CN104906207A - 一种预防慢性阻塞性肺疾病发作的外治药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种预防慢性阻塞性肺疾病发作的外治药物，由下列质量份的组分组成：白芥子20～40份、甘遂5～10份、麻黄10～20份、生艾叶10～20份、附子20～40份、肉桂10～20份、细辛5～10份、延胡索10～20份、冰片2～5份。本发明提供的预防慢性阻塞性肺疾病发作的外治药物，通过透皮特性直达穴位，并归经入病变脏腑，发挥药物的功效。本发明提供的外用药物可以改善COPD稳定期患者的症状及生活质量；可以延缓COPD稳定期患者肺功能下降，在一定程度上控制病情，并且可以减少住院次数、住院天数及住院花费。

Description

一种预防慢性阻塞性肺疾病发作的外治药物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种预防慢性阻塞性肺疾病发作的外治药物及其制备方法，属于生物医药技术领域。

背景技术

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种以持续气流受限为特征的可防可治的疾病，是慢性呼吸系统疾病的常见病、多发病。其气流受限呈进行性发展，与气道和肺组织对烟草烟雾等有害气体或颗粒的慢性炎性反应有关。该病可引起焦虑、抑郁等全身不良效应，并发症多，危害大。该病患病率较高，我国40岁以上人群中COPD的患病率高达8.2％。据世界卫生组织(WHO)估计，至2020年COPD将位居全球死亡原因的第3位，位居世界疾病经济负担的第5位。该病死亡率在我国农村地区居首位，超过了冠心病、脑血管、肿瘤等疾病。近年来，该病发病率呈逐渐升高趋势，尤其是昆明地区独特的地域特色(高海拔、烟民多、气候多变)导致患病人数高出全国其他地区。COPD严重危害人类的身心健康，每年因COPD致残人数达500～1000万，致死人数达100万，给患者家庭和社会带来沉重的经济负担。由于该病反复发作导致肺功能进行性下降，最终发展为呼吸衰竭而死亡。由于该病致死致残率高，危害大，因此迫切需要寻求一种持久有效的方法延缓肺功能下降，减轻患者症状，提高生活质量，成为近年来关注的一个靶点。

COPD稳定期的防治对于延缓肺功能下降，降低病死率非常重要。西医治疗COPD多采用氧疗、舒张支气管、抗炎等手段，虽对急性期疗效可观，但仍无法阻止其病情进展及延缓肺功能持久下降。COPD稳定期的干预常为临床医生所忽视，也尚无良策，且西医副作用较多。而该时段恰恰是最能体现中医特色和优势的时段，此刻应充分发挥中医药非特异性免疫调整的优势，以达到扶正防邪的作用。近年来，随着社会的发展，越来越重视中医，尤其是在一些慢性病中的运用，可以治疗西医所不能解决的问题，突显出中医药独有的效优低毒，标本兼顾的优势。《素问·至真要大论》说：“圣人不治已病治未病。不治已乱治末乱，此之谓也。夫病已成而后药之，乱已成而后治之，譬犹渴而穿井，斗而铸锥，不亦晚乎？”可见治未病的理念早在黄帝时期即已提出。“21世纪的医学，已由以治病为目的对高科技的无限追求，转向预防疾病与损伤，维持和提高健康水平”(WHO《迎接21世纪的挑战》)。这些理念符合我国的国情和“预防为主”的卫生国策，并与中医“治未病”思想不谋而合。包括“未病先防”、“既病防变”和“瘥后防复”三个层次。“瘥后”相当于慢性病的稳定期，“瘥后防复”即是于稳定期采取积极的干预措施，防止复发。

COPD稳定期属于中医的“肺胀”范畴，《诸病源候论·咳逆短气候》说：“肺胀则气逆，而肺本虚，气为不足，复为邪所乘，壅否不能宣畅……”。肺胀的发生多属本虚标实，急性加重期多属实证，以痰瘀为主，稳定期属虚证，以肺脾气虚及脾肾阳虚为主。临床多虚实夹杂。然宗气亏虚、痰瘀胶结贯穿于始终。《内经》曰：“正气存内，邪不可干”。COPD稳定期处于正虚易于感邪的状态。反复呼吸道感染可引起COPD不断加重，而免疫功能低下易引起反复呼吸道感染，因此COPD稳定期应采用扶正达邪的方法。

《灵枢·海论篇》云：“夫十二经脉者，内属于脏腑，外络于肢节。”穴位贴敷是将药物贴敷于人体特定腧穴，通过经络气血直达病所，发挥药物“归经”作用，从而达到治疗疾病、增强抵抗力、扶正祛邪的作用。穴位贴敷应用较多的属冬病夏治，冬病夏治是根据天人相应理论，在夏日最炎热的季节三伏天通过穴位贴敷来治疗顽固沉疴。有研究证实，穴位贴敷能有效改善COPD稳定期患者肺功能，减少急性发作次数，提高临床有效率，是治疗COPD稳定期的有效方法。中药穴位贴敷已经广泛用于治疗呼吸系统疾病，但根据瘥后防复理论用穴位贴敷治疗COPD稳定期者甚为鲜见。

