CN104892596A - 一种合成盐酸哌伦西平中间体的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成盐酸哌伦西平中间体的新方法，以2-氨基-N-（2-氯吡啶基-3-）苯甲酰胺为原料，在酸催化剂的作用下，醇类或醚类溶剂中发生环合反应得到哌伦西平环合物。与已有的传统工艺相比，本发明所述方法在大规模生产中工艺操作简单，没有高温安全隐患，且反应时间明显缩短，后处理简便，收率显著提高，成本大幅度降低，产品质量稳定。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种合成盐酸哌伦西平环合物的新方法。
背景技术
盐酸哌伦西平(Pirenzepinidihydrochloride)为一种具有选择性的抗胆碱药物，对胃壁细胞的毒蕈碱受体有高度亲和力，而对平滑肌，心肌和唾液腺等的毒蕈碱受体的亲和力低，应用一般治疗剂量时可抑制胃酸分泌，而很少有其它抗胆碱药物对瞳孔，胃、肠平滑肌，心脏，唾液腺和膀胱肌等的副作用，主要适用于治疗胃和十二指肠溃疡，亦可用于应激性溃疡。胃溃疡、十二指肠溃疡是由于胃液对胃壁过强的消化作用所引起的。在药物治疗上目前通常采用两条途径；一是抗酸药，对胃酸进行中和，二是抑制药，对胃酸分泌进行控制，而盐酸哌仑西平却独辟蹊径，选择性地抑制胃粘膜M胆碱受体，抑制胃蛋白酶的分泌，避免胃酸对胃壁病灶的刺激，促进消化性溃疡的愈合。从而开辟了一条治疗消化性溃疡疾病的新途径。近期的研究已经发现球内或者球周注射选择性Ml受体拮抗剂哌仑西平(pirenzepine，能够明显抑制实验性近视的发生和发展。一旦哌仑西平眼用制剂开发成功，其原料药用量会大幅度增长，但目前哌仑西平合成工艺的水平还比较成旧，原料成本较高。
因此开发出新的哌仑西平合成工艺，对企业和社会都会有重要意义。
现有的合成路线如下：
其中，化合物(B)5.11-二氢-6H吡啶并[2，3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮是合成哌伦西平的重要中间体。化合物(B)的合成一直是制约整个产品成本和产业化生产的重要原因。
在已有的文献报道中化合物(A)在各类溶剂(如1，2，4三氯苯)中环合成(B)，收率仅为60％(Journal of Medicinal Chemistry；vol.36；nb.15；(1993)；p.2107–2114)。此方法合成环合物收率太低，大大增加了产品的生产成本，不能满足工业生产的要求。
也有报道化合物(A)在无溶剂情况下高温(205-210℃)环合，收率可达80％(Journal of Medicinal Chemistry；vol.47；nb.17；(2004)；p.4300–4315；WO2006/8118；(2006)。但这一方法不具备产业化的意义。因这一方法要求在5分钟内环合反应完成，反应时瞬间会产生大量氯化氢气体，不仅有安全隐患，同时反应产物立即会凝结成难溶性固体，这在规模化生产中无法从反应釜内出料。再者由于反应过程温度过高很难控制，同时反应产物颜色较深，杂质较多，但是产物在各种溶剂中难溶，很难用合适的溶剂重结晶，产品纯度不高，影响最终产品质量，在 工业化生产中不可取。
发明内容
本发明的目的即在于提供一种新的哌仑西平中间体的合成工艺，以克服现有技术存在的缺陷，实现产业化的同时又提高了产品收率，从而降低了产品成本。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种合成盐酸哌仑西平中间体的新方法，同样以2-氨基-N-(2-氯吡啶基-3-)苯甲酰胺为原料，在酸催化剂的作用下，醇类或醚类溶剂中发生环合反应得到哌仑西平环合物，即5.11-二氢-6H吡啶并[2，3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮。
虽然本发明与现有技术采用了相同的反应物，但反应历程完全不同于现有技术，也不是本领域的常规技术手段。本领域技术人员知道，5.11-二氢-6H吡啶并[2，3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮的环合过程中会产生盐酸，按常规原则，需要在反应体系中加入缚酸剂以促进反应的进行。而本发明意外在试验过程中发现，试验中加入酸催化条件意外能够提高整体反应路线质量，在使用相同原料的情况下，既能够提高产物的收率，还能降低生产成本。
其中，可能的反应催化机理如下：氢质子首先进攻吡啶环上的氮原子，使吡啶氮原子邻位电子云密度降低，从而有利于苯胺氮原子亲核进攻，如下式：
其中，所述的酸催化剂为无机酸或有机羧酸。所述无机酸如硫酸、盐酸等，所述有机羧酸如甲酸、醋酸等。上述酸催化剂能够显著加速反应的进行，并且廉价易得。
