CN104870525A

CN104870525A - 溶胶-凝胶类型的分子印迹聚合物和其作为去屑剂的用途

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Publication number: CN104870525A
Application number: CN201380068333.1A
Authority: CN
Inventors: A.格雷亚夫斯; C.里博; F.曼弗雷; K.豪普特; J.B.谢森贝
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 2012-12-26
Filing date: 2013-12-20
Publication date: 2015-08-26
Anticipated expiration: 2033-12-20
Also published as: FR2999920B1; ES2602286T3; EP2938656B1; WO2014102209A1; US20190125655A1; FR2999920A1; EP2938656A1; CN104870525B; US20150342869A1

Abstract

本发明的主题是通过包含硅烷、原硅酸四(C₁-C₄)烷基酯、致孔溶剂和C₁₄-C₂₀脂肪酸的混合物的聚合获得的分子印迹聚合物。包含此类聚合物的化妆品组合物。使用此类聚合物防止和/或处理头皮屑的化妆方法。

Description

溶胶-凝胶类型的分子印迹聚合物和其作为去屑剂的用途

本发明的主题为溶胶-凝胶类型的特定分子印迹聚合物，和包含它们的化妆品组合物，和它们用于消除或降低头皮屑的用途。

头皮屑的产生（对应于头皮的脱屑）在审美上令人不快，并且由于头皮屑所造成的不快（瘙痒、红肿等），许多不同程度上面对这一问题的人希望高效且永久地摆脱这一问题。

头皮屑相应于表皮细胞的过度快速增殖造成的头皮过度和可见脱屑。这种现象可能尤其是由物理或化学性质的微创伤，如过于剧烈的头发处理、极端的气候条件、神经过敏、饮食、疲劳和污染所造成的，但是已经表明，头皮屑症状通常是由于头皮微生物群的紊乱，更特别是由于属于马拉色氏霉菌属（此前称为Pytirosporum ovale）的酵母家族并天然存在于头皮上的酵母的过度定殖。

已知使用局部施加的抗真菌剂能够抑制头皮屑。这些试剂意在通过它们的抗真菌能力消除或控制头皮的酵母居留的增加，所述酵母属于马拉色氏霉菌属和其变体（卵圆马拉塞霉菌、M.orbiculare 、糠秕马拉色氏霉菌、球形马拉色菌等）。作为用于抗真菌作用的去屑剂可以提及吡硫鎓锌、吡罗克酮乙醇胺盐或二硫化硒。这些活性剂可能对头皮的总体品质具有不利影响，包括头皮发干、头发颜色和环境(The Antiseptic, 2004, 201(1), 5-8)。

在文章"Three Etiologic Facets of Dandruff and Seborrheic Dermatitis: Malassezia Fungi, Sebaceous Lipids, and Individual Sensitivity”, Y.M. DeAngelis等人, J. Investig. Dermatol. Symp. Proc., 10, 295-297, 2005中，存在于皮脂中的油酸被描述成诱导产生马拉色氏霉菌，导致形成头皮屑。

因此一直需要找到有效而没有上述缺点，特别是没有抗真菌活性，并且其能够中和油酸在头皮上的作用，因此防止头皮被马拉色氏霉菌属过度定植的新型去屑剂。

申请人公司目前已经意外地发现使用如下定义的溶胶-凝胶类型的某些印迹聚合物能够特别捕获导致形成头皮屑的C₁₄-C₂₀脂肪酸，特别是油酸。

因此，这些特定分子印迹聚合物能够捕获存在于头皮上的油酸，因此防止头皮被马拉色氏霉菌微生物定植。它们因此能够减轻或防止头皮屑外观。

本发明的主题因此是能够根据一种方法获得的分子印迹聚合物，所述方法包括聚合包含如下物质的混合物的第一阶段：

i) 一种或多种如下定义的式(I)硅烷;

ii)一种或多种选自原硅酸四 (C₁-C₄)烷基酯的交联剂; 和

iii) 水;

iv) 一种或多种致孔溶剂(porogenic sovent);

v) 一种或多种C₁₄-C₂₀脂肪酸;

然后除去存在于在第一阶段结束时获得的聚合物中的C₁₄-C₂₀脂肪酸的第二阶段。

本发明的另一主题是制备上文定义的分子印迹聚合物的方法。

本发明的另一主题是在生理学上可接受的介质中包含如上定义的分子印迹聚合物的化妆品组合物。

本发明的另一主题是防止和/或处理头皮屑，特别是由马拉色氏霉菌属的酵母导致的头皮屑的化妆方法，其特征在于其包括向头皮施加上文定义的印迹聚合物或包含其的化妆品组合物。

