CN104871004A - 急性肾损伤 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种预测心脏手术后急性肾损伤的严重度的方法。

Description

急性肾损伤
技术领域
本发明涉及一种预测和治疗急性肾损伤的方法。
背景技术
急性肾损伤(AKI)为心肺转流术(CPB)的常见的严重并发症。AKI是新的或恶化的肾功能不全，以肾小球滤过率(GFR)相对急剧减少为特征，通常伴随排尿量的减少(Mehta等人,2007,J Vasc Surg.46(5):1085；作者回复1085)。AKI最常发生于任何原因引起的短暂性低血压发作之后，但也可响应肾毒素或放射造影剂而发生。AKI的临床表现(clinical picture)可在5％-7％的全部住院患者中被发现，且在复杂手术的情况下可以更常见。根据定义，AKI发生于多达3％-40％的心肺转流术(CPB)之后的成人中。在经历作为心脏手术并发症的AKI的那些患者中，死亡几率从相对轻度病例的4倍增加至相对肾衰竭的大于15倍。在1％-5％的病例中需要肾替代疗法的严重AKI与高达70％的死亡率相关联。
CPB相关的AKI的发病机制是复杂且多因素的，且包括若干损伤途径：减少的肾血流量、脉动流的损失、体温过低、动脉粥样硬化栓塞和全身性发炎反应。这些损伤机制可能在不同时间以不同强度起作用且很可能起协同作用。在目前的临床实践中，通常通过使用各种AKI定义系统，例如RIFLE(风险期、损伤期、衰竭期、丧失期、终末期)或AKIN(急性肾损伤网络)(Bellomo 2005Intensive Care Med.33(3):409-13.电子版2006年12月13日；Bagshaw等人,200823(5):1569-74.电子版2008年2月15日)测定血清肌酐的增加来诊断急性肾损伤(AKI)。然而，由于若干原因，血清肌酐在肾功能急性变化期间是不可靠的指标。首先，血清肌酐浓度可能直至损失了约50％的肾功能时才变化。其次，血清肌酐直至达到稳态时才能准确反映肾功能，而达到稳态可耗时数日。最后，血清肌酐水平受若干非肾因素(例如年龄、性别、人种、血管内容积、肌肉代谢、药物和营养)影响。所有这些原因造成AKI诊断的显著延迟且在此时，显著肾损伤已发生，可能是部分或完全不可逆的(Bagshaw等人,2007,Curr Opin Crit Care.13(6):638-44.)。已基于术前风险因素提出用于预测严重AKI的各种临床演算法，产生肾脏替代理论(RRT)，但用于较低程度肾损伤的早期诊断的客观测试并不是广泛可用的。
需要评估生物标记物的临床效用，这些生物标记物可允许在血清肌酐升高之前可靠地早期预测在CPB期间和之后AKI的发生。鉴别这些生物标记物的能力将有助于在极早时间点对AKI患者的急性肾衰竭进行风险分层并预测其持续时间，并进而提出有效预防或治疗策略。
发明内容
当前，尚无在例如心肺转流术(CPB)的心脏手术之后迅速(0-48小时)诊断术后期间急性肾损伤(AKI)的方式。本发明不仅允许在例如CPB的心脏手术之后早期预测AKI，而且本发明的生物标记物首次可进一步用于对AKI的严重性等级进行分类，使得能够对经预测有发展AKI的风险者施用适当的治疗干预。
在一方面中，本发明包括一种评估在心脏手术之后对象中急性肾损伤(AKI)的损伤严重度的方法，其包含：
测量在心脏手术后24小时内自该对象获得的生物样品中的来自表1和/或表2的一或多种标记物；
基于来自表1的一或多种生物标记物的测量水平产生风险评分，其中若该风险评分超过预定截止值，则确定该对象有发展RIFLE I/F的风险；和
任选地，若该对象未确定为有发展RIFLE I/F的风险，则进一步基于选自表2的一或多种生物标记物的测量水平产生风险评分，其中若该风险评分超过预定截止值，则确定该对象有发展RIFLE R的风险，或若该风险评分低于该预定截止值，则确定该对象无发展AKI的风险。
在一个实施例中，测量来自表1的两种、三种、四种或四种以上生物标记物，以确定对象是否有发展RIFLE I/F的风险。在另一个实施例中，测量来自表2的两种或三种生物标记物以确定该对象是否有发展RIFLE R的风险。在另一实施例中，测量来自表1和表2的两种或两种以上的生物标记物，以确定该对象是否有发展RIFLE I/F或RIFLE R的风险或者无发展AKI的风险。
可用于确定对象是否有发展RIFLE I/F的风险的单一标记物和组合的实施例显示于表14中。可用于确定对象是否有发展RIFLE R的风险的组合的实施例显示于表15中。其他组合的实施例显示于表3中。
在另一方面，本发明包括一种评估在心脏手术之后对象中急性肾损伤(AKI)的损伤严重度的方法，其包含：
测量在心脏手术后24小时内自该对象获得的生物样品中的TFF3；
基于该生物标记物的测量水平产生风险评分，其中该风险评分当与预定截止值相比较时指示该对象是否有发展RIFLE I/F的风险。
在另一方面，本发明包括一种评估在心脏手术之后对象中急性肾损伤(AKI)的损伤严重度的方法，其包含：
测量在心脏手术后24小时内自该对象获得的生物样品中的A1-微球蛋白；
基于该生物标记物的测量水平产生风险评分，其中该风险评分当与预定截止值相比较时指示该对象是否有发展RIFLE I/F的风险。
在另一方面，本发明包括一种评估在心脏手术之后对象中急性肾损伤(AKI)的损伤严重度的方法，其包含：
测量在心脏手术后24小时内自该对象获得的生物样品中的至少一个选自以下的生物标记物：IL-18、胱抑素C、NGAL、TFF3、凝聚素、B2-微球蛋白和A1-微球蛋白；
基于一或多种生物标记物的测量水平产生风险评分，其中该风险评分当与预定截止值相比较时指示该对象是否有发展RIFLE I/F、RIFLE R的风险或者无AKI的风险。
在另一方面，本发明包括一种评估在心脏手术之后对象中急性肾损伤(AKI)的损伤严重度的方法，其包含：
测量在心脏手术后24小时内自该对象获得的生物样品中的至少一个选自以下的生物标记物：IL-18、胱抑素C、NGAL、TFF3、聚集素和A1-微球蛋白；
基于一或多种生物标记物的测量水平产生风险评分，其中该风险评分指示该对象是否有发展RIFLE I/F的风险。
在另一方面，本发明包括一种评估在心脏手术之后对象中急性肾损伤(AKI)的损伤严重度的方法，其包含：
测量在心脏手术后24小时内自该对象获得的生物样品中的至少一个选自以下的生物标记物：TFF3、B2-微球蛋白和A1-微球蛋白；
基于一或多种生物标记物的测量水平产生风险评分，其中该风险评分指示该对象是否有发展RIFLE R的风险或者无发展AKI的风险。
在另一方面，本发明包括一种诊断或预测在心脏手术之后对象中急性肾损伤(AKI)的发展的方法，其包含测量在心脏手术后24小时内自该对象获得的生物样品中的至少四个选自以下的生物标记物：IL-18、胱抑素C、NGAL、TFF3、聚集素、B2-微球蛋白和A1-微球蛋白；其中这些水平指示AKI或预测AKI的发展。
在另一方面，本发明包括一种诊断或预测在心脏手术之后对象中急性肾损伤(AKI)的发展的方法，其包含测量以下任意一项：