发明内容

为通过中医的方法治疗COPD，本发明提供一种预防慢性阻塞性肺疾病发作的外治药物及其制备方法，对COPD稳定期运用中药穴位贴敷，通过经络腧穴理论调整机体免疫，体现中医防病治病的特色。

本发明通过下列技术方案实现：一种预防慢性阻塞性肺疾病发作的外治药物，由下列质量份的组分组成：

本发明的另一目的在于提供上述外治药物的制备方法，经过下列各步骤：

(1)按下列质量份的组分备料：

(2)洗净并干燥步骤(1)所备各组分；

(3)将甘遂和附子进行混合粉碎至40～80目，得混合粉；

(4)将冰片用体积浓度为95％的乙醇溶解为饱和溶液；

(5)将白芥子、麻黄、生艾叶、肉桂、细辛和延胡索经粗碎至20～60目，再与步骤(3)所得混合粉进行混合后粉碎至80～120目，得细粉；

(6)按粉浆比g/mL计1:0.5～1.5，将质量浓度为6～15％的淀粉浆与步骤(5)所得细粉进行混合，混合过程中同时加入步骤(4)所得饱和溶液，搅拌直至得到团块状，即得预防慢性阻塞性肺疾病发作的外治药物。

所述淀粉浆为医用片剂常用的淀粉糊。

其中，白芥子味辛性温，功擅温肺豁痰利气，散结通络止痛。《本草经疏》载：“白芥子味极辛，气温。能搜剔内外痰结，及胸膈寒痰，冷涎壅塞者殊效。”《药品化义》载：“白芥子……横行甚捷，……通行甚锐，专开结痰。痰在皮里膜外，非此不达，在四肢两胁，非此不通。”现代药理研究，证实白芥子中含有芥子苷、芥子碱等有效成分，具有较好的镇咳、祛痰、抗炎、平喘作用。芥子苷遇水分解为芥子油，易挥发，辛辣，为强效皮肤发红剂，有起泡作用。《现代实用中药》载“捣烂如泥，外用作皮肤刺激引赤药”。

甘遂：性味：味苦、性寒、有毒；归经：脾经、肺经、肾经、膀胱经、大肠经、小肠经；功能：泻水逐饮、破积通便。《汤液本草》载：“甘遂可以通水，而其气直透达所结处。”甘遂有泻水逐饮，消肿散结之功，为逐饮峻剂，二者合用，温肺利气，豁痰散结，可祛胸膈胶固之顽痰，共为君药；麻黄、生艾叶宣肺解痉平喘，以缓主症，为臣药。

麻黄：性味：辛、微苦，温；归经：肺、膀胱经。功能：发汗散寒，宣肺平喘，利水消肿。

生艾叶：性味：辛、苦，温、无毒；归经：肝、脾、肾经。艾叶有平喘镇咳，祛痰，抗菌的功效。研究表明艾叶油能明显缓解离体豚鼠气管平滑肌痉挛，具有舒张支气管平滑肌的作用。

附子：性味：辛、甘，大热，有毒；归经：归心、肾、脾经。功能：回阳救逆，补火助阳，散寒止痛。附子还能显著增强肾上腺皮质激素分泌。附子多糖对正常小鼠机体免疫有增强作用。

肉桂：性味：辛、甘，大热；归经：归肾、脾、心、肝经。功能：补火助阳，引火归源，散寒止痛，活血通经。

细辛：性味：辛，温；归经：归心、肺、肾经。功能：祛风散寒，通窍止痛，温肺化饮。细辛始载于《神农本草经》，有温肺化饮之功，现代药理研究具有解热、镇痛、抗炎、祛痰平喘、抗菌的作用。细辛挥发油对组胺和乙酰胆碱引起的支气管痉挛有明显对抗作用，所含的甲基丁香油酚对豚鼠离体气管有显著松弛作用。