本发明的另一主题是如上定义的印迹聚合物作为活性剂用于防止和/或处理头皮屑的化妆用途。

分子印迹聚合物或MIP为广泛用于它们在生物技术、化学、色谱分析、分析化学和生物领域中应用的材料 (J. Mol. Recognit., 19, 106-180 (2006); Molecularly Imprinted Materials: Science and Technology, Marcel Dekker, NY, M. Yan 和O. Ramstrom (2005))。分子印迹的概念涉及自从1894年对酶和它们的配体的已知的Emil Fisher的著名的“锁和钥匙匹配”理论(Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry, 1–20 (1994))。分子印迹更具体地在于制备包含具有靶分子或“印迹”，也称为模板的形状和尺寸的特定腔室的聚合物，其充当用于形成展示出在形状上与所述印迹分子互补的识别位点的量具(gage)。分子印迹为从在分子也称为“模板”周围聚合的官能分子制备的聚合物。因此，选择所述单体从而与所述模板形成非共价键相互作用（氢键、静电、离子和非离子相互作用，甚至低能量相互作用，例如范德华力键，或π-π堆叠）。随后在“致孔”溶剂中在与所述模板络合的单体和交联剂之间进行聚合从而形成特定腔室。随后凭借合适的溶剂破坏所述模板和聚合单体之间的键(水解、缩合之后)以从聚合物载体脱除模板。然后，模板分子脱除离开对于靶分子具有高亲和力的空识别位点。印记的形状和尺寸和所述识别腔室内部的官能团的空间布置补充模板分子和含有与该同一分子具有特异性的相互作用位点。

这类选择性捕获在几篇科学文章中记载(参见例如Analytical Chemistry"Molecularly imprinted polymers: the next generation", 75(17), 376-383, (2003); Chemical Engineering Journal, "Selective separation of basic and reactive dyes by molecularly imprinted polymers (MIPs)", 149(1-3), 263-272, (2009), Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology "Molecular Imprinting" D. Spivak;从2010年6月25日起可在线获得, DOI: 10.1002/0471238961.molespiv.a01; Molecularly Imprinted Polymers; B. R. Hart, K. J. Shea, http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/0471216275.esm054/full, Encyclopedia of Polymer, Science and Technology,从2002年7月15日起可在线获得; DOI: 10.1002/0471216275.esm054; J. Sep. Sci, M. Lasàkovà, P. Jandera, 32, 799-812)。

用于制备根据本发明的分子印迹聚合物的聚合方法为溶胶-凝胶聚合法。所述溶胶-凝胶法能够通过本领域技术人员已知的简单的化学反应制备无机聚合物(参见例如Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, " Sol–Gel Technology", A. C. Pierre, 于07/13/2007上线, DOI: 10.1002/0471238961.19151208051403.a01.pub2;

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/0471238961.19151208051403.a01.pub2/pdf, 和Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, " Aerogels", N. Hüsing and U. Schubert, 于12/15/2006上线, DOI: 10.1002/14356007.c01_c01.pub2:

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14356007.c01_c01.pub2/pdf)。

在反应介质的转变期间，粘度增大，从“溶胶”，定义为非常小颗粒的胶体悬浮液，变成刚性并多孔网络，称为“凝胶”。

所述分子印迹聚合物由下式(I)的硅烷制备:

R₁Si(OR₂)_z(R₃)_x (I)

其中:

• R₁为被选自如下的基团取代的饱和或不饱和、直链或支链和环状或非环C₁-C₆烃链:

- 胺NH₂或NHR基团, 其中R = C₁-C₄烷基,

- 被氨基或被C₁-C₄氨基烷基取代的芳基或芳基氧基,

对于R₁而言可以在其链中插入杂原子(O, S, NH)或羰基(CO)基团，R₁通过碳原子直接键合至硅原子,

• R₂和R₃, 相同或不同, 代表包含1至6个碳原子的直链或支链烷基,

• z代表1至3的整数, 和

• x代表0至2的整数,

其中z+x = 3。

优选地， R₂代表包含1至4个碳原子的烷基。

优选地，R₂代表包含1至4个碳原子的直链烷基。

优选地，R₂代表乙基。

优选地， R₃代表包含1至4个碳原子的烷基。

优选地，R₃代表包含1至4个碳原子的直链烷基。

优选地，R₃代表甲基或乙基。

优选地，R₁代表非环链。

优选地，R₁为被胺NH₂或NHR(R = C₁-C₆ 烷基, C₃-C₆环烷基或C₆芳族)基团取代的饱和或不饱和的和直链或支链C₁-C₆烃链。优选地，R₁为被胺NH₂基团取代的饱和直链C₁-C₆烃链。更优选地，R₁为被胺NH₂基团取代的饱和直链C₂-C₄烃链。

优选地，R₁为被胺NH₂基团取代的饱和直链C₁-C₆烃链，

R₂代表包含1至4个碳原子的烷基，

R₃代表包含1至4个碳原子的烷基。

优选地，z等于3。

优选地，式(I)的硅烷选自3-氨基丙基三乙氧基硅烷 (APTES), 2-氨基乙基三乙氧基硅烷 (AETES), 3-氨基丙基甲基二乙氧基硅烷, N-(2-氨基乙基)-3-氨基丙基三乙氧基硅烷, 3-(间氨基苯氧基)丙基三甲氧基硅烷, 对氨基苯基三甲氧基硅烷或N-(2-氨基乙基氨基甲基)苯乙基三甲氧基硅烷。

优选地，硅烷 (I)选自3-氨基丙基三乙氧基硅烷 (APTES), 2-氨基乙基三乙氧基硅烷 (AETES), 3-氨基丙基甲基二乙氧基硅烷或N-(2-氨基乙基)-3-氨基丙基三乙氧基硅烷。

优选地，硅烷 (I)为3-氨基丙基三乙氧基硅烷 (APTES)。

在选自原硅酸四(C₁-C₄)烷基酯的交联剂的存在下进行溶胶-凝胶聚合。具体地，所述交联剂可以选自四乙氧基硅烷 (TEOS)或四甲氧基硅烷 (TMOS)。优选地，所述交联剂为四乙氧基硅烷 (TEOS)。

在水存在下进行溶胶-凝胶聚合从而发生硅烷 (I)的水解然后其缩合。可以在酸催化剂存在下进行聚合，特别是为了加速缩合反应，所述酸催化剂例如无机酸例如盐酸，或有机酸例如乙酸。

可以在碱性催化剂例如氨水存在下进行聚合。

用于催化溶胶-凝胶反应的催化剂的列表具体记载于文章"Catalysts and the structure of SiO₂ sol-gel films", Journal Of Materials Science, 35 (2000), 1835–184, 和"Sol-gel processing of silica: II. The role of the catalyst", Journal of Non-Crystalline Solids, 第87卷, 第1–2期, 1986年10月2日, Pages 185–198中。

根据本领域技术人员已知的化学反应进行该聚合物的合成，其在反应物与水和任选与催化剂接触时发生，该催化剂具有1)水解硅烷的烷氧基(OR₂)以提供羟基和然后2)缩合水解产物获得3)系统聚合的效果。

分子印迹聚合物的制备方法有利地在20至150℃包括20和150℃的温度下进行。

优选地，在根据本发明的制备方法中，C₁₄-C₂₀脂肪酸、硅烷 (I)和交联剂原硅酸四(C₁-C₄)烷基酯根据C₁₄-C₂₀脂肪酸/硅烷 (I)/原硅酸四(C₁-C₄)烷基酯摩尔比1/[1至20]/[1至40]，优选1/[1 至10]/[1至30]并优先1/[1至5]/[1至5]使用。

所述分子印迹溶胶-凝胶聚合物从致孔溶剂制备，所述致孔溶剂优选具有极性，其能够i)溶解C₁₄-C₂₀脂肪酸印迹分子和/或ii)其适合所述C₁₄-C₂₀脂肪酸印迹分子与分子印迹聚合物的相互作用。

“致孔”溶剂理解为是指能够形成能够传送C₁₄-C₂₀脂肪酸分子直到聚合物印迹的多孔网络的溶剂。所述致孔溶剂也应该促进C₁₄-C₂₀脂肪酸印迹分子/单体相互作用和形成的络合物的稳定性。