在心脏手术后24小时内自该对象获得的生物样品中的TFF3和至少一个选自以下的生物标记物：IL18、胱抑素C、NGAL、聚集素、B2-微球蛋白和A1-微球蛋白，其中这些水平指示AKI或预测AKI的发展；
在心脏手术后24小时内自该对象获得的生物样品中的A1-微球蛋白和至少一个选自以下的生物标记物：IL18、胱抑素C、NGAL、聚集素、B2-微球蛋白和TFF-3，其中这些水平指示AKI或预测AKI的发展；或
在心脏手术后24小时内自该对象获得的生物样品中的聚集素和至少一个选自以下的生物标记物：IL18、胱抑素C、NGAL、A1-微球蛋白、B2-微球蛋白和TFF-3，其中这些水平指示AKI或预测AKI的发展。
在上文所述的方法中，也可测量在例如CPB手术的心脏手术后对象中的尿肌酐(uCr)且将这些标记物中每一个与uCr的比率作为该对象中急性肾损伤(AKI)的发展的预测因素。在一个实施方式中，将至少一个生物标记物/uCr的加权线性组合与接受者操作特征(ROC)曲线下面积分析一起使用以预测对象中AKI的发展和严重度。
在另一方面，本发明包括一种用于定量地测量患者样品中的一或多个显示于表1和表2中的生物标记物的诊断试剂盒，其已于心脏手术后24小时内获取，其中这些生物标记物的水平指示该对象是否将发展AKI和AKI的严重度。
可使用本领域中已知的任何装置或方法测量本发明的生物标记物。在一个实施例中，使用一种用于在心脏手术后诊断或预测对象中急性肾损伤(AKI)的发展的床旁护理装置。在一个实施例中，该装置将用于测量在心脏手术后24小时内自该对象获得的生物样品中的至少一个来自表1的标记物和至少一个来自表2的标记物；其中这些水平指示AKI和AKI的严重度。心脏手术的实施例包括CPB。
附图说明
图1描绘对于手术之前和之后的不同时间点，在尿肌酐标准化之后的IL-18值的盒状图。
图2描绘对于手术之前和之后的不同时间点，在尿肌酐标准化之后的NGAL值的盒状图。
图3描绘对于手术之前和之后的不同时间点，在尿肌酐标准化之后的TFF3值的盒状图。
具体实施方式
越来越多的证据表明，患者的遗传和蛋白质组图谱可用于诊断疾病或可决定患者对治疗性治疗的响应性。鉴于有许多疗法可用于治疗各种疾病，测定遗传和蛋白质因素可用于预测或影响例如患者对特定手术或药物的响应。这些因素的测定可用于提供更好治疗早期期干预。
心肺转流术(CPB)的一种严重并发症是急性肾损伤(AKI)，其是指肾功能的快速丧失。在CPB之后AKI具有3％-40％的发病率且为一种严重并发症，因为其延迟诊断(通常为该事件之后的1-5天)通常可导致死亡率增加和慢性肾病的风险。为了建立急性肾损伤的统一定义，急性透析品质指导组(Acute Dialysis Quality Initiative)制定风险期、损伤期、衰竭期、丧失期和终末期肾病(RIFLE)分类。
RIFLE定义急性肾损伤的严重度递增的三个等级—风险期(R级)、损伤期(I级)和衰竭期(F级)。基于血清肌酐或排尿量自基线状况的变化，RIFLE分类提供急性肾损伤严重度的三个级别。例如，可使用以下血清肌酐(SCr)水平与基线的比较来对患者进行分期：
仅基于血清肌酐(SCr)来诊断AKI具有局限，包括SCr测量水平的变化性，该变化性可受患者水合状况或液体管理影响。此外，SCr不太敏感且通常仅在出现了损伤之后1-5日出现。一些具有良好肾基线功能的患者可由于“肾储备”而在不增加SCr的情况下出现肾损伤。排尿量是AKI的RIFLE的另一要素，其与SCr类似，较晚且不敏感，尤其是对于CPB之后的AKI。因此，目前实行的用于对AKI进行诊断和分级的方法是不适当的。本发明允许在例如CPB手术的心脏手术之后早期预测AKI且为将发展AKI的CPB患者获得最大治疗益处提供了可能。
本文所述的方法是部分基于鉴别尿液中的单个或多个蛋白质生物标记物，其可用于早期预测(例如，在24小时内)患者在心脏手术之后是否会发展AKI且尤其是预测AKI的严重度。根据本发明，虽然尝试遵循目前认可的使用RIFLE对AKI分级的系统，但也可使用本发明将患者分为三个等级。特别地，本发明的生物标记物可预测个体在手术后是否可能发展I级或F级RIFLE风险(在本文中称作RIFLE I/F)。若确定个体无RIFLEI/F风险，则可进一步评估个体发展RIFLE R的可能性。若评估个体不属于RIFLE R类别，则将个体评估为不太可能发展AKI的个体。
因此，本发明方法提供一种预测个体可能发展RIFLE I/F、RIFLE R或者无AKI的方法。
本发明的方法不仅适用于例如CPB或CABG的心脏手术，而且适用于可引起AKI且确定AKI的严重度将有益的任何手术(物理创伤)或事件。涵盖的手术可包括心脏和移植手术以及其他手术。
生物标记物
本发明是基于特定蛋白质生物标记物可用于在例如CPB的心脏手术后48小时(例如0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、20、24、28、30、34、38、40、42、44、46或48小时)内对AKI进行指示和分级的发现。特别地，发现肾生物标记物可分为两组，以使得可如上文所解释来预测三组AKI严重度。第一组生物标记物指示严重AKI(相当于通过RIFLE模型解释的“损伤期”和“衰竭期”；RIFLE I/F)且其示于表1中，且第二组标记物指示更缓和的AKI(相当于通过RIFLE解释的“风险期”；RIFLER)且其示于表2中。
在一个实施例中，可使用例如TFF3或A1-微球蛋白的单一生物标记物，通过产生风险评分且将该风险评分与预定截止值相比较来确定个体是否有发展RIFLE I/F的风险。
在另一个实施例中，可使用例如TFF3或A1-微球蛋白的单一生物标记物，首先通过产生风险评分且将该风险评分与预定截止值相比较来确定个体是否有发展RIFLE I/F的风险，且若确定个体无RIFLE I/F风险，则也可任选地使用该单一标记物，通过产生风险评分且将该风险评分与预定截止值相比较来确定个体是否有发展RIFLE R的风险。若确定个体无RIFLE I/F或RIFLE R风险，则将该个体评估为不具有任何发展AKI的风险。
在另一个实施例中，发现可使用RIFLE I/F生物标记物(表1)和/或RIFLE R生物标记物(表2)的组合对CPB之后48小时内(例如12、8、4小时或4小时以下)AKI的严重度进行预测和分级。
RIFLE I/F生物标记物 AKI后水平的变化 Swiss Prot编录号
IL-18 上调 Q14116
胱抑素C 上调 P01034
NGAL 上调 P80188
TFF3(车轴草因子3(Trefoil factor 3)) 上调 Q07654
聚集素 上调 P10909
A1-Mic(α-1-微球蛋白) 上调 P02760
表1
RIFLE R生物标记物 AKI后水平的变化 Swiss Prot编录号
TFF3(车轴草因子3) 上调 Q07654
β-2M(β-2微球蛋白) 上调 P61769
A1-Mic(α-1-微球蛋白) 上调 P02760
表2
在另一个实施例中，本发明的生物标记物包括至少一个列于表1中的生物标记物蛋白质和至少一个列于表2中的生物标记物蛋白质。可选择生物标记物的任何组合。组合的实施例显示于下表3中。