延胡索：性味：辛、苦，温；归经：归肝、脾经；功能：活血，利气，止痛。延胡索行气通络，辅佐君药加强温化痰饮，利气通络之功，为佐药。

冰片：性味：辛、苦，微寒；归经：归心、脾、肺经；功能：开窍醒神，清热止痛。冰片辛透走窜引诸药入里，以开结散滞，为使药。现代药理证实冰片有促进药物透皮吸收的功效。

本发明提供的外治药物的药理作用：白芥子具有平喘作用，与甘遂相配可以搜除深伏于肺络胸胁之陈痰；延胡索理气通络；麻黄、艾叶都有缓解支气管痉挛的作用；麻黄宣肺平喘、生艾叶解痉，可以治疗咳嗽咯痰，缓解气管痉挛引起的胸闷气喘；肉桂味甘辛，性大热，能引火归源，温肾助阳，散寒止痛。细辛温肺化饮；附子走而不守，细辛守而不走，两者配伍相得益彰；附子、肉桂温肾助阳，增强免疫力，改善乏力症状，又可解决畏寒怕冷等阳虚的本质问题。附子、肉桂温阳固本，正适本虚，亦为臣；现代药理研究表明细辛、附子、肉桂、延胡索都有抗炎作用，附子细辛配伍不仅可以增强温阳通脉之功，还有增效减毒的作用。以上诸药气味芳香，辛香走窜，合用可增强透皮之效。诸药敷灸相应腧穴，循经弥散，共达温通宣透、化痰平喘，扶正固本之功。本发明的各成分均为国家药材公司售产品。

穴位贴敷的理论依据及作用机制：穴位贴敷疗法最早记载于湖南长沙马王堆汉墓的《五十二病方》，载有“朊……以蓟印其中颠”，将白芥子捣烂外敷百会穴治疗毒蛇咬伤，乃最早的外治法。晋·葛洪《肘后备急方》载有将乌头研末，鳖血调散治疗面神经麻痹的治法。明代《普济方》记载将药物敷涌泉穴治疗鼻渊。清代吴师机所著《理瀹骈文》中记载治疗疾病的方法以药物敷贴为主，并提出以膏统治百病的思想。穴位贴敷是在中医整体观念理论指导下，基于经络学说理论，将药物贴于相应的腧穴上，通过激发经络之气，调和气血阴阳，起到治疗疾病的作用。《灵枢·海论篇》云：“夫十二经脉者，内属于脏腑，外络于肢节”。中医认为人体是一个有机的整体，通过经络系统，把五脏六腑、四肢百骸等全身组织联系在一起，通过精、气、血、津液的作用，完成人的机能活动。经络是人体气血运行的通道，内属于脏腑，外络于肢节，具有沟通内外、联系上下的作用，将人体有机地联系在一起。腧穴是气血汇聚的部位，药物具有四气五味、升降浮沉和归经的特性，将药物贴敷于相应腧穴，通过皮肤吸收后直达病所，发挥治疗作用。另外，腧穴受药物的化学、温度、压力等因素刺激，激发经络之气，对人体产生调节作用。药物贴敷于人体穴位，该穴位的皮肤、神经、血管、淋巴等均发生一系列变化。穴位贴敷的疗效可能与药物对经络低流阻通道的疏通作用有关。穴位贴敷疗法称经皮给药系统，可避免口服给药的肝脏首过效应和胃肠灭活，提高有效血药浓度；腧穴为脏腑气血汇聚之处，药物刺激皮部后，激发体内神经激素通路，将刺激传入内脏相应部位，具有放大增益效应。药物通过腧穴，不仅可以刺激穴位，而且与药物吸收的功效相互叠加，相互作用产生双重调整效应。现代研究还具有以下机制：①非特异性增强机体免疫力，通过神经反射激发机体的调节作用，使机体的细胞免疫和体液免疫功能均有所提高；②降低机体过敏状态。可使血中嗜酸性细胞明显减少，血清IgE含量降低，降低血清中COX-2水平；③非特异性抗炎，可能通过阻断或抑制Th2细胞的活化而减少IL-4的分泌，下调IL-4水平。调节Thl/Th2失衡状态；④调垂体-下丘脑-肾上腺(HPA)轴。贴药后血浆皮质醇显著提高，说明可改善HPA轴的内分泌功能。穴位贴敷治疗能有效提高血清CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺水平，提高免疫球蛋白IgA、IgG水平，改善COPD稳定期患者免疫功能。

穴位贴敷的选穴依据：《理瀹骈文》曰：“五脏之系成于背，脏腑十二宫皆在背，其穴并可入邪，故脏腑病皆可治背”。四组腧穴均位于背部足太阳经，俞穴是脏腑经脉之气转输、输注之处。《素问·长刺节论》云：“迫脏刺背，背俞也”，说明背俞穴可以治疗相应脏腑的病症。肺俞是肺气转输、输注之处，为治疗肺脏疾病的重要腧穴，《针灸甲乙经》说：“肺气热，呼吸不得卧，上气呕沫，喘气相追逐，胸满胁膺急，息难，……，肺俞主之”；《针灸资生经》云：肺俞治疗“喘与哮”；心俞主治心经病证，心脏位于胸之正中，可治疗胸中之病。心者君主之官，为五脏六腑之大主，主血脉，“宗气亏虚，痰瘀痹阻”是肺胀贯穿始终之病机，敷灸心俞则起到“贯心脉而行气血”之功；膈俞为八会穴之血会，有活血化瘀，调理气血的作用。本穴靠近胸膈，因此具有利气、开胸膈的作用，可治肺气壅闭之证；(以上三组俞穴位于交感神经链的附近，是呼吸系统疾病的病理反射区，亦是中国中医科学院广安门医院经穴组方，经五十余年验证，效佳)。肾俞可以治疗一切肾脏虚损疾患，母病及子，肺胀病久必累及于肾，然金水相生，本方通过敷灸肾俞来体现扶正固本之意。现代研究证实COPD可引起不同程度的肾脏损害。以上腧穴组合从整体上起到补肺益肾，化痰平喘，调理气血的作用。

