的生物相容性，MC3T3-E1细胞在含有0.2wt.％Sr和0.5wt.％Sr的合金浸提液中均具有较高的细胞存活率，且细胞存活率随着培养时间的延长无明显的降低；Mg-1Ca-0.2Sr-2Zn、Mg-1Ca-0.5Sr-(2,6)Zn、Mg-1Ca-2Sr-4Zn尤其具有较高的ALP活性；当Sr含量为0.5wt.％和1wt.％时，所有合金的溶血率均低于5％，远远小于临床使用要求的安全阈值5％，表现出良好的红细胞和血红蛋白相容性。
(3)本发明Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金，选用人体必需金属元素，不含有害或潜在有害元素，其中的合金化元素Sr可促进成骨，抑制骨吸收，从而伴随Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金降解而局部释放的Sr可促进组织愈合。
附图说明
图1为实施例1中制备得到的铸态Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金的显微组织照片。
图2为实施例2中制备得到的挤压态Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金的显微组织照片。
图3为挤压态Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金的室温拉伸性能测试结果图。
图4为挤压态Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金的腐蚀电位-腐蚀电流曲线。
图5为浸有挤压态Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金的Hank’s溶液的pH值随时间的变化图。
图6为小鼠成骨细胞MC3T3-E1细胞在挤压态Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金的浸提液中分别培养1d、3d、5d和7d后的存活率变化图。
图7为MC3T3-E1细胞在挤压态Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金的浸提液中培养3d后的光镜照片。
图8为MC3T3-E1细胞在挤压态Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金表面粘附24h后的照片。
图9为MC3T3-E1细胞在挤压态Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金浸提液中培养14d后，MC3T3-E1细胞的碱性磷酸酶活性柱形图。
图10为挤压态Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金的溶血率柱形图。
图11为由Mg-1Ca-0.2Sr-2Zn合金制成的医用植入体在植入不同时间后兔子心、肝、肾、肠的HE染色照片。
图12为由Mg-1Ca-0.5Sr-2Zn合金制成的医用植入体在植入不同时间后兔子心、肝、肾、肠的HE染色照片。
图13为由Mg-1Ca-1Sr-2Zn合金制成的医用植入体在植入不同时间后兔子心、肝、肾、肠的HE染色照片。
图14为Mg-1Ca-2Sr-4Zn合金制成的医用植入体在植入不同时间后兔子心、肝、肾、肠的HE染色照片。
图15为不同Mg合金制成的医用植入体植入兔子体内不同时间后植入部位骨矿物密度的柱形图。
图16为不同Mg合金制成的医用植入体植入兔子体内不同时间后植入部位骨矿物含量的柱形图。
图17位不同Mg合金制成的医用植入体植入兔子体内不同时间后植入部位的micro-CT图。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、制备铸态Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金