组合 实施例
1 IL-18和A1-Mic
2 IL-18、Cys C和A1-Mic
3 IL-18、Cys C、NGAL和A1-Mic
4 Cys C、NGAL和A1-Mic
5 Cys C、NGAL、TFF3和A1-Mic
6 NGAL、TFF3和A1-Mic
7 NGAL、TFF3、聚集素和A1-Mic
8 TFF3和A1-Mic
9 TFF3、聚集素和A1-Mic
10 聚集素和A1-Mic
11 IL18、Cys C、NGAL、TFF3、聚集素、A1-Mic和TFF3
12 聚集素和A1-Mic；
13 IL18、Cys C、NGAL和TFF3
14 聚集素、A1-Mic和TFF3
15 Cys C、NGAL、TFF3、聚集素和A1-Mic
16 TFF3、聚集素、A1-Mic和B2-Mic
表3
测定生物标记物蛋白质
对表1和表2中公开的生物标记物蛋白质进行测量以确定对象在例如CPB的心脏手术后发展特定级别AKI的可能性是否增加。通常使用本发明的方法测定例如尿液、血液、血清或血浆的相关生物液体样品中的目标生物标记物蛋白质。在一个实施方式中，测量在心脏手术后患者的血清或血浆样品中的表1中标识的RIFLE I/F标记物或表2中标识的RIFLE R标记物，且使用血清水平预测AKI的发展和严重度，如通过上文论述的RIFLE标准确定。在另一个实施例中，测量在心脏手术后患者的尿液样品中的表1中确定的RIFLE I/F生物标记物或表2中确定的RIFLE R生物标记物，且使用尿液水平预测AKI的发展和严重度。任选地，也可测量在该事件后患者的血清肌酐(sCr)和/或尿肌酐(uCr)且将其用于标准化。
用于本发明方法的实践中的生物样品可为从对象收集的新鲜或冷冻的样品，或具有已知诊断、治疗和/或结果史的存档样品。在某些实施方式中，本发明方法是在尿液样品不进行或进行有限处理的情况下对该样品本身实行。
在一些实施例中，可在手术前，例如手术前0-24小时之间，和/或刚刚手术(时间0)之后48小时内，例如在时间0时或其后任何时间，包括手术(例如CPB)后在0-0.5小时之间、约0-1小时之间、约0-2小时之间、约0-3小时之间、约0-4小时之间、约0-5小时之间、约0-6小时之间、约0-7小时之间、约0-8小时之间、约0-9小时之间、约0-10小时之间；或约0.5-4小时之间；或约0.5-8小时之间；或约0.5-12小时之间；或约0.5-24小时之间；或约0.5-48小时之间；或约0.5小时；或约1小时；或约2小时；或约3小时；或约4小时；或约5小时；或约6小时；或约7小时；或约8小时；或约9小时；或约10小时；或约11小时；或约12小时；或约24小时，测量目标生物标记物蛋白质。在另一实施例中，目标生物标记物蛋白质可在进入ICU中之后进行测量。在本发明中，在有关数量的术语中采用“约”表示正负10％的范围。此外，当“约”与有关数量的术语结合使用时，应了解，除正负10％的值以外，也涵盖且描述该有关数量的术语的确切值。例如，术语“约3％”明确地涵盖、描述且包括恰好3％。
本文所述的生物标记物水平可直接计算或可以与例如肌酐(或任何其他适当标记物)的标准化生物标记物的比率计算和/或表示。例如，TFF3水平可以相同样品类型中肌酐水平的比率计算和/或表示(例如这些水平可以以ng TFF3/ml尿液除以表示为mg/ml尿液的尿肌酐表示)。
本发明的方法也可包括测量表1或表2的尿液生物标记物且使用在该事件后在生物标记物存在下变化的动力学来预测患者的AKI的发展和严重度。实际上，基于生物标记物的动态范围特定地选择生物标记物，即相比损伤之前的基线水平或相比非AKI对象中的水平(正常范围)，在损伤后水平明显转变的生物标记物更好。也参见实施例7。
在一个实施方式中，当测量变化的动力学时，正百分比变化与RIFLE R AKI相关且更大正百分比变化预测RIFLE I/F。
可使用本领域技术人员已知的任何分析，包括(但不限于)免疫沉淀分析、质谱分析、西方印迹法(Western Blotting)和通过使用常规技术的试纸(dipstick)，测量尿生物标记物蛋白质水平。在一个实施方式中，通过免疫分析来测定尿液中生物标记物蛋白质的水平。免疫分析包括但不限于酶免疫分析(EIA)(也称为酶联免疫吸附剂分析(ELISA))、放射免疫分析(RIA)、扩散免疫分析(DIA)、萤光免疫分析(FIA)、化学发光免疫分析(CLIA)、计数免疫分析(CIA)、侧流测试或免疫分析(LFIA)(也称为侧流免疫色谱分析)和磁力免疫分析(MIA)。
可测量患者尿液样品中生物标记物蛋白质的水平，相对于测量的尿Cr水平进行比较，该尿Cr水平被用作标准化值。
可使用任何蛋白质结合剂测定例如尿液样品中的表1的生物标记物的水平(其用于预测对象是否可能发展RIFLE I/F风险)，或表2的生物标记物的水平(其用于测量对象是否可能发展RIFLE R)。在一些实施方式中，蛋白质结合剂是特异性结合至生物标记物蛋白质的配体，而且其可例如为合成肽、化学物质、小分子，或抗体或抗体片段或其变体。在一些实施方式中，蛋白质结合剂为配体或抗体或抗体片段，且在一些实施方式中，蛋白质结合剂优选带有可测定的标记。
在本发明的一个实施方式中，使用抗体的免疫分析来测量尿液中的表1和/或表2的生物标记物蛋白质的水平。如本文所用，术语“抗体”包括多克隆抗体、单克隆抗体或抗体的其他纯化制剂，且重组抗体包括人源化抗体、双特异性抗体和具有至少一个衍生自抗体分子的抗原结合决定子的嵌合分子。所用抗体意欲包括完整抗体，例如任何同型抗体(IgG、IgA、IgM、IgE等)，且包括其片段，这些片段也与待测量的生物标记物蛋白质产生特异性反应。抗体的片段的非限制性实例包括蛋白质水解和/或重组片段，例如Fab、F(ab')2、Fab'、Fv、dAb和含有通过肽连接子连接的VL和VH域的单链抗体(scFv)。scFv可共价或非共价连接，以形成具有两个或两个以上结合位点的抗体。
适用于本发明的方法中的生物标记物蛋白质是本领域已知的。
表4
可使用本领域技术人员已知的方法产生针对生物标记物蛋白质的抗体。或者，可使用市售抗体。在一个实施方式中，用于分析目标生物标记物的市售试剂盒是可得的，例如RBM。
在一个实施方式中，该抗体是可测定地标记的。
如本文所用，“可测定地标记”包括抗体是通过可测量方法标记且包括但不限于对抗体进行酶标记、放射性标记、萤光标记和化学发光标记。也可用可检测标签，例如c-Myc、HA、VSV-G、HSV、FLAG、V5、HIS或生物素标记抗体。
在一个实施方式中，通过将抗体连接到酶来对抗体进行可测定地标记。当该酶暴露于其底物时，其将进而与该底物以一定方式反应，以产生化学部分，该化学部分可例如通过分光光度法、萤光法或通过目测测定。可用于可测定地标记本发明的抗体的酶包括但不限于苹果酸酶、葡萄球菌核酸酶、δ-V-类固醇异构酶、酵母醇去氢酶、α-甘油磷酸去氢酶、丙醣磷酸异构酶、辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、天冬酰胺酶、葡萄糖氧化酶、β-半乳糖苷酶、核糖核酸酶、脲酶、过氧化氢酶、葡萄糖-VI-磷酸去氢酶、葡糖淀粉酶和乙酰胆碱酯酶。