本发明具有如下优点和效果：本发明提供的预防慢性阻塞性肺疾病发作的外治药物，通过透皮特性直达穴位，并归经入病变脏腑，发挥药物的功效。本发明提供的外用药物可以改善COPD稳定期患者的症状及生活质量；可以延缓COPD稳定期患者肺功能下降，在一定程度上控制病情(风险)，并且可以减少住院次数、住院天数及住院花费。COPD的病机乃本虚标实，该外治药物既化痰平喘，活血行气通络，治疗标实，又能补益肺肾以治本，标本同治，起到了扶正达邪的作用，用于治疗COPD稳定期是十分合理的。采用穴位贴敷操作简便，毒副作用不明显，避免了长期服药带来的痛苦和副作用，是中医外治法中简便有效的方法。

附图说明

图1为两组患者性别构成比较图；

图2为两组患者年龄构成比较图；

图3为两组患者试验前后CAT评分比较图；

图4为两组患者试验前中后CAT评分比图；

图5为试验前后两组肺功能FEV1比较图；

图6为试验前后两组肺功能FEV1％PR比较图；

图7为两组患者1年内发作次数试验前后比较图。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明做进一步说明。

实施例1

(1)按下列质量份的组分备料：

(2)洗净并干燥步骤(1)所备各组分；

(3)将甘遂和附子进行混合粉碎至60目，得混合粉；

(4)将冰片用体积浓度为95％的乙醇溶解为饱和溶液；

(5)将白芥子、麻黄、生艾叶、肉桂、细辛和延胡索经粗碎至40目，再与步骤(3)所得混合粉进行混合后粉碎至100目，得细粉；

(6)按粉浆比g/mL计1:1，将质量浓度为10％的淀粉浆与步骤(5)所得细粉进行混合，混合过程中同时加入步骤(4)所得饱和溶液，搅拌直至得到团块状，即得预防慢性阻塞性肺疾病发作的外治药物。

实施例2

(1)按下列质量份的组分备料：

(2)洗净并干燥步骤(1)所备各组分；

(3)将甘遂和附子进行混合粉碎至80目，得混合粉；

(4)将冰片用体积浓度为95％的乙醇溶解为饱和溶液；

(5)将白芥子、麻黄、生艾叶、肉桂、细辛和延胡索经粗碎至60目，再与步骤(3)所得混合粉进行混合后粉碎至120目，得细粉；

(6)按粉浆比g/mL计1:1.5，将质量浓度为15％的淀粉浆与步骤(5)所得细粉进行混合，混合过程中同时加入步骤(4)所得饱和溶液，搅拌直至得到团块状，即得预防慢性阻塞性肺疾病发作的外治药物。

实施例3

(1)按下列质量份的组分备料：

(2)洗净并干燥步骤(1)所备各组分；

(3)将甘遂和附子进行混合粉碎至40目，得混合粉；

(4)将冰片用体积浓度为95％的乙醇溶解为饱和溶液；

(5)将白芥子、麻黄、生艾叶、肉桂、细辛和延胡索经粗碎至20目，再与步骤(3)所得混合粉进行混合后粉碎至80目，得细粉；

(6)按粉浆比g/mL计1:0.5，将质量浓度为6％的淀粉浆与步骤(5)所得细粉进行混合，混合过程中同时加入步骤(4)所得饱和溶液，搅拌直至得到团块状，即得预防慢性阻塞性肺疾病发作的外治药物。

将实施例1、2、3提供的预防慢性阻塞性肺疾病发作的外治药物，进行下列临床研究：

一、目的

在“治未病--瘥后防复”理论指导下，寻求一种可行有效的方法延缓COPD进展，减轻病人痛苦及经济负担，提高生活质量。对COPD稳定期患者进行干预研究，旨在探寻针对COPD稳定期的有效干预思路和手段，为基于“瘥后防复”的该外治药物防治COPD提供临床试验证据。

观察实施例1、2、3提供的预防慢性阻塞性肺疾病发作的外治药物对72例COPD稳定期患者的综合疗效。

二、方法

采用随机、单盲、平行对照研究的方法，选择符合纳入标准的COPD稳定期患者72例，随机分为治疗组和对照组各36例。两组均在西医常规治疗下，治疗组用实施例1、2、3提供的外治药物在穴位贴敷干预，对照组以摸拟剂(玉米面糊丸)穴位贴敷，每隔10日1次，3次为1个疗程，共2个疗程，并随访1年。