根据优选的形式，当预聚合混合物中的印迹分子的溶解需要它时，致孔溶剂选自极性质子有机溶剂，例如水或C₁-C₈醇，例如乙醇。

根据另一优选实施方案，所述致孔溶剂为极性质子溶剂，例如乙腈, 四氢呋喃 (THF), 二烷基甲酰胺 (二甲基甲酰胺, 二乙基甲酰胺), N-甲基-2-吡咯烷酮 (NMP), N-乙基-2-吡咯烷酮 (NEP), N,N'-二甲基亚丙基脲 (DMPU)和二甲基亚砜 (DMSO)。

也可以使用致孔溶剂混合物。

优选地，根据本发明使用的致孔溶剂为选自极性(非)质子溶剂，例如水、C₁-C₈醇，例如乙醇、和乙腈、和它们的混合物的溶剂。

印迹分子或模板：

本发明的目的是能够获得在头皮表面捕获饱和或不饱和脂肪C₁₄-C₂₀羧酸，特别是油酸的分子印迹聚合物。

如上所示，脂肪C₁₄-C₂₀羧酸“模板”为在分子印迹聚合物内模仿油酸（其导致头皮屑）从而对于分子印迹聚合物而言当施加于头皮时随后能够捕获油酸的化合物。

作为饱和或不饱和C₁₄-C₂₀脂肪羧酸，可以提及肉豆蔻酸(C14:0)、肉豆蔻脑酸(C14:1)、十五烷酸(C15:0)、棕榈酸(C16:0)、棕榈油酸(C16:1)、顺-6-十六碳烯酸(sapienic acid)(C16:1)、十七烷酸（或珠光脂酸）(C17:0)、硬脂酸(C18:0)、油酸(C18:1)、花生酸(C20:0)、二十碳烯酸(C20:1)。优选地，所述脂肪酸为油酸。

用于制备根据本发明的印迹聚合物的方法，其包括：

聚合包含如下物质的混合物的第一阶段，包括

i) 一种或多种如下定义的式(I)的硅烷;

ii) 一种或多种选自原硅酸四(C₁-C₄)烷基酯的交联剂; 和

iii) 水;

iv) 一种或多种致孔溶剂;

v) 一种或多种C₁₄-C₂₀脂肪酸;

通过用洗涤溶液洗涤在第一阶段中获得聚合物进行除去阶段。

所述洗涤溶液可以选自C₁-C₄醇, 水, 乙腈, 四氢呋喃 (THF), 二烷基甲酰胺 (二甲基甲酰胺, 二乙基甲酰胺), N-甲基-2-吡咯烷酮 (NMP), N-乙基-2-吡咯烷酮 (NEP), N,N'-二甲基亚丙基脲 (DMPU), 二甲基亚砜 (DMSO), 氯仿, 乙酸, 氨水, 二乙胺, 和它们的混合物。

在洗涤之后，印迹聚合物不再包含C₁₄-C₂₀脂肪酸。

因此，对于聚合物，当施加于头皮时空印迹能够捕获油酸。

MIP 的表征

MIP的表征在于证明形成印迹和评价它们的数量和它们对于靶分子的亲和力。这些结果可以通过材料形态学（颗粒的尺寸和形状、孔隙率和比表面积）的研究补充。这些方法是本领域技术人员已知的（参见例如R. Walsh的2010年6月博士论文第49页第1.7点，Development and Characterization of MIP

http://repository.wit.ie/1619/1/Development_and_characterisation_of_molecularly_imprinted_suspension_polymers.pdf）。

根据本发明的化妆品组合物包含如上所述的分子印迹聚合物和生理学上可接受的介质。术语“生理学上可接受的介质”理解成是指与皮肤组织，例如皮肤和头皮相容的介质。

根据本发明的分子印迹聚合物可以相对于组合物总重量的0.1重量%至20重量%，优选0.1重量%至10重量%和优先0.1重量%至5重量%的含量存在于化妆品组合物中。

所述组合物的生理学上可接受的介质可以更特别由水和任选生理学上可接受的有机溶剂构成，所述有机溶剂例如选自包含2至8个碳原子，特别是2至6个碳原子的低级醇，例如乙醇、异丙醇、丙醇或丁醇、具有6至80个氧化乙烯单元的聚乙二醇、和多元醇例如丙二醇、异戊二醇、丁二醇、甘油和山梨糖醇。