也有可能用萤光化合物标记抗体。当萤光标记的抗体暴露于适当波长的光时，随后可根据萤光来测定其存在。最常使用的萤光标记化合物为CYE染料、异硫氰酸荧光素、若丹明、藻红素、藻蓝蛋白、别藻蓝蛋白、邻苯二甲醛和荧光胺。也可使用例如镧系为元素标记的萤光发射金属来可测定地标记抗体。可使用例如二乙撑三胺五乙酸(DTPA)或乙二胺四乙酸(EDTA)的金属螯合基团将这些金属连接到抗体。
也可通过将抗体与化学发光化合物偶联来对其进行可测定地标记。随后通过测定在化学反应过程期间出现的发光的存在来确定化学发光抗体的存在。特别有用的化学发光标记化合物的实例为鲁米诺、萤光素、异鲁米诺、热性吖锭酯(theromatic acridinium)、咪唑、吖锭盐和草酸酯。
在一个实施例中，用于测定RIFLE I/F和RIFLE R的水平的分析为免疫分析，例如竞争性免疫分析。在另一个实施方式中，免疫分析为非竞争性免疫分析。
在另一个实施方式中，通过ELISA分析来测定尿液中生物标记物蛋白质的水平。本领域技术人员熟知不同形式的ELISA，例如标准ELISA、竞争性ELISA和夹心ELISA。ELISA的标准技术描述于“Methods in Immunodiagnosis”,第2版,Rose和Bigazzi编,John Wiley&Sons,1980；Campbell等人,“Methods and Immunology”,W.A.Benjamin,Inc.,1964；和Oellerich,M.1984,J.Clin.Chem.Clin.Biochem.,22:895-904中。
对于本文所述的ELISA方法，将已知量的抗生物标记物抗体贴附到固体表面，然后将含有相关生物标记物的尿液样品冲洗该表面，使得抗原生物标记物可结合到固定的抗体(第一抗体)。冲洗该表面以移除尿液样品中存在的任何未结合的生物标记物以及任何非生物标记物蛋白质。将测定抗体(第二抗体)加到该表面。对象中的抗体测定对生物标记物具有特异性。进行ELISA涉及将已知量的抗生物标记物抗体以非特异性方式(通过吸附到表面)或特异性方式(在“夹心”ELISA中，通过对于抗生物标记物抗体具有特异性的另一抗体来捕捉)固定于固体支撑物(通常为聚苯乙烯微量滴定盘)上。在样品中的生物标记物蛋白质固定之后，加入检测抗体，与抗原形成复合物。
在一个实施方式中，使用至少两种对于待测量的每一生物标记物蛋白质具有特异性的抗体选择至少一个来自表1的生物标记物和至少一个来自表2的生物标记物并测量其水平。在另一个实施方式中，使用至少三种对于待测量的每一生物标记物蛋白质具有特异性的抗体测量定义为第一生物标记物蛋白质、第二生物标记物蛋白质和第三生物标记物蛋白质的三种生物标记物蛋白质(至少一种选自表1且至少一种选自表2)的水平，其中每一抗体特异性与待测量的第一生物标记物蛋白质、第二生物标记物蛋白质或第三生物标记物蛋白质反应。在一个实施方式中，使用至少四种对于待测量的每一生物标记物蛋白质具有特异性的抗体测量定义为第一、第二、第三和第四生物标记物蛋白质的四种生物标记物蛋白质(至少一种选自表1且至少一种选自表2)的水平。
在另一个实施方式中，通过现场分析(on-the-spot assay)(也称为床旁护理测试(POC))测定样品中的表1和/或表2的生物标记物的水平。POC定义为在患者护理场所处或其附近进行的诊断测试，例如在该情况下，POC可在ICU中。如通过所提供的实施例证明，本发明可提供关于患者在心脏手术后的头1-24小时内发展RIFLE I/F或RIFLE R或无AKI和其分级状况的准确读取。POC使得能方便且即时地对患者进行测试。这增加了患者将及时地接收结果的可能性。POC是通过使用可运输、便携式和手持型仪器(例如血糖仪、神经传导研究装置)和测试盒(例如CRP、HBA1C、高半胱胺酸测试盒(Homocystein)、HIV唾液分析等)实现。POC测试为本领域所熟知，尤其是免疫分析。例如，LFIA试条或试纸可容易地整合至POC诊断盒中。本领域技术人员将能够使用不同格式来修改用于POC的免疫分析，例如呈微流体装置格式或试条格式的ELISA。
在一个实施方式中，通过侧流免疫分析测试(LFIA)(也称为免疫色谱分析或试条测试)测定尿液中生物标记物蛋白质的水平。LFIA是可测定表1和/或表2中的蛋白质以测定液体样品中靶生物标记物抗原的存在(或不存在)的简单装置。当前存在多种用于家庭测试、床旁护理测试或实验室用途的医疗诊断的LFIA测试。LFIA测试是一种形式的免疫分析，其中测试样品通过毛细作用沿固体底物流动。在样品应用于测试之后，样品与有色试剂相遇，该有色试剂与样品混合且传送底物直到已用抗体或抗原预处理的线或区域。
在另一个实施方式中，通过扩散免疫分析(DIA)测定尿液中生物标记物蛋白质的水平。在该分析中，垂直于微通道(例如微流体晶片)中的流动的分子传输受抗原与抗体之间的结合影响。用于测定液体样品中的分析物或生物标记物的微流体扩散免疫分析在本领域中已例如描述于美国专利第6,541,213号、第6,949,377号、第7,271,007号；美国专利申请案第20090194707号、第20090181411号中；Hatch等人,2001,NatureBiotechnology 19(5):461-465；K中。
在另一个实施例中，POC测试装置是基于US20060263894中公开的压电(或高温(pyro))膜，该专利案以引用的方式并入本文中。在使用该POC测试的一个实施例中，压电膜涂布有针对一或多个公开于本发明的表1和/或表2中的生物标记物的抗体。在一个实施方式中，POC装置为具有毛细管的滤筒，该毛细管通向压电膜所在的腔室。毛细管的内表面涂布有干燥的第二抗体层，该第二抗体针对一或多个公开于本发明的表1和/或表2中的生物标记物(这次连接到碳粒子)，也能够特异性结合公开于表1和/或表2中的生物标记物，但与结合到压电膜的抗体在不同的分子位点。体液样品沿毛细管移动，溶解碳-抗体结合物，达到滤筒内的压电膜测试区。一旦与碳结合物混合的样品到达压电膜，该一或多个公开于本发明的表1和/或表2中的蛋白质生物标记物(若存在于所测试的样品中)即同时结合到两种抗体。反应产生一种“夹心”，其中该一或多个公开于本发明的表1和/或表2中的生物标记物被压缩于两组抗体之间。夹心反应使得碳粒子连接至压电膜。在反应期间，桌面型读取器使用闪烁发光二极体(LED)每隔几毫秒照亮样品。连接到该膜的碳粒子吸收光且将其转化为热，使得膜变形以产生电荷。随着更多碳粒子连接至该膜，每次光脉冲产生更大热传递且因此产生更大电荷。电荷的变化速率与样品中该一或多个公开于本发明的表1和/或表2中的生物标记物的浓度成比例。随时间的跨越压电膜的电荷测量水平将测量样品中的蛋白质生物标记物浓度。