1病历选择

1.1病例来源

所有入选病例均来源于云南中医学院第三附属医院肺病科及昆明市第一人民医院呼吸科2013年12月-2014年3月间确诊的COPD稳定期病人。

1.2西医诊断标准

符合2011年慢性阻塞性肺疾病全球创议(The global initiative for chronicobstructive pulmonary disease，GOLD，2011)制定COPD的诊断标准及稳定期的标准：对于任何患有呼吸困难、慢性咳嗽或多痰的患者，且有暴露于危险因素的病史，在临床上应考虑COPD(表1)。在做出COPD诊断前，须进行肺功能检查，若吸入支气管扩张剂后1s用力呼气容积/用力肺活量(FEV₁/FVC)<0.7，即明确存在气流受限，可诊断COPD。排外急性加重(AECOPD)的时段即为稳定期。

表1诊断COPD的主要线索

注：年龄>40岁，符合的线索越多，则COPD的可能性就越大，但并不是诊断COPD所必需的，确诊需有肺功能检查结果。

1.3纳入标准：

1.3.1符合2011年慢性阻塞性肺疾病全球创议(GOLD，2011)制定COPD的诊断标准及稳定期的标准；

1.3.2年龄在40～80周岁；

1.3.3自愿受试并签署知情同意书。

1.4排除标准：患者存在以下任何情况之一时。

1.4.1凡不符合诊断及纳入标准者；

1.4.2皮肤过敏者；

1.4.3局部皮肤有破损或感染者；

1.4.4合并有严重的心脑血管、肝、肾、造血系统疾病；合并有糖尿病、严重精神疾患等；

1.5剔除与脱落标准：

1.5.1误诊、误纳者；

1.5.2受试者要求退出；

1.5.3受试者发生了某些合并症、并发症或特殊生理变化，不适宜继续接受试验，并计入不良反应；

1.5.4试验资料数据有缺失、错漏，影响有效性和安全性判断者；

1.5.5随访过程中受试者依从性差，联系中断者；

1.5.6非规定范围内联合用药，特别是对试验用药影响较大的药物，影响有效性和安全性判定者。

1.6中止试验标准：

1.6.1发生严重不良反应；

1.6.2在试验中发现所定临床试验方案有重大失误，难以评价疗效；

1.6.3对一项设计较好的方案，在实施中发生了重大偏差，难以评价药物效应。

2研究方法

2.1病例分组方法

设计临床试验具有统计学意义的最小样本量每组各30例，若脱落率以20％计，需选取COPD稳定期患者72例。对符合纳入标准，经排除标准筛选的入选病例，作为受试对象，通过计算机随机数字表的方法(为保证纳入的均衡性，采用区组随机法，在SPSS19.0系统下进行)分别纳入治疗组或对照组，各36例。

2.2治疗方案

2.2.1方法：两组均予常规处理(氧疗、锻炼、必要的吸入剂)基础上，试验组以实施例1、2、3提供的外治药物，对照组以玉米面糊丸，置于相应腧穴处，以防过敏胶布贴盖。

2.2.2制备：实施例1、2、3提供的外治药物由昆明市中医药制剂中心(GPP认证，滇：2010009HZ)制备，上药共研细末制为散剂，应用时用鲜姜汁调匀成膏，3g/丸。

2.2.3腧穴的选择：双肺俞(BLl3)、心俞(BLl5)、膈俞(BLl7)肾俞(BL23)

2.2.4时段的选择：在COPD的稳定期内进行操作，每次4～8小时，隔10日行1次，3次为一疗程，共计2个疗程，第2个疗程选在中期访视窗内进行。

2.3观察疗程

本研究观察疗程为1年。

2.4观察指标：

2.4.1症状/生活质量评估：

选择GOLD(2011)推荐的COPD评估测(CAT，表2)，CAT评分包括8个常见临床问题，以评估COPD患者的临床症状和生活质量。评分范围0～40分，CAT总分≥10分表明症状较重。

表2CAT评估测试问卷

2.4.2风险/病情程度评估：

使用昆明市中医医院肺病科进口的德国耶格大型肺功能仪(Master Scree)对受试者进行肺功能检测，由肺病科长期从事肺功能操作的专人负责。第一秒用力呼气量(FEV₁)反映气流阻塞的程度，GOLD(2011)依据吸入支气管舒张剂后的FEV₁占预计值％分为4级(表3)。GOLD 1～2提示低风险，GOLD 3～4提示高风险。

表3COPD患者气流受限分级

注：吸入支气管扩张剂后的FEV₁

说明：入组时观测1次，中期(半年，若适逢发作，则顺延其稳定期)访视窗观测1次，试验结束时(若适逢发作，则待其稳定)观测1次，共计3次。

2.4.3卫生经济学评价：

2.4.3.1年急性发作次数

2.4.3.2年住院时间(天)

2.4.3.3年住院费用(元)