其中，酸催化剂的用量为2-氨基-N-(2-氯吡啶基-3-)苯甲酰胺的0.05eq-0.2eq，在该用量范围内，能够显著提升反应速度，且产品质量稳定。
其中，所述的醚类溶剂为二氧六环、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。所述的醇类溶剂为异丙醇、乙醇或丁醇等。上述溶剂沸点较低，避免了高温反应的安全隐患。
本发明所述的合成方法，其中醇类或醚类溶剂为2-氨基-N-(2-氯吡啶基-3-)苯甲酰胺的5-10倍量(质量：体积)
本发明所述的合成方法，反应时间为3-6小时，反应温度为66-120℃。
作为本发明的最佳实施方式，在1000毫升的反应瓶中，加入600毫升的丁醇，100克2-氨基-N-(2-氯吡啶基-3-)苯甲酰胺，2毫升浓硫酸，回流反应3小时，反应温度为80℃，冷却至室温，过滤，用丙酮洗涤，50-60℃真空干燥得淡黄色固体产物。
采用上述技术方案，本发明得到了一种全新的盐酸哌伦西平环合物的合成方法，与已有的传统工艺相比，本发明所述方法在大规模生产中工艺操作简单，没有高温安全隐患，且反应时间明显缩短，后处理简便，收率显著提高，成本大幅度降低，且产品质量稳定。
附图说明
图1为本发明所述哌仑西平中间体的核磁氢谱图；
图2为本发明所述哌仑西平中间体的核磁碳谱图；
图3为本发明所述哌仑西平中间体的HPLC谱图。
具体实施方式
实施例1
在1000毫升的反应瓶中，加入600毫升的1，6-二氧六环，100克2-氨基-N-(2-氯吡啶基-3-)苯甲酰胺，1毫升浓硫酸，回流反应5小时，反应温度为98-102℃，冷却至室温，过滤，用丙酮洗涤，干燥得淡黄色固体产物98克，收率98％。
上述淡黄色固体产物即5.11-二氢-6H吡啶并[2，3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮，
经核磁共振谱检测结构正确，见图1和图2。
核磁图谱分析：
一、核磁共振谱
1、仪器型号:Varian INOVA-400核磁共振仪
2、测试条件:溶剂DMSO-d6 1H、13C、1H+D2O
3、测试结果:图1～2
表1、核磁共振1H谱数据列表
| 序号 | δH(ppm) | 质子数 | 多重性 |
| 10 | 6.96-7.00 | 1 | td |
| 39 | 7.07-7.10 | 2 | m |
| 4 | 7.38-7.42 | 1 | td |
| 2511 | 7.54-7.96 | 3 | dd |
| NH | 9.51，10.17 | 2 | s |
1、解析
a、本品结构中共有9个氢质子，包括7个烯氢CH质子和2个活泼氢质子。
b、结构中有7个烯氢CH质子，δ6.96-7.00ppm处显示一三重峰，积分面积为1，可归属为10-CH的归属，其分别与9、10-H耦合产生三重峰；δ7.38-7.42ppm处显示一三重峰，积分面积为1，可归属为4-CH的归属，其分别与3、5-H耦合产生三重峰；δ7.07-7.10ppm处显示一多重峰，积分面积为2，归属为3和9-CH的归属，由于两者化学位移相近而重叠。δ7.54-7.96分别显示3组二重峰，积分面积分别为1，可归属为2、5和11-CH的归属。
c、结构中共有2个活泼氢质子，δ9.51，10.17显示二组峰，积分面积分别为1，加重水后消失，因此可归属为2个活泼氢质子。
d、样品的氢谱显示了烯氢以及活泼氢。
表2、核磁共振13C、DEPT谱数据列表
| 序号 | δC(ppm) | 碳原子数 | DEPT |
| 35 | 118.76119.91 | 2 | ↑ |
| 18 | 121.58126.53 | 2 | |
| 2491011 | 122.42131.08132.67134.25137.37 | 5 | ↑ |
| 612 | 144.71148.86 | ||
| 7 | 166.16 |
2、解析
a、结构中共有12个碳，包括7个CH和5个季碳。
b、结构中共有7个CH碳，DEPT谱共有7根↑谱线，分别归属为7个CH碳。
c、结构中有5个季碳，DEPT谱未出峰，因羰基碳的化学位移明显较苯环或杂环季碳低场，因此δ166.16可归属为7位羰基碳；δ121.58，126.53为1-C和8-C的归属；δ144.71和148.86ppm为6-C、12-C的归属。
d、样品的碳谱、DEPT谱所给出的碳原子数和碳的类型，与该化合物相符。
经核磁氢谱和碳谱分析所得化合物结构就是目标化合物。
如图3所示，本实施例产物纯度用HPLC检测在98％以上。
实施例2
在2000毫升的反应瓶中，加入700毫升的四氢呋喃，100克2-氨基-N-(2-氯吡啶基-3-)苯甲酰胺，2毫升浓盐酸，回流反应6小时，反应温度为64-67℃，冷却至室温，过滤，用丙酮洗涤，干燥得淡黄色固体产物95克收率95％，纯度98％。
经核磁共振谱检测结构正确，见图1和图2。