在使用上文所述的系统的另一个实施方式中，可采用竞争性分析格式。在此实施例中，将针对一或多个列于表1和/或表2中的生物标记物的抗体涂在压电膜上且毛细管内部涂有干燥的结合到碳标记的生物标记物蛋白质衍生物层。一旦体液样品沿毛细管移动，其溶解碳-蛋白质结合物。一旦与碳结合物混合的样品到达压电膜，样品中的生物标记物蛋白质即与蛋白质结合物竞争涂布的生物标记物抗体且可通过测量随时间的跨越压电膜的变化来确定蛋白质生物标记物的浓度。或者，一或多个显示于表1和/或表2中的生物标记物的可结合到样品蛋白质和抗体的生物标记物衍生物结合到压电膜。在此实施例中，毛细管的内表面涂有干燥的经碳标记的生物标记物抗体层。一旦样品溶解抗体-碳结合物，样品中的生物标记物蛋白质即与生物标记物衍生物竞争结合到该抗体。可通过测量跨越压电膜的随时间的变化来测定蛋白质生物标记物的浓度。用于这些分析中的竞争物可以是可与生物标记物蛋白质竞争生物标记物抗体结合位点的任何分子、肽或其衍生物。生物标记物衍生物可结合任何已知标记，包括例如生物素或碳。
试剂盒
本发明的实施方式进一步提供诊断试剂盒和包含诊断试剂盒的制造产品。这些试剂盒可包含用于预测人体中的AKI的构件。
在一个实施方式中，该试剂盒包含对尿液样品中的生物标记物蛋白质水平起反应的指示剂，其中该生物标记物蛋白质是选自至少一个来自表1的生物标记物和至少一个来自表2的生物标记物。有关实施例，参见表3。这些试剂盒可进一步包括用于收集尿液样品的杯或管，或任何其他收集装置。在另一个实施方式中，该盒可任选地进一步包含至少一个描述测试结果的解释的图表和/或说明。
数据分析
在本发明方法中，测量的每一生物标记物的水平通常将转换为用uCR或用一种或若干种对照蛋白质或内源性代谢物的平均值或尿比重标准化之后得到的值。产生的值随后将被提供到AKI软件演算法且用于产生评分，随后将该评分与预定截止值相比较以选择可能发展AKI的对象且预测AKI的严重度。
在一个实施例中，将至少一个表1生物标记物/uCr和至少一个表2生物标记物/uCr的加权线性组合与接受者操作特征(ROC)曲线下面积分析一起使用以预测对象的AKI的发展。
为便于样品分析操作，可使用数字计算机分析读取器从装置获得的数据。通常，该计算机将适当程序化化以接收和储存来自装置的数据，以及分析报告所收集的数据，例如背景扣除、已适当进行的对照物验证、信号标准化、萤光数据解释以确定杂交靶向的量、背景标准化等。
在一个实施例中，在本发明的方法中，将在手术之后从经历例如CPB手术的心脏手术的患者收集尿液样品且任选地也收集手术之前的尿液样品作为基线。针对手术后样品和任选基线样品中的详述于表1和/或表2中的生物标记物中的任一个来测量尿液样品。也可测量尿肌酐以使本发明的生物标记物的水平标准化。可通过包括以下详述的那些方法在内的本领域中的任何方法分析数据：
方法1：仅预处理
步骤1：手术前和手术后测量表1和表2中的一或多个生物标记物。
步骤2：将表1中的生物标记物的经处理测量水平各自与标记物特异性截止值相比较。测定超过标记物特异性截止值的标记物的数目。若预先指定的数目的标记物超过截止值，则患者将归类为属于RIFLE I/F类别。可能需要所有标记物都超过截止值，或除一个标记物外的所有标记物，或除两个标记物外的所有标记物等，或仅单一标记物超过截止值。若患者归类为RIFLE I/F，则评估在此处停止，否则，该评估可在下一步骤继续进行。
步骤3：获取表2中的生物标记物的所有经处理标记物测量水平的加权平均值并将结果与预先指定的截止值相比较。使用的权重可对于所有生物标记物相同，然而，其也可对于每一标记物具有特异性。若加权平均值超过截止值，则将结果归类为RIFLE R。若患者未归类为RIFLE R，则进行下一步骤。
步骤4：将患者归类为“无AKI”。
方法2：预处理和尿肌酐标准化
步骤1：手术前和手术后测量表1和表2中的一或多个生物标记物和尿肌酐。
步骤2：对于除尿肌酐外的所有经测量生物标记物，将标记物值除以尿肌酐的值。
步骤3：将表1中的标记物的经处理标记物测量水平各自与标记物特异性截止值相比较。确定超过标记物特异性截止值的标记物的数目。若预先指定的数目的标记物超过截止值，则患者将归类为属于RIFLE I/F类别。可能需要所有标记物都超过截止值，或除一个标记物外的所有标记物，或除两个标记物的所有标记物等，或仅单一标记物超过截止值。若患者归类为RIFLE I/F，则评估在此处停止，否则，该评估可继续进行至下一步骤。
步骤4：获取表2中的单一标记物的测量水平或表2中的标记物的所有经处理标记物测量水平的加权平均值且将结果与预先指定的截止值相比较。所有标记物可使用相同的权重，然而，也可对于每一标记物具有特异性。若加权平均值超过截止值，则将结果归类为RIFLE R。若患者未归类为RIFLE R，则进行下一步骤。
步骤5：将患者归类为“无AKI”。
方法3：预处理和基线标准化
步骤1：手术前和手术后测量表1和表2中的一或多个生物标记物和尿肌酐。
步骤2：对于每一生物标记物，将手术后样品的值除以基线样品的值。对于每一后续步骤，使用这些所得值。
步骤3：将表1中的标记物的经处理标记物测量水平各自与标记物特异性截止值相比较。确定超过标记物特异性截止值的标记物的数目。若预先指定的数目的标记物超过截止值，则患者将归类为属于RIFLE I/F类别。可能需要所有标记物都超过截止值，或除一个标记物外的所有标记物，或除两个标记物外的所有标记物等，或仅单一标记物超过截止值。若患者归类为RIFLE I/F，则评估在此处停止，否则，该评估可继续进行至下一步骤。
步骤4：获取表2中的单一标记物的测量水平或表2中的标记物的所有经处理标记物测量水平的加权平均值，且将结果与预先指定的截止值相比较。所有标记物可使用相同的权重，然而，也可对于每一标记物具有特异性。若加权平均值超过截止值，则将结果归类为RIFLE R。若患者未归类为RIFLE R，则转至下一步骤。
步骤5：将患者归类为“无AKI”。
方法4：预处理、尿肌酐和基线标准化
步骤1：手术前和手术后测量表1和/或表2中任何生物标记物，包括尿肌酐。
步骤2：对于每一生物标记物和基线以及手术后样品，将标记物的值除以同一样品中的尿肌酐值。将所得值用于下一步骤。
步骤3：对于每一生物标记物，将手术后样品的值除以基线样品的值。对于每一后续步骤，使用这些所得值。
步骤4：将表1中的标记物的经处理标记物测量水平分别与标记物特异性截止值相比较。测定超过标记物特异性截止值的标记物的数目。若预先指定的标记物数目超过截止值，则患者将归类为属于RIFLE I/F类别。可能需要所有标记物均超过截止值，或除一个标记物外的所有标记物，或除两个标记物外的所有标记物等，或仅单一标记物超过截止值。若患者归类为RIFLE I/F，则评估在此处停止，否则，该评估可在下一步骤继续进行。
步骤5：获取表2中的标记物的所有经处理标记物测量水平的加权平均值且将结果与预先指定的截止值相比较。所有标记物可使用相同的权重，然而，也可对于每一标记物具有特异性。若加权平均值超过截止值，则将结果归类为RIFLE R。若患者未归类为RIFLE R，则转至下一步骤。
步骤6：将患者归类为“无AKI”。
其他分类方法：
也可使用多种其他标准分类工具代替上文所提及的将患者归类为RIFLE I/F、RIFLE R或无AKI的分类方法。可能方法可为(但不限于)：
·线性回归、逻辑回归、多项式回归
·惩罚(penalized)线性或逻辑或多项式回归
·支持向量机
·线性判别分析
·二次判别分析
·分类和回归树
·随机森林