根据本发明的组合物可以常规用于局部施加的全部制剂形式并特别是水溶液或水溶液/醇溶液、水包油(O/W)、油包水(W/O)或多重(三重: W/O/W或O/W/O)乳液、水性凝胶或使用小球体的脂肪相在水相中的分散体形式提供，对于这些小球体而言可以是聚合纳米颗粒，例如纳米球和纳米胶囊，或离子和/或非离子类型的脂囊泡（脂质体、泡囊或油质体）。这些组合物根据通常方法制备。

另外，根据本发明使用的组合物可以差不多为流体并可以具有白色或有色乳油、软膏、乳状物、洗剂、精华液、糊、摩斯或香波的外观。

根据本发明使用的组合物包含通常在化妆品领域中使用的助剂，并特别选自水、油、蜡、颜料、填料、染料、表面活性剂、乳化剂；化妆品活性剂、UV-遮光剂、聚合物、增稠剂、成膜聚合物、防腐剂、香料、杀菌剂、吸味剂、或抗氧化剂。这些各种助剂的量为通常在该领域中考虑使用的那些，例如占所述组合物总重量的0.01%至20%。

附加的去屑活性剂

根据本发明的组合物可以包含附加的去屑活性剂，特别选自鞣花酸和其醚、鞣花酸的盐和其醚、吡硫鎓盐、1-羟基-2-吡啶酮衍生物和(多)硫化硒、和它们的混合物。

鞣花酸，或2,3,7,8-四羟基[1]苯并吡喃并[5,4,3-cde][1]苯并吡喃-5,10-二酮，为植物界中存在的熟知分子。可以参照公开Merck Index, 第20版 (1996), No. 3588。

鞣花酸展示出以下化学式：

其包括四稠环。

可以根据本发明使用的鞣花酸醚优选选自通过鞣花酸的一个或多个羟基（鞣花酸的四个OH基团之一）醚化获得的单-、二、三-或多醚以提供一个或多个OR基团，R选自C₂-C₂₀烷基、聚氧基亚烷基，特别是聚氧基亚乙基和/或聚氧基亚丙基，和源自一种或多种单糖或多糖的基团，例如下式的基团：

在鞣花酸的二-、三、或多醚的情况下，如上定义的R基团可以相同或不同。

优选地，鞣花酸的这些醚选自3,4-二-O-甲基鞣花酸, 3,3’,4-三-O-甲基鞣花酸和3,3’-二-O-甲基鞣花酸。

可以根据本发明使用的鞣花酸的盐和/或其醚优选选自碱金属或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、钙盐和镁盐，铵盐和胺盐，例如三乙醇胺、单乙醇胺、精氨酸和赖氨酸盐。优选地，可以根据本发明使用的鞣花酸的盐和/或其醚选自碱金属或碱土金属盐，特别是钠盐、钾盐、钙盐或镁盐。

吡硫鎓为化合物1-羟基-2(1H)-吡啶硫酮或2-吡啶硫醇1-氧化物。能够在本发明上下文中使用的吡硫鎓盐特别是单价金属盐和二价金属盐，例如钠盐、钙盐、镁盐、钡盐、锶盐、锌盐、镉盐、锡盐、和锆盐。二价金属盐，特别是锌盐（吡硫鎓锌）是特别优选的。

1-羟基-2-吡啶酮衍生物优选选自式(A1)化合物或它们的盐：

(A1)

其中：

- R1代表氢原子; 具有1至17个碳原子的直链或支链烷基；具有5至8个碳原子的环烷基；环烷基-烷基，该环烷基具有5至8个碳原子和该烷基具有1至4个碳原子；芳基或芳烷基，该芳基具有6至30个碳原子和该烷基具有1至4个碳原子；芳基-烯基，该芳基具有6至30个碳原子和该烯基具有2至4个碳原子; 对于如上定义的环烷基和芳基可以被一个或多个具有1至4个碳原子的烷基或一个或多个具有1至4个碳原子的烷氧基取代;

- R2代表氢原子; 具有1至4个碳原子的烷基; 具有2至4个碳原子的烯基; 卤素原子或苄基;

- R3代表氢原子; 具有1至4个碳原子的烷基或苯基; 和

- R4代表氢原子; 具有1至4个碳原子的烷基; 具有2至4个碳原子的烯基; 甲氧基甲基; 卤素原子或苄基。

在这些化合物中，特别优选的那些由1-羟基-4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2(1H)-吡啶酮和6-环己基-1-羟基-4-甲基-2(1H)-吡啶酮构成。在可以使用的盐中，可以提及的是低级(C₁-C₄)烷醇胺例如乙醇胺和二乙醇胺的盐，胺或烷基胺盐，和具有无机阳离子的盐，例如铵盐和碱金属或碱土金属的盐。

