CN104860921A - 作为t790变异抑制剂的嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种作为激酶抑制剂的嘧啶衍生物，结构如式I所示，式中，A、B、W、R1、R2、R3、R4的定义如说明书和权利要求书所述。本发明的嘧啶衍生物可用作激酶抑制剂，用于治疗由于T790M变异引起的耐药性肿瘤。

Description

作为T790变异抑制剂的嘧啶衍生物
技术领域
本发明涉及激酶抑制剂，具体涉及作为由于T790M变异引起的耐药性抑制剂的一种嘧啶衍生物。
背景技术
蛋白激酶在细胞信号传导中具有重要作用。它能将磷酸基团从ATP或GTP转移到功能蛋白的特定氨基酸残基上，从而引发一系列生化反应。表皮生长因子(EGFR)是一类研究较多的酪氨酸激酶，它们在多种肿瘤中有高表达。它们的表达与癌细胞增殖，转移等现象有关。因此以表皮生长因子(EGFR)为靶点的抑制剂是近年来抗肿瘤药物研究的重要方向之一。
现在市场上有两类EGFR酪氨酸激酶抑制剂，可逆型和不可逆型抑制剂。作为第一代酪氨酸激酶抑制剂的吉非替尼(Gefitinib)和埃罗替尼(Erlotinib)是非常有效的治疗非小型细胞肺癌的可逆型抑制剂，但它们在临床上的应用都逐渐地表现出耐药性。在表现出耐药性的病人中，绝大多数表现为T790M突变。不可逆型抑制剂如BIBW2992、PF0299804虽然能对抗T790M突变，克服了T790M引起的耐药性，但这些不可逆抑制剂药物的低选择性导致了药物剂量的限制，从而限制了它们的药效性和广泛的应用性。
因此,尚需一种高药效、高选择性的药物来治疗T790M引起的耐药性肿瘤。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高药效、高选择性的药物，能够对抗T790M突变。
本发明的第一方面，提供一种嘧啶衍生物及其药学上可接受的盐，所述嘧啶衍生物的结构如下式I所示：
式中，
A、B独立地为-N-或-CH-；
W为-NH-；
R1为C1-C8直链或支链烷基、或取代的C1-C8直链或支链烷基；
R2为C1-C8直链或支链烷基、C1-C8直链或支链烷氧基、取代的C1-C8直链或支链烷基、或取代的C1-C8直链或支链烷氧基；或R2为选自下组的基团并与W连接成环：C1-C8直链或支链亚烷基、C1-C8直链或支链亚烷氧基、取代的C1-C8直链或支链亚烷基、取代的C1-C8直链或支链亚烷氧基；
R3为H、F、Cl、Br、I、C1-C8直链或支链烷基、或取代的C1-C8直链或支链烷基；
R4为C1-C8直链或支链烷基、取代的C1-C8直链或支链烷基、或-C(=O)R5，R5为C1-C8直链或支链烷基、取代的C1-C8直链或支链烷基，
其中，各取代是指烷基上的H被选自下组的取代基取代：F、Cl、Br、I。
在另一优选例中，当A为-N-，R2与W连接成环或为-CF2。
在另一优选例中，当A为-CH-，R2与W连接成环。
在另一优选例中，A为-CH-；R2为CF2H或CF2CH3或CF3。
在另一优选例中，R1为C1-C6直链或支链烷基、或取代的C1-C6直链或支链烷基。
在另一优选例中，R4为C1-C4直链或支链烷基、或-C(=O)R5，R5为C1-C4直链或支链烷基。
在另一优选例中，所述嘧啶衍生物选自：
在另一优选例中，所述药学上可接受的盐选自：氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐、萘磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、苹果酸盐、草酸盐、马来酸盐、水杨酸盐。
本发明的第二方面，提供第一方面所述的嘧啶衍生物的制备方法，
所述方法包括式VI化合物与式VII化合物反应生成式I化合物的步骤。
在另一优选例中，所述式VII化合物的合成包括以下步骤：
(i)式A化合物与式B化合物反应生成式C化合物；
(ii)式C化合物脱保护后与丙烯酰氯反应生成式VII化合物。
在另一优选例中，采用以下路线1或2合成式A化合物，式中R2为-CF2H，路线1为：
本发明的第三方面，提供第一方面所述的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐的用途，(i)用作T790变异抑制剂；(ii)用于制备预防和/或治疗肿瘤的药物；或(iii)用于制备T790变异抑制剂。
在另一优选例中，所述肿瘤选自：肝癌、肺癌（包括纵隔癌）、口腔上皮癌、鼻咽癌、甲状腺癌、食道癌、淋巴癌、胸腔癌、消化道癌、胰腺癌、肠癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、胆囊癌、胆管癌、中枢神经癌、睾丸癌、膀胱癌、前列腺癌、皮肤癌、黑色素瘤、肉癌、脑癌、血癌(白血病)、宫颈癌、胶质瘤、胃癌、或腹水瘤。