实施例3
在1000毫升的反应瓶中，加入400毫升的2-甲基四氢呋喃，70克2-氨基-N-(2-氯吡啶基-3-)苯甲酰胺，1毫升甲酸，回流反应6小时，反应温度为78-82℃，冷却至室温，过滤，用丙酮洗涤，干燥得淡黄色固体产物67克收率96％，纯度99％。
经核磁共振谱检测结构正确，见图1和图2。
实施例4
在2000毫升的反应瓶中，加入1200毫升的异丙醇，120克2-氨基-N-(2-氯吡啶基-3-)苯甲酰胺，2毫升浓硫酸，回流反应4小时，反应温度为80-83℃，冷却至室温，过滤，用丙酮洗涤，干燥得淡黄色固体产物116.5克收率97％，纯度98％。
经核磁共振谱检测结构正确，见图1和图2。
实施例5
在2000毫升的反应瓶中，加入1000毫升的乙醇，120克2-氨基-N-(2-氯吡啶基-3-)苯甲酰胺，2毫升冰醋酸，回流反应5小时，反应温度为75-78℃，冷却至室温，过滤，用丙酮洗涤，干燥得淡黄色固体产物114克收率95％，纯度98％。
经核磁共振谱检测结构正确，见图1和图2。
实施例6
在1000毫升的反应瓶中，加入600毫升的丁醇，100克2-氨基-N-(2-氯吡啶基-3-)苯甲酰胺，2毫升浓硫酸，回流反应3小时，反应温度为80℃，冷却至室温，过滤，用丙酮洗涤，50-60℃真空干燥得淡黄色固体产物98克收率98％，纯度99％。
经核磁共振谱检测结构正确，见图1和图2。
实施例7
在1000毫升的反应瓶中，加入600毫升的丁醇，80克2-氨基-N-(2-氯吡啶基-3-)苯甲酰胺，1毫升浓盐酸，回流反应4小时，反应温度为75-80℃，冷却至室温，过滤，用丙酮洗涤，干燥得淡黄色固体产物77.5克收率97％，纯度98％。
经核磁共振谱检测结构正确，见图1和图2。
实施例8
在500毫升的反应瓶中，加入350毫升的异丙醇，60克2-氨基-N-(2-氯吡啶基-3-)苯甲酰胺，1毫升甲酸，回流反应5小时，反应温度为80-83℃，冷却至室温，过滤，用丙酮洗涤，干燥得淡黄色固体产物57克收率95％，纯度98％。
经核磁共振谱检测结构正确，见图1和图2。
实施例9
在1000毫升的反应瓶中，加入500毫升的丁醇，100克2-氨基-N-(2-氯吡啶基-3-)苯甲酰胺，2毫升醋酸，回流反应5小时，反应温度为75-80℃，冷却至室温，过滤，用丙酮洗涤，干燥得淡黄色固体产物97克收率97％，纯度98％。
经核磁共振谱检测结构正确，见图1和图2。
实施例10
在500毫升的反应瓶中，加入350毫升的四氢呋喃，50克2-氨基-N-(2-氯吡啶基-3-)苯甲酰胺，1毫升浓盐酸，回流反应5小时，反应温度为63-66℃，冷却至室温，过滤，用丙酮洗涤，干燥得淡黄色固体产物48克收率96％，纯度99％。
经核磁共振谱检测结构正确，见图1和图2。
Claims (10)
1.一种合成盐酸哌仑西平中间体的新方法，以2-氨基-N-（2-氯吡啶基-3-）苯甲酰胺为原料，在酸催化剂的作用下，醇类或醚类溶剂中发生环合反应得到哌仑西平环合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的酸催化剂为无机酸或有机羧酸。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述无机酸为盐酸或硫酸。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的有机羧酸为甲酸或醋酸。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述的醚类溶剂为二氧六环、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述的醇类溶剂为异丙醇、乙醇或丁醇。
7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于：反应时间为3-6小时，反应温度为66-120℃。
8.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于：酸催化剂的用量为2-氨基-N-（2-氯吡啶基-3-）苯甲酰胺的0.05eq-0.2eq。
9.根据权利要求1或8所述的方法，其特征在于：醇类或醚类溶剂为2-氨基-N-（2-氯吡啶基-3-）苯甲酰胺的5-10倍量。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在1000毫升的反应瓶中，加入600毫升的丁醇，100克2-氨基-N-（2-氯吡啶基-3-）苯甲酰胺，2毫升浓硫酸，回流反应3小时，反应温度为80℃，冷却至室温，过滤，用丙酮洗涤，50-60℃真空干燥得淡黄色固体产物。
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