2.5穴位贴敷注意事项及不良反应的处理：

不良反应及处理措施参照附件《腧穴贴敷操作规范》(GBT-2006)，可以采用对症处理的方法。

2.6统计学计划：

全部数据输入计算机并进行核对，用SPSS19.0软件进行统计分析。所有的假设检验均采用双侧检验，P<0.05则认为差异有统计学意义。计量资料采用“”进行统计描述，组间比较采用t检验；计数资料采用绝对数或相对数进行统计描述，组间比较采用χ²检验。

2.7数据管理计划：

2.7.1由专人负责。

2.7.2对所有填写了知情同意书并筛选合格进入试验的患者，均须认真、详细记录病例报告表中的任何项目，不得空项、漏项(无记录的空格划横线)。

2.7.3病例报告表中所有数据需与受试者病历数据核对，保证无误。

2.7.4病例报告表作为原始数据，做任何更正时只能划线，旁注改后数据，并有研究者签名标注日期。

2.7.5原始化验单粘贴在病例报告表后化验单粘贴处。

2.7.6对显著偏高或在临床接受范围以外的数据，须加以核实，由研究者做必要说明。

2.7.7核实入选受试者的退出与失访均在病例报告表中予以说明。

2.7.8确认所有不良事件均以记录在案，严重不良事件以作出报告记录在案。

2.8伦理学和研究者知情同意：

研究开始前，方案递交伦理委员会讨论，经伦理委员会批准后组织实施。确定受试者和试验药物后，患者应了解试验全过程，有权拒绝或中途退出，若同意进入试验则签署知情同意书。

3研究结果

3.1基线资料情况

所有入选病例均来源于云南中医学院第三附属医院肺病科及昆明市第一人民医院呼吸科2013年12月～2014年3月间确诊的COPD病人。按照纳入标准共入选了COPD稳定期患者72例，按就诊顺序，用随机数字表查表法，分为治疗组和对照组各36例，在治疗过程中因依从性差剔除脱落26例，最终治疗组24例，对照组22例。剔除脱落情况见表4，统计结果详见表5～表10。

表4样本脱落情况记录

3.1.1两组患者性别构成比较

表5两组患者性别比较

结果：经χ²检验，χ²＝0.414^a，P＝0.52>0.05，无统计学意义。提示两组患者性别构成无显著性差异。从图1可以看出两组男性患者人数相同，治疗组女性稍多于对照组，两组男女比例无显著差异。

说明：两组在性别构成上具有可比性，COPD男性患病者居多。

3.1.2两组患者年龄构成比较

表6两组患者年龄比较()

结果：经独立样本t检验，t＝0.31，P＝0.758>0.05，无统计学意义。两组患者年龄分布无显著性差异，有可比性。从图2可以看出两组患者平均年龄以60～70岁者为多，对照组50～60岁者多于治疗组，治疗组70～80岁人群多于对照组。说明：两组在年龄构成上具有可比性。

3.1.3两组患者总病程构成比较

表7两组患者总病程比较()

经独立样本t检验，t＝-1.003，P＝0.321>0.05，无统计学意义，提示两组患者总病程无显著性差异，有可比性。

3.1.4两组患者试验前CAT评分比较

表8两组患者初始CAT评分比较()

试验前两组患者CAT评分比较，t＝-0.266，P值＝0.792>0.05，无统计学意义，提示试验前两组患者的症状无显著性差异，具有可比性。

3.1.5两组患者病情严重程度(肺功能)比较

表9两组患者初始肺功能比较()

试验前两组患者FEV₁(L)经独立样本t检验，t＝-0.878，P＝0.385>0.05；试验前两组患者FEV₁％PR比较，t＝-0.463，P＝0.646>0.05，无统计学意义，提示两组患者的肺功能无显著性差异，具有可比性。

以上基线资料比较表明两组患者的性别、年龄、病程、CAT评分以及病情严重程度在试验前都具有可比性。

3.2试验前后比较

3.2.1两组患者试验前后CAT评分比较

表10两组患者试验前后CAT评分比较()

结果：试验后两组患者CAT评分的组间比较采用独立样本t检验。试验后两组患者CAT评分比较t＝-2.945，P＝0.005<0.01，有统计学意义；试验前后两组患者的CAT评分组内比较采用配对样本t检验。治疗组患者治疗前后CAT评分比较t＝5.459，P值＝0.000<0.01，有统计学意义；对照组患者试验前后CAT评分的比较t＝2.663，P值＝0.015<0.05，有统计学意义。从上图3、4可以看出试验前两组CAT评分无显著差异，试验中期治疗组CAT评分稍低于对照组，试验后CAT评分发生明显变化，治疗组CAT评分较对照组明显下降，治疗组CAT评分低于对照组。

说明：本发明提供的外用药物可以改善COPD稳定期患者的临床症状及生活质量。

3.2.2两组患者试验前后肺功能比较

表11两组患者试验前后肺功能比较()