非常特别优选的是提供1-羟基-4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2(1H)-吡啶酮 (或吡罗克酮)的单乙醇胺盐，更通常称为吡罗克酮乙醇胺盐或octopirox。

在(多)硫化硒中，可以提及二硫化硒和式Se_xS_y的多硫化硒，其中x和y是使x + y = 8的数字。提供粉末形式的二硫化硒，其颗粒通常具有小于200 µm并优选小于25 µm的粒度。

优选地，去屑剂选自鞣花酸、吡硫鎓锌、吡罗克酮乙醇胺盐和二硫化硒，和它们的混合物。

附加去屑活性剂可以相对于所述组合物总重量计0.001重量%至30重量%的比率，优选0.5重量%至25重量%的比率存在于根据本发明的组合物中。

下文的实施例示例本发明，而非限制其范围。

实施例

分子印迹聚合物的合成 ( 或 MIP)

实施例 1 ( 本发明 ) 和实施例 2 ( 本发明外 ):

使用的试剂和溶剂：

模板　　(油酸)

APTES

TEOS

H₂O

乙醇

HCl (在水中35重量%)

实施例1 (本发明)

282.46 mg

1.87 ml

6.69 ml

1.04 ml

4.44 ml

1.48 ml

实施例2 (本发明外)

0

1.87 ml

6.69 ml

1.04 mL

4.44 mL

1.48 ml

APTES: (3-氨基丙基)三乙氧基硅烷; TEOS: 原硅酸四乙酯。

实施例1: 将所述试剂和溶剂混合在烧杯中，然后在60℃下搅拌过夜。过滤该反应混合物并在炉中在100℃下干燥沉淀物过夜。在聚合和获得用油酸浸渍的聚合物之后，用0.1M氢氧化铵溶液在60℃下洗涤浸渍的聚合物3次并用甲醇洗涤两次。随后，在真空下干燥印迹聚合物（清空油酸）干燥过夜。获得不透明白色球粒形式的油酸-印迹聚合物(MIP ex. 1)。

获得的颗粒的平均直径为1081 nm（通过衍射光散射法(DLS)测定）。

实施例2: 在不存在模板（油酸）的情况下进行同样的合成从而制备非印迹聚合物(NIP)。这充当参照（非选择性聚合物）。获得球粒形式的不透明白色聚合物。获得的颗粒的平均直径为1261 nm。

实施例 3 ( 本发明 ) 和 4 ( 本发明外 ):

使用的试剂和溶剂：

	模板　(油酸)	APTES	TEOS	H₂O	乙醇
						实施例3 (本发明)	400 µl	0.5 ml	0.5 ml	0.5 ml	10 ml
实施例4 (本发明外)	0	0.5 ml	0.5 ml	0.5 ml	10 ml

如实施例1和2进行同样的合成，除了在环境温度下进行聚合6小时。对于实施例4，添加90 µl 乙酸使反应发生。

获得不透明白色球粒形式的油酸-印迹聚合物(MIP ex. 3)和无印迹聚合物(NIP ex. 4)。

颗粒的平均直径为332 nm (实施例3)和296 nm (实施例4)。

实施例 5 ( 本发明 ) 和 6 ( 本发明外 ):

使用的试剂和溶剂：

	模板　(油酸)	APTES	TEOS	H₂O	乙醇
						实施例5 (本发明)	400 µl	0.5 ml	0.5 ml	0.5 ml	10 ml
实施例6 (本发明外)	0	0.5 ml	0.5 ml	0.5 ml	10 ml

进行与实施例1和2同样的合成，除了在40℃下进行聚合过夜。对于实施例6，添加90 µl 乙酸使反应发生。获得不透明白色球粒形式的油酸-印迹聚合物(MIP ex. 5)和无印迹聚合物(NIP ex. 6)。

