CN104892506B - 一种多取代喹啉类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种下式(II)所示多取代喹啉类化合物的合成方法，(II)所述方法包括：在惰性气氛下，在复合溶剂中，于催化剂、碱和吡啶类助剂存在下，下式(I)化合物发生自身成环反应，从而得到所述式(II)化合物，(I)其中，R为C1‑C6烷基、硝基或卤素；R1、R2各自独立地为未取代或带有取代基的C1‑C6烷基、未取代或带有取代基的苯基或者未取代或带有取代基的噻吩基，所述取代基选自C1‑C6烷基或卤素。所述方法采用了催化剂、碱、助剂和复合溶剂的多组分反应助催化体系，从而以高产率得到了目的产物，在医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种杂环稠环化合物的合成方法，更特别地涉及一种多取代喹啉类化合物的合成方法，属于医药中间体合成领域。
背景技术
喹啉是一种非常重要的有机杂环化合物，其广泛存在于多种天然产物、药物以及农业化工产品之中，并且功能化的喹啉化合物也常被用于材料构建和催化剂的设计之中。因此，发展功能化喹啉类化合物的合成策略就成为了有机、医药领域的研究热点。
喹啉类化合物的合成常采用经典的环化方法，例如Combes法、Skraup法、Doebner-von Miller法等等。此外，苯胺的N-烷基化、环化也是合成喹啉类化合物的一种有用方法。
近年来，现有技术中也报道了许多有关喹啉类化合物的合成工艺，例如：
San Khong等(“One-Pot Phosphine-Catalyzed Syntheses of Quinolines”,J.Org.Chem.,2012,77,8257-8267)报道了一种活化的炔类化合物与邻对甲苯磺酰胺苯甲醛类化合物反应制备多取代喹啉类化合物的方法，其反应式如下：
Bartolo Gabriele等(“Versatile Synthesis of Quinoline-3-CarboxylicEsters and Indol-2-Acetic Esters by Palladium-Catalyzed Carbonylation of 1-(2-Aminoaryl)-2-Yn-1-Ols”,J.Org.Chem.,2008,73,4971-4977)公开了一种多取代喹啉类化合物的合成方法，其采用PdI2-KI的催化体系实现了物料的环化，其反应式如下：
如上所述，尽管现有技术中已经报道了多种喹啉类化合物的合成工艺，但这些方法还远远不能满足化工、医药领域的应用需求。基于这些问题的考量，本发明人通过对有机合成方法学的深入研究，旨在提出一种多取代喹啉类化合物的合成方法，通过采用多元复合体系以期能改善目标产物的合成收率，拓宽工业化生产的应用率，具有广泛的市场开拓前景。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(II)所示多取代喹啉类化合物的合成方法，
所述方法包括：在惰性气氛下，在复合溶剂中，于催化剂、碱和吡啶类助剂存在下，下式(I)化合物发生自身成环反应，从而得到所述式(II)化合物，
其中，R为C1-C6烷基、硝基或卤素；
R1、R2各自独立地为未取代或带有取代基的C1-C6烷基、未取代或带有取代基的苯基或者未取代或带有取代基的噻吩基，所述取代基选自C1-C6烷基或卤素。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，卤素的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为L-脯氨酸甲酯盐酸盐、L-脯氨酸乙酯盐酸盐、L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐中的任意一种，最优选为L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐。
在本发明的所述合成方法中，所述碱为乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、叔丁醇钾、二乙醇胺、二异丙醇胺中的任意一种，最优选为二异丙醇胺。
在本发明的所述合成方法中，所述吡啶类助剂为4,4’-联吡啶、2,2’-联吡啶、4,4’-二甲基-2,2’-联吡啶中的任意一种，最优选为4,4’-二甲基-2,2’-联吡啶。
在本发明的所述合成方法中，所述复合溶剂为体积比5:1的有机溶剂与离子液体的混合物，其中，所述有机溶剂为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、苯、甲苯或NMP(N-甲基吡咯烷酮)中的任意一种，最优选为DMF；所述离子液体为N-乙基吡啶四氟硼酸盐、N-乙基吡啶六氟磷酸盐中的任意一种，最优选为N-乙基吡啶四氟硼酸盐。
其中，所述有机溶剂的用量并没有特别的限定，本领域技术人员可根据常规技术知识进行合适的选择或者确定，例如可以选择使得反应能够充分进行且易于后处理的使用量，在此不再一一赘述。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.04-0.08，非限定性地例如可为1:0.04、1:0.06或1:0.08。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:0.5-0.8，非限定性地例如可1:0.5、1:0.6、1:0.7或1:0.8。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与吡啶类助剂的摩尔比为1:0.1-0.2，非限定性地例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为60-90℃，例如可为60℃、70℃、80℃或90℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为4-8小时，例如可为4小时、6小时或8小时。