试验原料采用纯Mg(99.7wt％)、Ca粉(99.8wt％)、Sr粉(99.9wt％)和Zn粉(99.5wt％)，按照不同配比，如表1所示，在670℃下，在Ar气(99.99％)保护气氛下熔炼，待实验材料充分熔解后保温40分钟，随后采用精密铸造的方式(浇注温度为680～700℃，模具温度为250℃)将熔料浇注到预先设计好的模具中，制备得到不同配比的铸态Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金。
表1、实施例1制备得到的Mg-1Ca-xSr-yZn系镁合金
| 样品 | x值 | y值 | 样品 | x值 | y值 |
| 样品1-1 | 0.2 | 2 | 样品1-7 | 1 | 2 |
| 样品1-2 | 0.2 | 4 | 样品1-8 | 1 | 4 |
| 样品1-3 | 0.2 | 6 | 样品1-9 | 1 | 6 |
| 样品1-4 | 0.5 | 2 | 样品1-10 | 2 | 2 |
| 样品1-5 | 0.5 | 4 | 样品1-11 | 2 | 4 |
| 样品1-6 | 0.5 | 6 | 样品1-12 | 2 | 6 |
表1中，Mg-1Ca-xSr-yZn表示镁合金由质量百分含量为x％的Sr、质量百分含量为y％的Zn、质量百分含量为1％的Ca和余量的Mg组成，总量以100％计。
图1为上述样品1-12的显微组织照片，由该照片可以看出本实施例制备得到的铸态Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金为致密结构；合金中的二次相主要分布在晶界处，少部分分布在晶粒内。当合金中Sr含量一定时，随着Zn含量的增加合金的晶粒尺寸逐渐变小，表明Zn的加入起到了晶粒细化的作用。
实施例2、制备挤压态Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金
首先按照实施例1中的步骤制备得到不同配比的铸态Mg-1Ca-xSr-yZn合金铸锭(配比如表1所示)，然后均做如下处理：将铸锭加工成Φ39.6mm×50mm的规格，于340℃下固溶处理4小时；将铸锭预热至340℃后保温20min，模具和挤压筒温度均为295℃，挤压温度为320℃，挤压速度为2mm/s，挤压比为16，制备得到挤压态Mg-1Ca-xSr-yZn系镁合金(样品2-12)，如表2所示。
表2实施例2制备得到的Mg-1Ca-xSr-yZn系镁合金
| 样品 | x值 | y值 | 样品 | x值 | y值 |
| 样品2-1 | 0.2 | 2 | 样品2-7 | 1 | 2 |
| 样品2-2 | 0.2 | 4 | 样品2-8 | 1 | 4 |
| 样品2-3 | 0.2 | 6 | 样品2-9 | 1 | 6 |
| 样品2-4 | 0.5 | 2 | 样品2-10 | 2 | 2 |
| 样品2-5 | 0.5 | 4 | 样品2-11 | 2 | 4 |
| 样品2-6 | 0.5 | 6 | 样品2-12 | 2 | 6 |
表2，Mg-1Ca-xSr-yZn表示镁合金由质量百分含量为x％的Sr、质量百分含量为y％的Zn、质量百分含量为1的Ca和余量的Mg组成，总量以100％计。
图2上述样品1-12的显微组织照片，由该照片可以看出本实施例制备得到的挤压态Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金为致密结构；经过挤压，晶粒均变为典型的扭曲形貌；与铸态合金相比，经过挤压之后合金的晶粒尺寸明显细化。
实施例3、Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金的性能测试
(1)室温拉伸性能
将实施例2中制备得到的挤压态Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金(样品1-12)，均按照ASTM-E8-04拉伸测试标准制备拉伸样品，SiC砂纸打磨至2000#，采用通用材料拉伸试验机在室温下进行拉伸试验，拉伸速度为0.5mm/min，结果如图3所示。