实施例 7: 识别测试

将上述实施例中获得的聚合物悬浮在5/55/40 (按体积计混合物) 丙二醇/乙醇/水溶液中。将增大浓度的聚合物引入2 ml聚丙烯管中，并加入[³H]-油酸(0.45 nM, 15 nCi)。最终体积调节至1 ml。在环境温度下在旋转振动器上将该管孵育过夜。随后以16 000 g将它们离心15 min，取出500 µl小份上清液，并转移到含3 ml闪烁液体的闪烁小瓶中(来自Fluka的编号327123)。通过闪烁计数器(Beckman LS-6000 IC)评价游离放射性配体的量。在与聚合物接触之前将该量与[³H]-油酸溶液的比较。差别能够评价吸附的[³H]-油酸的量。

获得以下结果:

实施例1的MIP (本发明)和实施例2的NIP (本发明外)

下图1A示出吸附的油酸的量随聚合物浓度的变化（实施例1的MIP；实施例2的NIP）。

获得的结果示出实施例1的MIP（本发明）相比于实施例2的NIP（本发明外）能够更好地识别油酸（更大的吸附的油酸的量）。

实施例3 的MIP (本发明)和实施例4的NIP (本发明外)

下图1B示出吸附的油酸的量随聚合物浓度的变化（实施例3的MIP；实施例4的NIP）。

获得的结果示出实施例3的MIP（本发明）相比于实施例4的NIP（本发明外）能够更好地识别油酸（更大的吸附的油酸的量）。

实施例 8: 在角质层表面上的识别

制备以下溶液：

溶液A1: 将10 mg/ml 实施例5的MIP悬浮在丙二醇/乙醇/水溶液: 5/55/40中。

溶液A2: 将10 mg/ml实施例6的NIP悬浮在丙二醇/乙醇/水溶液: 5/55/40中。

溶液B: 14 mM 非放射性同位素示踪的油酸在丙二醇/乙醇/水: 5/55/40中的溶液。

溶液C: [³H]-油酸 (3 µl – 活度: 1 mCi/ml, 比活度: 73 Ci/mmol并购自Sigma-Aldrich)在乙醇(10 ml)中的溶液。

溶液D: 溶液B (100 µl)和溶液C (100 µl)的混合物。

将3片人类角质层(1 cm²)放置在在顶部（朝向表面）具有角质层疏水面的载玻片(1.4 cm²)上。添加下述溶液至这些角质层：

角质层No. 1: 2 µl 溶液 D (对照)

角质层No. 2: 4 µl 溶液 A1，然后2 µl 溶液 D (本发明)

角质层No. 3: 4 µl 溶液 A2，然后2 µl 溶液 D (本发明外)。

角质层的处理样品放置在闭合的有盖培养皿中3小时，然后用丙二醇/乙醇/水5/55/40溶液洗涤两次(两次2 ml)，然后用5重量%月桂基硫酸钠水溶液洗涤两次(两次1.5 ml)。随后，通过Soluene®-350溶液（1 ml，购自Sigma-Aldrich）完全消化(digested)角质层片。消化在40℃下进行1.5小时。将获得的溶液添加至闪烁溶液(5 ml, 来自Sigma-Aldrich的编号327123)并在闪烁计数器中测量放射性。需要消化从而防止角质层和放射性同位素示踪的油酸之间的相互作用，其能够降低测试的放射性。

获得如下结果：

表1。

以如下方式理解获得的结果：由闪烁记数器检测的每分钟分解数越高，溶液的放射性越大。每分钟测试的分解数接近于对照理解为对应于在角质层中的油酸扩散没有抑制。在这种情况下，油酸没有被聚合物捕获。

低于对照的每分钟测试的分解数理解为油酸在角质层中扩散的降低：其反映油酸在角质层表面被MIP捕获。

理论上，样品No. 1（对照）应该具有最高放射性。NIP（样品No. 3）不应该捕获/抑制油酸在皮肤中的扩散，并因此应该具有接近于或等同于样品No. 1的数字。所述MIP（样品No. 2）应该具有最低放射性，因为其被设计成捕获油酸。

表1中获得的结果示出在用本发明的MIP（实施例5）预处理之后在角质层中明显的放射性降低，这表明油酸在角质层表面被测试的MIP捕获。

实施例 9: 去屑香波

制备包含如下成分的去屑香波：

施加于头发和头皮的香波能够减轻头皮屑外观。

实施例 10: 去屑洗剂

制备包含如下成分的去屑洗剂:

- 实施例3 的分子印迹聚合物 0.3 g AM

- 防腐剂适量

- 水适量至 100 g

施加于头发和头皮的洗剂能够减轻头皮屑外观。

采用实施例5的聚合物制备类似组合物。

Claims

1.用于制备分子印迹聚合物的方法，其包括聚合包含如下物质的混合物的第一阶段：

i) 一种或多种硅烷；

ii) 一种或多种选自原硅酸四(C₁-C₄)烷基酯的交联剂；和

iii) 水；

iv) 一种或多种致孔溶剂；

v) 一种或多种C₁₄-C₂₀脂肪酸；

然后除去存在于第一阶段结束时获得的聚合物中的C₁₄-C₂₀脂肪酸的第二阶段，

所述硅烷对应于下式(I):

R₁Si(OR₂)_z(R₃)_x (I)

其中:

• R₁为被选自如下的基团取代的饱和或不饱和的、直链或支链的和环状或非环C₁-C₆烃链：

- 胺NH₂或NHR基团, 其中R = C₁-C₄烷基，

- 被氨基或被C₁-C₄氨基烷基取代的芳基或芳基氧基，

对于R₁而言可以在其链中插入杂原子(O, S, NH)或羰基(CO)基团，R₁直接通过碳原子键合至硅原子 ,

• z 代表1至3的整数, 和

• x 代表0至2的整数,

其中z+x = 3。

2.前述权利要求要求保护的方法，其特征在于，对于硅烷(I):

R₁为被胺NH₂基团取代的饱和直链C₁-C₆烃链,

R₂ 代表包含1至4个碳原子的烷基,

R₃ 代表包含1至4个碳原子的烷基。

3.前述权利要求任一项要求保护的方法，其特征在于，对于硅烷(I)，z等于3。

4.前述权利要求之一要求保护的方法，其特征在于，式(I)的硅烷选自3-氨基丙基三乙氧基硅烷 (APTES), 2-氨基乙基三乙氧基硅烷 (AETES), 3-氨基丙基甲基二乙氧基硅烷, N-(2-氨基乙基)-3-氨基丙基三乙氧基硅烷, 3-(间氨基苯氧基)丙基三甲氧基硅烷, 对氨基苯基三甲氧基硅烷或N-(2-氨基乙基氨基甲基)苯乙基三甲氧基硅烷。

5.前述权利要求之一要求保护的方法，其特征在于，所述硅烷 (I)为3-氨基丙基三乙氧基硅烷 (APTES)。

6.前述权利要求之一要求保护的方法，其特征在于，原硅酸四(C₁-C₄)烷基酯为四乙氧基硅烷 (TEOS)。

7.前述权利要求之一要求保护的方法，其特征在于，所述C₁₄-C₂₀脂肪酸为油酸。

8.前述权利要求之一要求保护的方法，其特征在于，在酸催化剂或碱性催化剂存在下进行。

9.前述权利要求之一要求保护的方法，其特征在于，所述C₁₄-C₂₀脂肪酸, 硅烷(I)和原硅酸四(C₁-C₄)烷基酯根据C₁₄-C₂₀脂肪酸/硅烷(I)/原硅酸四(C₁-C₄)烷基酯摩尔比1/[1至20]/[1至40]，优选1/[1至10]/[1至30]和优先1/[1至5]/[1至5]使用。

10.前述权利要求之一要求保护的方法，其特征在于，通过用洗涤溶剂洗涤在第一阶段中获得的聚合物进行除去脂肪酸的阶段，所述洗涤溶剂选自C₁-C₄醇, 水, 乙腈, 四氢呋喃 (THF), 二烷基甲酰胺 (二甲基甲酰胺, 二乙基甲酰胺), N-甲基-2-吡咯烷酮 (NMP), N-乙基-2-吡咯烷酮 (NEP), N,N'-二甲基亚丙基脲 (DMPU), 二甲基亚砜 (DMSO), 氯仿, 乙酸, 氨水, 二乙胺, 和它们的混合物。

11.能够根据前述权利要求任一项要求保护的制备方法获得的分子印迹聚合物。

12.在生理学上可接受的介质中包含权利要求11要求保护的分子印迹聚合物的化妆品组合物。

13.用于防止和/或处理头皮屑，特别是由马拉色氏霉菌属的酵母导致的头皮屑的非治疗化妆方法，其特征在于其包括向头皮施加权利要求11要求保护的印迹聚合物或包含其的化妆品组合物。

14.权利要求11要求保护的印迹聚合物作为活性剂用于防止和/或处理头皮屑的非治疗化妆用途。