这些和其他类似方法都被本领域技术人员视为标准方法且可容易地应用于上文所述的任意的分类步骤中。对于这些和其他方法的更详细参考，参见Hastie,Tibshirani和Friedman的“Elements of Statistical Learning”。
为便于样品分析操作，可使用数字计算机分析所获得的数据。通常，电脑将以适当方式程序化以接收和储存来自装置的数据，以及分析和报告所收集的数据，例如背景消除、已适当进行的对照物验证、信号标准化、萤光数据解释以确定杂交标靶的量、背景标准化等。
急性肾治疗
对于治疗AKI，可使用例如抗细胞凋亡剂/抗坏死剂、抗炎剂、防腐剂、各种生长因子和血管舒张药物的新颖治疗剂进行临床检查，但结果不尽人意。缺乏用于AKI的令人满意的治疗剂尤其是由于缺乏适合于诊断AKI的早期生物标记物，因此使得几乎不可能进行早期干预。
在本领域中存在多种治疗AKI的方法，例如治疗策略包括：
·改变液体管理
·改变治疗方案(用其他肾毒性较小的药物代替肾毒性药物、中止用肾毒性药物进行的治疗、将药物制剂改变为肾毒性较小的制剂)
·避免可损害肾或使预先存在的肾损伤恶化的治疗/临床惯例(例如血管造影、施用显影剂)
·起始肾替代治疗或支持性护理
用于治疗AKI的可用药物：
-增加肾灌注的药物，例如非诺多泮(Fenoldopam)
-抑制炎症和氧化压力的药物，例如N-乙酰基-半胱胺酸
-利尿剂，例如呋喃苯胺酸
-多巴胺
-心房利尿钠肽
-重组人类(rh)IGF-1
-茶碱
治疗AKI的候选药物或提出的治疗策略：
-P38抑制剂，例如Novartis BCT197
-P53抑制剂，例如Quark I5NP/Quark QPI-1002
-铁螯合剂，例如去铁酮(Deferiprone)
-中性内肽酶(NEP)抑制剂和/或内皮素转化酶(ECE)抑制剂或双重抑制剂骨形态生成蛋白(BMP)家族的关键受体的活化剂，例如THR-184
-黑皮质素(α-MSH)肽类似物，例如ZP1480(ABT-719)或AP214
-发炎途径的抑制剂
-干细胞疗法
基于测定一或多个存在于表1和/或表2中的标记物的浓度，本发明的方法允许预测AKI的严重度。因此，基于使用本发明的方法获得的结果，医师将能够确定治疗性干预的最佳形式。本发明可确定个体可能发展RIFLE I/F、RIFLE R或者无AKI，这对于单独地选择用于每一患者的适当治疗策略至关重要。例如，若预测对象发展RIFLEI/F，则医师可能用支持肾功能疗法(例如透析)进行治疗，但若预测个体发展RIFLE R，则将不对对象提供透析。本发明首次允许预测个体在心脏手术后可能具有何种严重度等级的AKI。因此，该创新是治疗或预防AKI的个人化疗法的基础并因此将帮助改良患者结果。
实施例
实施例1：临床数据概述
此分析的数据是在观测性、前瞻性、探索性研究中在进行心肺转流手术的患者中采集的。签署书面知情同意书的年龄为18岁或任何性别的经历了择期手术的患者均可纳入试验中。在试验招募的患者中，患者必须满足以下标准以便在本分析中评估：
-患者完成该研究
-获得在24至72小时时窗中的基线/筛选血清肌酐值以及至少两个血清肌酐测量水平。由于血清肌酐通常仅每24小时获取一次，若血清肌酐是在12小时至84小时时窗中，则出于实用目的，我们将其视为满足此标准。
-患者在1、2、4或8小时时间点收集至少两个尿液样品
-患者在12、24或48小时时间点收集至少一个尿液样品。
在该研究中，总共招募220位患者，根据上文的标准，其中200位是可评估的。
对于可评估患者，也评估其AKI状况。为了被评估为患有“风险期”、“损伤期”或“衰竭期”等级中的一个的AKI，在至少36小时的时段内，患者血清肌酐自基线的改变必须超过临限值(以排除血清肌酐因肾前氮血症(pre-renal azotemia)而短暂上升)。另外，仅在手术后头7日内满足该标准时，我们才将患者视为患有AKI(因为由CPB手术造成的AKI在该时间应已呈现)。我们引入36小时的时窗，所以仅具有血清肌酐的极短暂增加的患者不被计入AKI病例。我们相信，这种血清肌酐的持续增加为永久性肾损伤提供了更好的评估。特别地，该分类是根据以下规则：
-若患者在至少36小时的时段内相对于基线血清肌酐水平具有超过200％的增加，则将患者归类为“衰竭期”。
-若患者未归类为“衰竭期”且在至少36小时内血清肌酐相对于基线具有至少100％的增加，则将患者归类为“损伤期”。
-若患者未归类为“损伤期”或“衰竭期”且在至少36小时的时间段内血清肌酐相对于基线具有至少50％的增加，则将患者归类为“风险期”。
-若患者未归类为“风险期”、“损伤期”或“衰竭期”，则将患者归类为“无AKI”。
这些标准必须在CPB手术后7日内满足。作为血清肌酐的基线值，若筛选值和手术前的值二者均为可获得的，则使用二者的平均值；若手术前的值缺失，则使用筛选值；若筛选值缺失，则使用手术前的值。筛选和手术前血清肌酐值二者均缺失的患者被视为不可评估的。用于测定生物标记物水平的试剂盒是自Rules Based Medicine(RBM)获得，使用盒。
在200位患者中，我们已根据这些标准将187位患者归类为“无AKI”、8位归类为“风险期”、3位归类为“损伤期”以及2位归类为“衰竭期”。关键临床变量的汇总统计表提供于下表中。
表5 按AKI的严重度分组的临床变量汇总表。对于离散变量，在括号中给出组中的百分比。对于连续变量，在括号中给出标准差。
实施例2：在研究中的生物标记物和预处理
对于每一生物标记物，在将其用于分析中之前，对其进行某些预处理步骤。由于所用分析的敏感性，可能出现尿液中的标记物低于测定限并因此无值报告或该值低于定量限(对于该情形，可报告一个值)。在此两种状况下，我们用等于该生物标记物和样品批次的定量限的一半的值代替测量值。所得测量值在以下称作预处理测量值。
在以下分析中，我们使用此预处理测量值以及尿肌酐(UCREA)标准化的测量值。对于此标准化，使用了来自同一尿液样品的尿肌酐的预处理测量值。该标准化是通过将尿液的预处理生物标记物测量值除以来自同一尿液样品的预处理尿肌酐测量值进行。这在以下称作UCREA标准化的生物标记物测量值。
除预处理测量值和UCREA标准化的测量值以外，我们也评估了预处理测量值和UCREA标准化的测量值自基线的变化。为此，需要获得患者的手术前尿液样品。若手术前尿液样品缺失，则认为此患者的自基线测量值的变化是缺失的。对于患者的预处理生物标记物，为获得自基线的倍数变化，将预处理生物标记物测量值除以同一患者的预处理基线测量值。对于患者的UCREA标准化的生物标记物，为获得自基线的倍数变化，将UCREA标准化的生物标记物测量值除以同一患者的标准化的基线测量值。
总而言之，我们在本分析中考虑了所有生物标记物自基线的预处理、标准化、预处理倍数变化和自基线测量值的UCREA标准化的倍数变化。对于这些4个衍生变量中的每一个，我们在使用之前应用了底数为10的对数转换。
实施例3：单变量评估模型
对于研究中的每一生物标记物，我们关于两个二元终点计算接受者操作曲线下面积(AUC)。在第一评估中，我们将归类为“损伤期”或“衰竭期”的患者与归类为“无AKI”或“风险期”的患者相比较。在第二评估中，我们排除了归类为“损伤期”或“衰竭期”的患者并仅将归类为“风险期”的患者与归类为“无AKI”的患者相比较。