试验前两组患者FEV₁、FEV₁％PR的比较P值均>0.05，无统计学意义，提示试验前两组患者FEV₁、FEV₁％PR无显著性差异，具有可比性。试验后两组患者FEV₁比较t＝0.68，P＝0.5>0.05；FEV₁％PR比较t＝1.202，P＝0.236>0.05；无统计学意义。提示试验后两组患者的FEV₁、FEV₁％PR无显著性差异。试验前后两组患者FEV₁、FEV₁％PR的组内比较采用配对样本t检验。治疗组患者治疗前后FEV₁比较，t＝-1.931，P＝0.066>0.05，无统计学意义；FEV₁％PR比较，t＝-2.462，P＝0.022<0.05，有统计学意义；对照组患者试验前后FEV₁、FEV₁％PR的比较，分别为t＝6.759，P＝0.000；t＝6.885，P＝0.000，P值均<0.01，有统计学意义。

结果：从图5和图6可以看出试验前治疗组的FEV₁、FEV₁％PR低于对照组，经过试验后治疗组的FEV₁、FEV₁％PR均高于对照组。以上提示两组患者试验过后，治疗组患者肺功能FEV₁、FEV₁％PR有相对稳定，而对照组患者肺功能FEV₁、FEV₁％PR均呈下降趋势。

说明：本发明提供的外用药物有延缓COPD稳定期患者肺功能下降的作用。3.2.3两组患者1年观察期内发作次数试验前后比较

表12两组患者1年内发作次数试验前后比较()

结果：试验前两组患者比较，t＝1.9，P＝0.064>0.05，无统计学意义，提示试验前两组患者具有可比性；试验后两组患者比较，t＝-2.365，P＝0.023<0.05，有统计学意义；试验前后两组患者组内比较采用配对样本t检验。治疗组患者治疗前后比较t＝7.23，P值＝0.000<0.01，有统计学意义；对照组患者试验前后比较t＝-0.699，P值＝0.492>0.05，无统计学意义。从图7可以看出试验前治疗组患者年发作次数多于对照组，经过试验后治疗组发作次数明显下降，对照组发作次数较前稍有所升高，治疗组患者的年发作次数下降明显优于对照组。

说明：本发明提供的外用药物可以减少COPD稳定期患者的年急性加重次数。

3.2.4两组患者1年内住院费用比较

表13两组患者1年观察期内住院费用比较()

试验后两组患者比较，t＝-2.039，P＝0.047<0.05，有统计学意义；提示两组患者经过试验后，治疗组住院花费较对照组有所减少。

3.2.5两组患者1年内住院天数比较

表14两组患者1年观察期内住院天数比较()

试验后两组患者比较，t＝-2.133，P＝0.039<0.05，有统计学意义；提示两组患者经过试验后，治疗组住院天数较对照组有所减少。

3.2.6不良反应观察结果

在临床观察过程中，治疗组有1例患者出现皮肤轻度发红、瘙痒，已按照腧穴贴敷操作规范予以处理，已好转，未发现其他不良反应。对照组无不良反应出现。依据腧穴贴敷安全性评价标准，上述不良反应属可能出现的轻度不良反应。表明两组患者的试验用药是安全的。

3.2.7剔除、脱落及中止试验病例情况说明

从2013年12月至2014年3月共纳入了72例COPD稳定期受试者，在为期1年的观察周期内，共进行6次穴位贴敷，3次肺功能检查及CAT评估测试。本项目时间紧，工作量大，研究难度较高。在试验过程中，治疗组有8例因依从性差而剔除，有4例患者因行动不便自动退出。对照组有12例因依从性差而剔除，有2例因行动不便自动退出；两组患者均无中止试验病例。最终，临床观察的有效病例数为46例，治疗组24例，对照组22例。

三、结果分析

1、本发明提供的外用药物组方分析

本发明掌握了COPD稳定期的特点，并深入了解穴位贴敷的研究概况，该方是在白芥子散基础上加减变化而来，运用于临床治疗上万例患者，取得了一定疗效。

2、本发明提供的外用药物治疗结果分析

1)本发明提供的外用药物对CAT评分的影响

COPD稳定期患者多表现为咳嗽，咯少量白色清稀痰，气喘，胸闷，畏寒怕冷，乏力等症。该病病程较长，经久难愈，久病多虚多瘀，肺肾亏虚为本，痰瘀为标，本发明提供的外用药物，药物组成从整体上起到温肺化痰，宣肺平喘，散结通络，扶正固本的作用。

2)本发明提供的外用药物对肺功能的影响

COPD患者的肺功能呈逐渐下降的趋势，每一次外感可使其病情加重，导致肺功能下降。免疫力低下又是反复易感的主要原因。FEV₁(第一秒用力呼吸量)是反映气道阻塞的一个重要指标。COPD患者常感气短胸闷，乏力，气不足以息，吹气无力，影响FEV₁。本发明提供的外用药物对肺功能的改善主要表现为以下二个方面：一方面肺肾气阳亏虚为本，本发明提供的外用药物既能通过补益肺肾治疗本虚，又能改善气喘、咳嗽、咯痰、乏力等症；另一方面本发明提供的外用药物通过增强机体免疫，发挥扶正防邪功能，减少COPD急性发作，起到延缓肺功能下降的作用。