由图3可以看出，挤压态的Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金的屈服强度为100～150MPa，抗拉强度为125MPa～250MPa，断裂伸长率为2％～35％。当Sr含量为0.2wt.％和1wt.％时，合金的屈服强度以及抗拉强度均随着Zn含量的增加而升高，然而合金的断裂伸长率随着合金中Zn含量的增加反而降低。当Sr含量为0.5wt.％时，不同Zn含量合金的屈服强度和抗拉强度变化不大，同时Mg-1Ca-0.5Sr-4Zn合金具有最低的断裂伸长率。当合金中Sr含量为2wt.％时，合金的屈服强度和抗拉强度均随着Zn含量的增加而升高，同时Mg-1Ca-2Sr-4Zn合金具有最高的断裂伸长率。
(2)腐蚀性能
A、将实施例2制备的挤压态Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金(样品1-12)切割加工成Φ10mm×2mm的块状试样，用砂纸打磨抛光至2000#。然后在37±0.5℃的Hank’s模拟体液(NaCl 8.0g,CaCl2 0.14g,KCl 0.4g,NaHCO3 0.35g,葡萄糖1.0g,MgCl2·6H2O 0.1g,Na2HPO4·2H2O 0.06g,KH2PO4 0.06g,MgSO4·7H2O 0.06g溶解于1L去离子水中)中进行电化学试验。
图4为挤压态Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金(样品1-12)的腐蚀电位-腐蚀电流曲线。结合表3和图4，可以看出，在含有0.2wt.％Sr的合金中，Mg-1Ca-0.2Sr-6Zn合金具有最低的腐蚀电流密度和最高的开路电位。在含有0.5wt.％Sr的合金中，Mg-1Ca-0.5Sr-4Zn合金具有最低的腐蚀电流密度，Mg-1Ca-0.5Sr-6Zn合金具有最高的开路电位。在含有1wt.％Sr的合金中，Mg-1Ca-1Sr-2Zn合金具有最低的腐蚀电流密度，Mg-1Ca-1Sr-4Zn合金具有最高的开路电位。在含有2wt.％Sr合金中，Mg-1Ca-2Sr-4Zn合金具有最低的腐蚀电流密度，而Mg-1Ca-2Sr-6Zn合金具有最高的开路电位。由腐蚀电流密度计算，合金的腐蚀降解速率在0.03～0.12mm/yr之间。
表3挤压态镁合金在Hank’s溶液中的腐蚀电流密度、自腐蚀电位和开路电位
B、为了进一步考察Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金腐蚀过程中pH值的变化，将实施例2制备的挤压态Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金(样品1-12)切割加工成Φ10mm×2mm的块状试样样品，按照表面积/Hank’s体积为1/40cm2·mL-1的比例将样品浸泡于37±0.5℃的Hank’s溶液中，每天记录溶液的pH值变化如图5所示。由图5可以看出，所有合金浸泡溶液的pH值在浸泡的前三天都大幅上升，基本上都能达到10左右。随后，由于Hank’s溶液的缓冲作用，大部分合金浸泡溶液的pH值在三天之后基本都趋于稳定状态，只有小幅度的增加。在0.2wt.％Sr合金中，Mg-1Ca-0.2Sr-2Zn合金浸泡溶液pH值较低，在0.5wt.％Sr和1wt.％Sr的合金中，不同合金浸泡溶液pH值变化不大，Mg-1Ca-0.5Sr-6Zn和Mg-1Ca-1Sr-4Zn合金浸泡溶液pH值最高。在2wt.％Sr合金中，合金浸泡溶液的pH值随着Zn含量的增多而不断升高。
(3)生物相容性
A、细胞毒性
将实施例2制备的挤压态Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金(样品1-12)切割加工成Φ10mm×2mm的块状试样，紫外照射灭菌4h后按照表面积/浸提液体积比为1.25cm2·ml-1的标准制备浸提液，具体操作如下：将灭菌后的样品浸泡在不含血清的MEM培养基中，经72小时后，取出培养基进行离心，得到的上清液即为浸提液。