在本发明的所述合成方法中，所述惰性气氛例如可为氮气气氛或氩气气氛。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应完毕后，趁热过滤，向滤液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，充分振荡，然后使用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，将有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过200-300目的硅胶柱色谱纯化，以体积比为1:2的丙酮和石油醚混合物作为洗脱液，从而得到式(II)化合物。
如上所述，本发明提供了一种多取代喹啉类化合物的合成方法，所述方法通过催化剂、碱、助剂和溶剂的选择和组合，从而以高产率得到了目的产物，在医药中间体和有机合成技术领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
在氮气气氛下，室温下向适量复合溶剂(为体积比5:1的DMF与N-乙基吡啶四氟硼酸盐的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、4mmol催化剂L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐、50mmol碱二异丙醇胺和10mmol吡啶类助剂4,4’-二甲基-2,2’-联吡啶，然后搅拌升温至60℃，并在该温度下搅拌反应8小时。
反应完毕后，趁热过滤，向滤液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，充分振荡，然后使用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，将有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过200-300目的硅胶柱色谱纯化，以体积比为1:2的丙酮和石油醚混合物作为洗脱液，从而得到上式(II)化合物，产率为98.4％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ:8.85(d,J＝2.4Hz,1H),8.46(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),8.31(d,J＝9.2Hz,1H),8.22(dd,J＝7.9,1.5Hz,2H),7.96(s,1H),7.56-7.50(8H)。
HRMS(ESI)([M+H]+):327.2。
实施例2
在氮气气氛下，室温下向适量复合溶剂(为体积比5:1的DMF与N-乙基吡啶四氟硼酸盐的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、8mmol催化剂L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐、65mmol碱二异丙醇胺和20mmol吡啶类助剂4,4’-二甲基-2,2’-联吡啶，然后搅拌升温至70℃，并在该温度下搅拌反应6小时。
反应完毕后，趁热过滤，向滤液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，充分振荡，然后使用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，将有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过200-300目的硅胶柱色谱纯化，以体积比为1:2的丙酮和石油醚混合物作为洗脱液，从而得到上式(II)化合物，产率为98.1％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ:8.23(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),8.19(d,J＝4Hz,2H),7.84(s,1H),7.53(7H),7.48(d,J＝2.4Hz,2H),7.44(m,1H)。
HRMS(ESI)([M+H]+):300.2。
实施例3
在氮气气氛下，室温下向适量复合溶剂(为体积比5:1的DMF与N-乙基吡啶四氟硼酸盐的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、6mmol催化剂L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐、80mmol碱二异丙醇胺和15mmol吡啶类助剂4,4’-二甲基-2,2’-联吡啶，然后搅拌升温至80℃，并在该温度下搅拌反应4小时。
反应完毕后，趁热过滤，向滤液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，充分振荡，然后使用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，将有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过200-300目的硅胶柱色谱纯化，以体积比为1:2的丙酮和石油醚混合物作为洗脱液，从而得到上式(II)化合物，产率为97.9％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ:8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.77(s,1H),7.71(dd,J＝8.0,4.0Hz 1H),7.54-7.51(2H),7.445(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝4.0Hz,1H),7.24(t,J＝4Hz,1H),7.14(dd,J＝8.0,4.0Hz 1H),2.45(s,3H)。