3)本发明提供的外用药物对患者年急性发作次数、住院天数及医疗花费的影响

《内经》曰：“正气存内，邪不可干”。COPD急性发作多由呼吸道感染引起，COPD稳定期患者无论细胞免疫，还是体液免疫功能均紊乱、低下，处于“正气亏虚，易于感邪”的状态，极易感受外邪，引起该病复发加重。本发明提供的外用药物基于“瘥后防复”的理念，针对COPD稳定期正气亏虚易于感邪的状态进行干预，通过非特异性免疫调节、增强的内在机制，起到“扶正防邪”的作用，从而达到“瘥后防复”的目的。机体免疫功能增强，可防止外邪入侵，降低急性发作次数；抗邪能力增强，可缩短急性发病时间，减少住院天数；通过延长急性加重间期，还可减少医疗花费。

4)本发明提供的外用药物的安全性分析

治疗组1例患者出现局部皮肤轻度发红、瘙痒，未见明显破溃，可自行好转，未发现其它不良反应。贴敷过程中两组患者均未出现局部皮肤的强烈反应，没有因无法耐受皮肤刺激而终止试验者。本发明提供的外用药物无明显皮肤不良反应，具有很好的安全性。

四、结论

观察过程中剔除脱落26例，最终的病例数为46例，其中治疗组24例，对照组22例：

(1)基线资料分析两组在试验前性别、年龄、病程、CAT评分及肺功能均无显著差异，具有可比性；

(2)CAT评分两组试验前后组内比较，两组均有所下降，治疗组(P<0.01)对照组(P<0.05)；试验后组间比较，治疗组CAT评分下降优于对照组(P<0.01)；

(3)肺功能两组试验前后组内比较，治疗组FEV₁％PR有所上升(P<0.01)，FEV₁上升不明显(P>0.05)；对照组肺功能FEV₁、FEV₁％PR均呈下降趋势(P<0.01)。试验后两组比较，治疗组FEV₁、FEV₁％PR与对照组相比无显著差异(P>0.05)；

(4)治疗组年住院次数、住院天数、住院花费均较对照组有所减少，有显著性差异(P<0.05，P<0.05，P<0.05)。

通过对46例COPD稳定期患者进行为期1年的临床疗效观察，初步验证了本发明提供的外用药物中医外治法防治本病的疗效。本次研究结果表明，本发明提供的外用药物可以改善COPD稳定期患者的症状及生活质量；可以延缓COPD稳定期患者肺功能下降，在一定程度上控制病情(风险)，并且可以减少住院次数、住院天数及住院花费。为COPD稳定期患者提供了一个简、便、廉、效的干预手段，体现了中医“治未病--瘥后防复”的特色与优势，具有较高的临床实用价值。

临床观察所得数据分析结果表明：本发明提供的外用药物用于COPD稳定期穴位贴敷安全有效。本研究对于改善COPD稳定期患者的症状，提高生活质量疗效确切，还可以延缓肺功能下降，从整体起到减轻患者痛苦及经济负担，提高生存质量。穴位贴敷操作简便，毒副作用不明显，避免了长期服药带来的痛苦和副作用，是中医外治法中简便有效的方法。

Claims (2)

1.一种预防慢性阻塞性肺疾病发作的外治药物，其特征在于由下列质量份的组分组成：

白芥子20～40份、      甘遂 5～10份、

麻黄10～20份、       生艾叶10～20份、

附子20～40份、        肉桂10～20份、

细辛5～10份、       延胡索10～20份、

冰片2～5份。

2.权利要求1所述外治药物的制备方法，其特征在于经过下列各步骤：

（1）按下列质量份的组分备料：

白芥子20～40份、       甘遂 5～10份、

麻黄10～20份、       生艾叶10～20份、

附子20～40份、        肉桂10～20份、

细辛5～10份、       延胡索10～20份、

冰片2～5份；

（2）洗净并干燥步骤（1）所备各组分；

（3）将甘遂和附子进行混合粉碎至40～80目，得混合粉；

（4）将冰片用体积浓度为95%的乙醇溶解为饱和溶液；

（5）将白芥子、麻黄、生艾叶、肉桂、细辛和延胡索经粗碎至20～60目，再与步骤（3）所得混合粉进行混合后粉碎至80～120目，得细粉；

（6）按粉浆比g/mL计1:0.5～1.5，将质量浓度为6～15%的淀粉浆与步骤（5）所得细粉进行混合，混合过程中同时加入步骤（4）所得饱和溶液，搅拌直至得到团块状，即得预防慢性阻塞性肺疾病发作的外治药物。