实施例4：分类“损伤期”或“衰竭期”与“风险期”或“无AKI”
当将患者归类为“损伤期”或“衰竭期”与“风险期”或“无AKI”时，随后使用自基线的预处理、UCREA标准化、预处理倍数变化和自基线测量值的UCREA标准化的倍数变化，显示生物标记物α-1-微球蛋白(A1Micro)、聚集素(CLU)、胱抑素-C(CYSC)、介白素-18(IL-18)、嗜中性明胶酶相关的脂质运载蛋白(NGAL)和车轴草因子3(TFF3)在0到48小时的时间范围内的表现。
在下表中，我们呈现了这些生物标记物中每一个、4种转换中每一个和到达ICU之后时间点0、1、2、4、8、12、24和48小时中每一个的数据。
表6 分类“损伤期”或“衰竭期”与“风险期”或“无AKI”的预处理生物标记物的AUC。包括到达ICU之后至48小时的时间点，也给出AUC的置信区间。
对于使用预处理转换的生物标记物A1Micro、CLU、CYSC、IL-18、NGAL和TFF3，从表中可见对于时间点0、1、2、4、8、12、24和48小时，这些标记物可用于区分患有归类为“损伤期”或“衰竭期”的AKI的患者和归类为“风险期”或“无AKI”的那些患者。对于所有这些标记物，时间点1小时、2小时、4小时、8小时和48小时显示出非常好的表现。此外，标记物A1Micro、CYSC、IL-18、NGAL和TFF3对于在这种情况下分类AKI的严重病例尤其好。
表7 分类“损伤期”或“衰竭期”与“风险期”或“无AKI”的标准化生物标记物的AUC。包括到达ICU之后到48小时的时间点，也给出AUC的置信区间。
对于使用UCREA标准化转换的生物标记物A1Micro、CLU、CYSC、IL-18、NGAL和TFF3，从表中可见对于时间点0、1、2、4、8、12、24和48小时，这些标记物可用于区分患有归类为“损伤期”或“衰竭期”的AKI的患者和归类为“风险期”或“无AKI”的那些患者。对于所有这些标记物，时间点1小时、2小时、4小时、8小时和48小时显示出特别好的表现。此外，标记物A1Micro、CYSC、IL-18、NGAL和TFF3对于在这种情况下分类AKI的严重病例尤其好。
表8 分类“损伤期”或“衰竭期”与“风险期”或“无AKI”的生物标记物自基线的预处理变化的AUC。包括到达ICU之后到48小时的时间点，也给出AUC的置信区间。
对于使用自基线转换的预处理倍数变化的生物标记物A1Micro、CLU、CYSC、IL-18、NGAL和TFF3，从表中可见对于时间点0、1、2、4、8、12、24和48小时，这些标记物可用于区分患有归类为“损伤期”或“衰竭期”的AKI的患者和归类为“风险期”或“无AKI”的那些患者。对于所有这些标记物，时间点1小时、2小时、4小时和48小时显示特别好的表现。此外，标记物CLU、CYSC、IL-18和NGAL对于在这种情况下分类AKI的严重病例尤其好。
表9 分类“损伤期”或“衰竭期”与“风险期”或“无AKI”的生物标记物自基线的标准化变化的AUC。包括到达ICU之后到48小时的时间点，也给出AUC的置信区间。
对于使用自基线转换的UCREA标准化的倍数变化的生物标记物A1Micro、CLU、CYSC、IL-18、NGAL和TFF3，从表中可见对于时间点0、1、2、4、8、12、24和48小时，这些标记物可用于区分患有归类为“损伤期”或“衰竭期”的AKI的患者和归类为“风险期”或“无AKI”的那些患者。对于所有这些标记物，时间点1小时、2小时、4小时和48小时显示特别好的表现。此外，标记物CLU、CYSC、IL-18和NGAL对于在这种情况下分类AKI的严重病例尤其好。
实施例5：分类“风险期”与“无AKI”
当将患有归类为“风险期”的AKI的患者与归类为“无AKI”的患者相比较时，使用自基线的预处理、UCREA标准化、预处理倍数变化、自基线转换的UCREA标准化倍数变化，显示生物标记物A1Micro、B2Micro和TFF3在0至48小时的时间范围内的表现。
在下表中，我们将呈现这些生物标记物、转换以及时间点0、1、2、4、8、12、24和48小时中的每一个数据。
表10 分类“风险期”与“无AKI”的预处理生物标记物的AUC。包括到达ICU之后到48小时的时间点，也给出AUC的置信区间。
使用预处理转换的生物标记物A1Micro、B2Micro和TFF3对于分类“风险期”与“无AKI”患者显示出表现。
表11 分类“风险期”与“无AKI”的标准化生物标记物的AUC。包括到达ICU之后到48小时的时间点且也给出AUC的置信区间。
使用UCREA标准化转换的生物标记物A1Micro、B2Micro和TFF3对于分类“风险期”与“无AKI”显示出表现。这些标记物的表现在1、2和4小时时间点尤其好。
表12 分类“风险期”与“无AKI”的生物标记物自基线的预处理变化的AUC。包括到达ICU之后到48小时的时间点且也给出AUC的置信区间。
使用自基线的UCREA标准化倍数变化的生物标记物A1Micro、B2Micro和TFF3对于区别归类为“风险期”的患者与归类为“无AKI”的患者显示出表现。
表13 分类“风险期”与“无AKI”的生物标记物自基线的标准化变化的AUC。包括到达ICU之后到48小时的时间点且也给出AUC的置信区间。
使用自基线的UCREA标准化倍数变化的生物标记物A1Micro、B2Micro和TFF3对于区别归类为“风险期”的患者与归类为“无AKI”的患者显示出表现。
实施例6：多变量评估模型
对于多变量评估模型，根据使用的分类问题，我们使用将单变量标记物组合为多变量模型的不同方法。
对于分类“损伤期”和“衰竭期”与“风险期”和“无AKI”患者，我们使用了评估观测结果与“正常”患者如何不同的方法。在第一步骤中，对于模型中的每个标记物，使用了拟合对数凹密度函数的方法来估计归类为“无AKI”的患者的标记物的分布。当评估新观测结果时，对于每个生物标记物，评估关于“无AKI”患者的估计分布的p值。随后，通过对p值取平均值将其合并。所考虑的用于合并p值的其他选择为取p值的对数的最小值、最大值或平均值。这些方法各自关于所得模型的敏感性/特异性曲线具有一定权衡。此处，较小的风险评分值对应患有归类为“损伤期”或“衰竭期”的AKI的风险较高。
对于分类“损伤期”或“衰竭期”与“风险期”或“无AKI”而言，考虑标记物A1Micro、CLU、CYSC、IL-18、NGAL和TFF3。我们考虑这些标记物的所有可能组合，但限制于同时至多3个标记物。对于这些模型中的每一个，我们就模型达到的AUC来计算时间点1小时、2小时和4小时的分类表现。随后，通过对3个AUC取平均值来排列模型。在表1中，可见所有这些模型的列表是通过在时间点1小时、2小时和4小时的AUC的平均值进行排序的。也列出在这些3个时间点的AUC。已使用尿肌酐标准化来转换此表中所用的生物标记物数据。
表14 用于分类“损伤期”和“衰竭期”与“风险期”和“无AKI”的至多3个标记物的所有组合在到达ICU之后的时间点1小时、2小时、4小时的AUC。本表根据通过在这些3个时间点的AUC的平均值进行排序。