HRMS(ESI)([M+H]+):308.05。
实施例4-9
实施例4-6：除分别将实施例1-3中的催化剂由L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐替换为L-脯氨酸甲酯盐酸盐外，其它操作均不变，从而进行了实施例4-6。
实施例7-9：除分别将实施例1-3中的催化剂由L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐替换为L-脯氨酸乙酯盐酸盐外，其它操作均不变，从而进行了实施例7-9。
结果如下表1所示。
表1
由此可见，催化剂的种类对于反应结果有着显著的影响，其中L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐具有最好的催化效果，即便是与其非常类似的L-脯氨酸甲酯盐酸盐或L-脯氨酸乙酯盐酸盐，产物的产率也有着明显的降低。
实施例10-24：
实施例10-12：除分别将实施例1-3中的碱由二异丙醇胺替换为乙酸钠外，其它操作均不变，从而进行了实施例10-12。
实施例13-15：除分别将实施例1-3中的碱由二异丙醇胺替换为碳酸钠外，其它操作均不变，从而进行了实施例13-15。
实施例16-18：除分别将实施例1-3中的碱由二异丙醇胺替换为碳酸氢钾外，其它操作均不变，从而进行了实施例16-18。
实施例19-21：除分别将实施例1-3中的碱由二异丙醇胺替换为叔丁醇钾外，其它操作均不变，从而进行了实施例19-21。
实施例22-24：除分别将实施例1-3中的碱由二异丙醇胺替换为二乙醇胺外，其它操作均不变，从而进行了实施例22-24。
结果如下表2所示。
表2
由此可见，碱的种类显著影响着最终的产物产率，其中二异丙醇胺具有最好的效果，即便是二乙醇胺，其产率也明显低于二异丙醇胺。
实施例25-30：
实施例25-27：除分别将实施例1-3中的吡啶类助剂由4,4’-二甲基-2,2’-联吡啶替换为4,4’-联吡啶外，其它操作均不变，从而进行了实施例25-27。
实施例28-30：除分别将实施例1-3中的吡啶类助剂由4,4’-二甲基-2,2’-联吡啶替换为2,2’-联吡啶外，其它操作均不变，从而进行了实施例28-30。
结果如下表3所示。
表3
由此可见，吡啶类助剂的种类对于反应结果有着显著的影响，其中4,4’-二甲基-2,2’-联吡啶具有最好的辅助协同效果，即便是与其非常类似的4,4’-联吡啶或2,2’-联吡啶，产物的产率也有着显著的降低。
实施例31-37：
除改变复合溶剂中有机溶剂与离子液体的种类外，其它操作均不变，从而按照实施例1-3的相同方法，进行了实施例31-37。所使用的有机溶剂、离子液体、对应关系和产物产率见下表4所示：
表4
注：“--”表示不存在。
实验结果表明，复合溶剂的组分种类对于反应结果有着一定的影响，其中只有使用DMF与N-乙基吡啶四氟硼酸盐组成的复合溶剂，才能取得本发明的优异效果。而当改变其中的有机溶剂或者离子液体时，都将导致产率有显著降低。
也可以看出，当单独使用DMF或N-乙基吡啶四氟硼酸盐时，产率也有着显著的降低，这证明只有两者同时使用，才能取得本发明的优异效果。
综合上述，本发明率先提出一种多取代喹啉类化合物的新颖合成方法，采用了催化剂、碱、助剂和复合溶剂的多组分反应助催化体系，从而以高产率得到了目的产物，在医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种下式(II)所示多取代喹啉类化合物的合成方法，
所述方法包括：在惰性气氛下，在复合溶剂中，于催化剂、碱和吡啶类助剂存在下，下式(I)化合物发生自身成环反应，从而得到所述式(II)化合物，
其中，R为C1-C6烷基、硝基或卤素；
R1、R2各自独立地为未取代或带有取代基的C1-C6烷基、未取代或带有取代基的苯基或者未取代或带有取代基的噻吩基，所述取代基选自C1-C6烷基或卤素；
所述催化剂为L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐；
所述碱为二异丙醇胺；
所述吡啶类助剂为4,4’-二甲基-2,2’-联吡啶；
所述复合溶剂为体积比5:1的有机溶剂与离子液体的混合物，其中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；所述离子液体为N-乙基吡啶四氟硼酸盐。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.04-0.08。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:0.5-0.8。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与吡啶类助剂的摩尔比为1:0.1-0.2。
5.如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：反应温度为60-90℃，反应时间为4-8小时。
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