采用小鼠胚胎成骨细胞前体细胞MC3T3-E1(购自北京协和细胞资源中心)评价Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金的细胞毒性：将小鼠成骨细胞MC3T3-E1细胞在浸提液中分别培养1d、3d、5d和7d后，观察并计算其存活率，结果如图6所示。细胞在浸提液中培养3d后，光镜下细胞形貌如图7所示。
结合图6和图7可以看到，MC3T3-E1细胞在含有0.2wt.％Sr和0.5wt.％Sr的合金浸提液中均具有较高的细胞存活率，且细胞存活率随着培养时间的延长无明显的降低。而MC3T3-E1细胞在含有1wt.％Sr和2wt.％Sr合金浸提液中的细胞存活率变化较大。具体表现为：Mg-1Ca-1Sr-4Zn合金浸提液中，细胞的存活率较低，且随着培养时间的延长，细胞存活率持续降低；而在含有2wt.％Sr合金中，细胞在Mg-1Ca-2Sr-4Zn合金浸提液中存活率较高，而在其它两种合金浸提液中的存活率均较低，且随着培养时间的延长而持续下降。
B、Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金对细胞黏附的影响
将实施例2制备的挤压态Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金(样品1-12)切割加工成Φ10mm×2mm的块状试样，紫外照射灭菌4h后，将MC3T3-E1细胞以20000个/mL的浓度种植于试验样品表面，24h后吸出原培养基，PBS清洗3次，每孔加入500μL 4％多聚甲醛4℃固定30min，吸出固定液，PBS清洗3次，每孔加入500μL 10ug/mL DAPI染液(Sigma)37℃孵育30min，后用PBS清洗3次，材料置于正置荧光显微镜(Olympus)下拍照，观察细胞粘附数量，照片如图8所示。
从图8可以看出，除了Mg-1Ca-0.2Sr-2Zn合金外，其它的合金在与MC3T3-E1细胞共培养60min后，合金材料表面上所黏附的细胞数量有限，表明合金材料并不能在早期促进MC3T3-E1细胞在其表面的黏附。
C、细胞的碱性磷酸酶活性
将实施例2制备的挤压态Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金(样品1-12)切割加工成Φ10mm×2mm的块状试样，紫外照射灭菌4h后，将细胞浓度为1×104个/mL的细胞悬液(MC3T3-E1细胞)接种至96孔板中，100μL/孔，24h后待细胞贴壁完全后，更换培养液为实验材料的浸提液(含有诱导液：10mmol/Lβ-甘油磷酸钠，50ug/mL抗坏血酸，10nmol/L地塞米松，均为Sigma)，分别培养14d，隔天换液，吸弃旧培养基，PBS洗3次，每孔加入200μL 0.1％Triton X-100，4℃裂解过夜备用，p-NPP(Sigma)检测胞内碱性磷酸酶(ALP)活性。取50μL细胞裂解液，加入50μL ALP底物反应液，37℃恒温水浴30min，加入50μL 0.1mol/L NaOH终止反应，于酶标仪405nm波长下测定吸光度值。采用Pierce BCA试剂盒测定胞内总蛋白浓度(mg/L)，根据体积(50μL)和总蛋白质量浓度计算总蛋白质量。细胞的碱性磷酸酶活性如图9所示。
从图9中可以看到，在含有0.2wt.％Sr合金中，含有2wt.％Zn的合金具有较高的ALP活性，而在含有0.5wt.％Sr合金中，含有2wt.％和6wt.％Sr的合金ALP活性较高，当Sr含量为1wt.％时，含有不同Zn含量的合金ALP活性相差不大，均只有阴性对照组的40％左右，而当Sr含量为2wt.％时，合金中含有4wt.％Zn的合金具有较高的ALP活性，表明该合金材料具有良好生物相容性，有利于成骨细胞生长分化及功能表达。
D、溶血实验
将实施例2制备的挤压态Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金(样品1-12)切割加工成Φ10mm×1.5mm的块状试样，紫外照射灭菌4h后备用。取4mL全血与5mL生理盐水混合得到9mL稀释抗凝人血，将合金块状试样放入10mL生理盐水中，在37℃下浸泡30min，生理盐水作为阴性对照，去离子水作为阳性对照，加入0.2mL稀释血液后将离心管在37℃下保温60min，取出试样，将离心管在1000rpm转速下离心5min，取上清液加入96孔板，使用酶标仪在545nm波长下测定吸光度值，合金材料的溶血率如图10所示，计算公式如下：