对于“风险期”类别中的患者与“无AKI”类别中的患者的分类，考虑两种不同模型。在第一种型式中，在转换生物标记物且对其取平均值之后获取生物标记物。所得标记物的平均值为风险评分，其中较高值对应患有AKI的风险较高。在第二种型式中，首先针对“无AKI”患者群将每一生物标记物标准化以具有平均值0和标准差1。在此标准化之后，对模型中的标记物取平均值且将此平均值用作风险评分，其中较高值对应AKI的风险较高。在表1中，可见所有这些模型的列表，通过在时间点1小时、2小时和4小时的AUC的平均值进行排序。也列出在这些3个时间点的AUC。已使用尿肌酐标准化来转换用于此表中的生物标记物数据。
表15 用于分类“风险期”与“无AKI”的至多3个标记物的所有组合在到达ICU之后的时间点1小时、2小时、4小时的AUC。本表是根据在这些3个时间点的AUC的平均值排序。
实施例7：根据时间和AKI的严重度的分析的范围
也基于标记物的动态范围进行标记物的选择。在此实施例中，显示了不同AKI组在不同时间点的针对IL-18、NGAL和TFF3的分析的变化范围。对于这些图，使用尿肌酐标准化的值。
图1显示对于手术之前和之后的不同时间点，在尿肌酐标准化之后的IL-18值的盒状图。所示数据在作图之前首先采用底数为10的对数进行转换。该图说明，当比较“损伤期/衰竭期”患者与“无AKI”或“风险期”患者时，IL-18具有100倍和100倍以上的倍数变化。
图2显示对于手术之前和之后的不同时间点，在尿肌酐标准化之后的NGAL值的盒状图。所示数据在作图之前首先采用底数为10的对数进行转换。该图说明，当比较“损伤期/衰竭期”患者与“无AKI”或“风险期”患者时，NGAL具有10倍和10倍以上的倍数变化。
图3显示对于手术之前和之后的不同时间点，在尿肌酐标准化之后的TFF3值的盒状图。所示数据在作图之前首先采用底数为10的对数进行转换。该图说明，当比较“损伤期/衰竭期”患者与“无AKI”或“风险期”患者时，TFF3具有3倍和3倍以上的倍数变化。该图进一步说明手术之后的TFF3水平可在辨别“风险期”患者与“无AKI”患者方面优于其他生物标记物，例如优于IL-18。

Claims (19)

1.一种在心脏手术之后对象中评估急性肾损伤(AKI)的损伤严重度的方法，其包括：
测量在心脏手术后24小时内从该对象获得的生物样品中来自表1和/或表2的一或多种标记物；
基于来自表1的一或多种生物标记物的测量水平产生风险评分，其中若该风险评分超过预定截止值，则确定该对象有发展RIFLE I/F的风险；和
任选地，若该对象未确定为有发展RIFLE I/F的风险，则进一步基于选自表2的一或多种生物标记物的测量水平产生风险评分，其中若该风险评分超过预定截止值，则确定该对象有发展RIFLE R的风险，或若该风险评分低于该预定截止值，则确定该对象无发展AKI的风险。
2.如权利要求1的方法，其中测量来自表1的两种或更多种生物标记物，以确定该对象是否有发展RIFLE I/F的风险。
3.如权利要求1的方法，其中测量来自表1的三种或更多种生物标记物，以确定该对象是否有发展RIFLE I/F的风险。
4.如权利要求1的方法，其中测量来自表2的两种或更多种生物标记物，以确定该对象是否有发展RIFLE R的风险。
5.如权利要求1的方法，其中测量来自表2的三种生物标记物，以确定该对象是否有发展RIFLE R的风险。
6.如权利要求1的方法，其中测量来自表1和表2的两种或更多种生物标记物，以确定该对象是否有发展RIFLE I/F或RIFLE R的风险或无AKI。
7.如权利要求1的方法，其中测量表14中所示的任何生物标记物组合，以确定该对象是否有发展RIFLE I/F的风险。
8.如权利要求1的方法，其中测量表15中所示的任何生物标记物组合，以确定该对象是否有发展RIFLE R的风险。
9.一种在心脏手术之后对象中评估急性肾损伤(AKI)的损伤严重度的方法，其包括：
测量在心脏手术后24小时内从该对象获得的生物样品中的至少一个选自以下的生物标记物：IL-18、胱抑素C、NGAL、TFF3、聚集素、B2-微球蛋白和A1-微球蛋白；和
基于一或多种生物标记物的测量水平产生风险评分，其中该风险评分当与预定截止值相比较时，指示该对象是否有发展RIFLE I/F、RIFLE R的风险、或无AKI的风险。
10.一种在心脏手术之后对象中评估急性肾损伤(AKI)的损伤严重度的方法，其包括：
测量在心脏手术后24小时内从该对象获得的生物样品中的至少两个选自以下的生物标记物：IL-18、胱抑素C、NGAL、TFF3、聚集素和A1-微球蛋白；和
基于该至少两个生物标记物的测量水平产生风险评分，其中该风险评分指示该对象是否有发展RIFLE I/F的风险。
11.一种在心脏手术之后对象中评估急性肾损伤(AKI)的损伤严重度的方法，其包括：
测量在心脏手术后24小时内从该对象获得的生物样品中的至少一个选自以下的生物标记物：TFF3、B2-微球蛋白和A1-微球蛋白；和
基于一或多种生物标记物的测量水平产生风险评分，其中该风险评分指示该对象是否有发展RIFLE R的风险或者无发展AKI的风险。
12.一种在心脏手术之后对象中诊断或预测急性肾损伤(AKI)的发展的方法，其包括测量在心脏手术后24小时内从该对象获得的生物样品中的至少四个选自以下的生物标记物：IL-18、胱抑素C、NGAL、TFF3、聚集素、B2-微球蛋白和A1-微球蛋白；其中这些水平指示AKI或预测AKI的发展。
13.一种在心脏手术之后对象中诊断或预测急性肾损伤(AKI)的发展的方法，其包括测量在心脏手术后24小时内从该对象获得的生物样品中的TFF3和至少一个选自以下的生物标记物：IL-18、胱抑素C、NGAL、聚集素、B2-微球蛋白和A1-微球蛋白，其中这些水平指示AKI或预测AKI的发展。
14.一种在心脏手术之后对象中诊断或预测急性肾损伤(AKI)的发展的方法，其包括测量在心脏手术后24小时内从该对象获得的生物样品中的A1-微球蛋白和至少一个选自以下的生物标记物：IL-18、胱抑素C、NGAL、聚集素、B2-微球蛋白和TFF-3，其中这些水平指示AKI或预测AKI的发展。
15.如前述权利要求中任一项的方法，其进一步包括测量在CPB手术后该患者的尿肌酐(uCr)并确定这些标记物中的每一个与uCr的比值，作为该患者的急性肾损伤(AKI)的发展的预测因素。
16.如前述权利要求中任一项的方法，其中该生物标记物是在心脏手术后0小时至12小时之间测量。
17.如前述权利要求中任一项的方法，其中将至少一个生物标记物/uCr的加权线性组合与接受者操作特征(ROC)曲线下面积分析一起使用，以预测该对象中AKI的发展。
18.一种用于定量测量患者样品中的表1和表2所列任一种生物标记物的诊断试剂盒，所述样品已于心脏手术后24小时内获取，其中所述生物标记物的水平指示该对象是否将发展AKI和AKI的严重度。
19.一种用于在心脏手术之后对象中诊断或预测急性肾损伤(AKI)的发展的床旁护理装置，其包括测量在心脏手术后24小时内从该对象获得的生物样品中的至少一种来自表1的标记物和至少一种来自表2的标记物；其中所述水平指示AKI和AKI的严重度。
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