溶血率＝(实验组OD值-阴性组OD值)/(阳性组OD值-阴性组OD值)×100％。
从图10中可以看到，除了含有0.2wt.％Sr合金的溶血率随着Zn含量的增加而升高外，当Sr含量一定时，其他九种合金的溶血率均随着合金中Zn含量的增加而降低。值得指出的是，当Sr含量为0.5wt.％和1wt.％时，所有合金的溶血率均低于5％，远远小于临床使用要求的安全阈值5％，表现出良好的红细胞和血红蛋白相容性，而Mg-1Ca-0.2Sr-6Zn，Mg-1Ca-2Sr-4Zn和Mg-1Ca-2Sr-6Zn合金溶血率均超过了5％。
实施例4、制备Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金可降解用生物医用植入体
综合体外生物相容性和体外腐蚀降解性能以及力学性能，选取实施例2中的Mg-1Ca-0.2Sr-2Zn，Mg-1Ca-0.5Sr-2Zn，Mg-1Ca-1Sr-2Zn，Mg-1Ca-2Sr-4Zn四种合金制备生物医用植入体，并进行在体动物实验，操作如下：
将实施例2中2-1、2-4、2-7、2-11四种合金先加工成在直径2mm，长度7mm的小圆柱，植入前先用环氧乙烷进行消毒灭菌处理。试验模型动物选择新西兰大白兔。手术前，用3％戊巴比妥对12只兔子进行麻醉处理。随后对手术部位进行剃毛处理，然后使用碘伏进行手术部位的消毒。消毒完成后，依次切开皮肤，分离软组织直到骨膜。将骨膜分开后，使用克氏针钻孔，随后将Mg合金圆柱植入到兔子左右两只后腿的胫骨和股骨中。植入之后，缝合伤口进行包扎处理。术后每只兔子肌肉注射40万单位/支的青霉素，连续注射三天。分笼饲养。在整个饲养周期中，均未发现兔子的死亡，所有的试验兔子均正常存活。在术后1个月，2个月，3个月之后处死兔子，将植入有Mg合金圆柱的股骨和胫骨取出，采用4％甲醛固定，随后乙醇脱水。脱水完成之后，用甲基炳烯酸甲脂进行包埋。对处死兔子的心、肝、肾、肠进行石蜡包埋后，切片进行HE染色观察。对植入部位组织包埋进行micro-CT检测。
图11-图14分别是Mg-1Ca-0.2Sr-2Zn、Mg-1Ca-0.5Sr-2Zn、Mg-1Ca-1Sr-2Zn、Mg-1Ca-2Sr-4Zn合金植入兔子体内不同时间点之后，心、肝、肾、肠的HE染色照片。从图11-14中可以看到，在植入不同的时间点后，所有的组织均呈现正常形貌，未见明显异常和炎症现象。这也就说明这四种Mg合金圆柱的植入不会引起兔子的非正常死亡，也不会对兔子产生全身性的炎症反应。
不同的Mg合金植入兔子体内之后，植入部位骨矿物密度和骨矿物含量分别如图15，图16所示。从图15中可以看到，除了Mg-1Ca-1Sr-2Zn合金，其他三种合金随着植入时间的延长，骨矿物密度均持续升高。在这四种合金中，Mg-1Ca-0.2Sr-2Zn合金和Mg-1Ca-1Sr-2Zn合金植入后，植入部位具有较高的股矿物密度。从图16中可以看到，随着Mg-1Ca-0.2Sr-2Zn合金植入时间的增加，植入物部位的股矿物含量无明显变化。而在Mg-1Ca-1Sr-2Zn合金中，骨矿物含量在植入第二个月的时候达到最高。对于Mg-1Ca-0.5Sr-2Zn和Mg-1Ca-2Sr-2Zn合金而言，随着植入时间的延长，骨矿物含量持续增加。
图17是植入Mg-1Ca-0.2Sr-2Zn、Mg-1Ca-0.5Sr-2Zn、Mg-1Ca-1Sr-2Zn和Mg-1Ca-2Sr-4Zn合金部位组织包埋块的micro-CT照片(亮白色部分为植入物)。从图中可以看到，在植入1个月、2个月、3个月之后，植入物的截面积逐渐减小，并且截面形状由最初始的圆形变为不规则形状。表明随着植入时间的延长，植入物逐渐开始降解。需要特别指出的是，Mg-1Ca-0.5Sr-2Zn合金在植入到三个月后已经完全降解。表明其在体内降解较快。
综上所述，本发明制备的挤压态Mg-Ca-Sr-Zn合金，在低Sr和低Zn含量时，合金具有较高的断裂伸长率，能够显著提高合金的韧性。而在Sr含量相同时，较高含量的Zn又能显著提高合金的屈服强度和抗拉强度。在相同Sr含量的情况下，2wt.％和4wt.％的Zn含量能够提高合金的抗腐蚀能力。当Sr含量为0.2wt.％和0.5wt.％时，合金具有较好的生物相容性，而且Mg-1Ca-0.2Sr-2Zn、Mg-1Ca-0.5Sr-(2,6)Zn、Mg-1Ca-2Sr-4Zn具有较高的ALP活性，表明合金具有较强的促新骨生成能力。除了Mg-1Ca-0.2Sr-6Zn、Mg-1Ca-2Sr-2Zn合金外，其余合金的溶血率均在5％以下。动物在体试验结果证实，植入的Mg合金材料不会引起全身器官的炎症反应和功能紊乱，不会导致试验动物的非正常死亡，具有良好的生物相容性和可降解性。同时相比于其他合金，Mg-1Ca-1Sr-2Zn合金还能增加植入部位的骨组织矿物密度和矿物含量。
Claims (9)
1.一种Mg-Ca-Sr-Zn系镁合金，其特征在于：所述镁合金由Mg、Ca、Sr和Zn组成；
以重量百分比计，所述镁合金中，Ca的含量为0～5％，但不为0，Sr的含量为0～5％，但不为0，Zn的含量为0～10％，但不为0，剩余量为Mg。
2.根据权利要求1所述的镁合金，其特征在于：所述镁合金的表面还涂覆有可降解高分子涂层或可降解陶瓷涂层；
所述可降解高分子涂层的厚度为0.01～5mm；所述可降解陶瓷涂层的厚度为0.01～5mm。
3.权利要求1或2所述的镁合金的制备方法，包括如下步骤：将所述Mg、所述Ca、所述Sr和所述Zn按照下述方式进行混合得到混合物：Mg、Ca、Sr和Zn，其中，Ca的含量为0～5％，但不为0，Sr的含量为0～5％，但不为0，Zn的含量为0～10％，但不为0，剩余量为Mg；
按照下述a)或b)的步骤即得到所述镁合金；
a)在氩气气氛保护下，将所述混合物进行熔炼，经冷却后即得所述镁合金；
b)在氩气气氛保护下，将所述混合物进行熔炼，经冷却后涂覆所述可降解高分子涂层或所述陶瓷涂层即得所述镁合金；
所述熔炼的温度为700℃～850℃。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述方法在所述冷却之后还包括所述镁合金进行机械加工的步骤；
所述机械加工为轧制、锻造、快速凝固和挤压中至少一种。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述轧制包括依次进行粗轧、中轧和精轧；所述粗轧在200～500℃下进行，道次压下量为10～15％；所述中轧在350～450℃下进行，道次压下量为30～60％；所述精轧在150～250℃下进行，道次压下量5～10％；
所述锻造为先在250～500℃范围内保温3～50小时，然后在200～400℃范围内锻造，锻造速率为350～500mm/s，锻造率为10％～50％；
所述挤压包括如下步骤：将所述镁合金先进行固溶处理，固溶处理温度为300℃～350℃，保温1～10小时，然后进行挤压，所述挤压的温度为200～400℃，速度为0.1～10mm/min，挤压比为10～100。
6.权利要求1或2所述的镁合金的制备方法，包括如下步骤：将所述Mg、所述Ca、所述Sr和所述Zn按照下述方式进行混合得到混合物：Mg、Ca、Sr和Zn，其中，Ca的含量为0～5％，但不为0，Sr的含量为0～5％，但不为0，Zn的含量为0～10％，但不为0，剩余量为Mg；
按照下述a)或b)的步骤即得到所述镁合金；
a)在氩气气氛保护下，将所述混合物进行烧结，经冷却后即得所述镁合金；
b)在氩气气氛保护下，将所述混合物进行烧结，经冷却后涂覆所述可降解高分子涂层或所述陶瓷涂层即得所述镁合金；
所述烧结为下述任一种方法：元素粉末混合烧结法、预合金粉烧结法和自蔓延高温合成法。
7.权利要求1或2所述镁合金在制备可降解医用植入体中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述医用植入体为促进骨组织生成和/或修复的植入体。
9.一种可体液降解医用植入体，其由权利要求1或2所述镁合金制备得到。
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