在另一优选例中，所述肿瘤为非小细胞肺癌。
在另一优选例中，所述嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐可用作激酶抑制剂，或用于制备激酶抑制剂。在另一优选例中，所述激酶抑制剂是EGFR酪氨酸激酶抑制剂。
本发明的第四方面，提供一种药物组合物，包含：
(i)第一方面所述的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上可接受的载体。
本发明的嘧啶衍生物，用作激酶抑制剂，具有高药效、高选择性的特点，能够克服T790突变引起的耐药性，对抗T790M突变。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次意外研发出一种新型的结构如式I所示的嘧啶衍生物，用作激酶抑制剂，具有高药效、高选择性的特点，能够克服T790突变引起的耐药性，对抗T790M突变。在此基础上，完成了本发明。
术语
本发明的上下文中，术语“烷基”表示饱和的线性或支链烃部分，例如-CH3或-CH(CH3)2。
本发明的上下文中，术语“亚烷基”表示-CnH2n-的线性或支链有机二价官能团，其中n为1-8，也可以为1-6、或1-4，如亚甲基-CH2-、亚乙基-CH2CH2-等。
本发明的上下文中，术语“烷氧基”表示-O-(C1-8烷基)基团，如-OCH3、-OCH2CH3。
本发明的上下文中，术语“亚烷氧基”表示-O-(C1-8亚烷基)基团，如-OCH2-、-OCH2CH2-。
除非另外说明，本文所述的烷基、亚烷基、烷氧基和亚烷氧基同时包括取代的和未取代的基团。烷基、亚烷基、烷氧基和亚烷氧基上可能的取代基包括，但不限于：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、C1-C10烷氧基、芳基、杂芳基、杂芳氧基、氨基、C1-C10烷基氨基、C1-C20二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、C1-C10烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、C1-C10烷基亚氨基、C1-C10烷基磺基亚氨基、芳基磺基亚氨基、羟基、卤素、巯基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基氨基、氨酰基、氨基硫代酰基、胍基、脲基、氰基、硝基、酰基、硫代酰基、酰氧基、羧基和羧酸酯基。另一方面,环烷基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基也可互相稠合。
本发明中，取代是指被一个或多个取代基取代。
术语“烯基”表示包含至少一个双键的直链或支链烃基部分，例如-CH=CH-CH3。术语“炔基”表示包含至少一个三键的直链或支链烃基部分，例如-C≡C-CH3。术语“环烷基”表示饱和的环状烃基部分，例如环己基。术语“杂环烷基”表示包含至少一个环杂原子(例如N,O或S)的饱和的环状部分，例如4-四氢吡喃基。术语“芳基”表示包含一个或多个芳环的烃基部分。芳基部分的例子包括苯基(Ph)、萘基、芘基、蒽基和菲基。术语“杂芳基”表示包含一个或多个具有至少一个杂原子(例如N,O或S)的芳环的部分。杂芳基部分的例子包括呋喃基、芴基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基和吲哚基。术语“氨基”表示-NH2、-NH-(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2。
本发明所述药学上可接受的盐可以是阴离子与式I化合物上带正电荷的基团形成的盐。合适的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲基磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根、苹果酸根、甲苯磺酸根、酒石酸根、富马酸根、谷氨酸根、葡糖醛酸根、乳酸根、戊二酸根和马来酸根。类似地，可以由阳离子与式I化合物上的带负电荷的基团(例如羧酸根)形成盐。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵离子，例如四甲基铵离子。在另一优选例中，“药学上可接受的盐”是指同选自下述酸形成的盐类：氢氟酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、草酸、硫酸、甲磺酸、水杨酸、三氟甲磺酸、萘磺酸、马来酸、柠檬酸、醋酸、酒石酸、琥珀酸、酢浆草酸、苹果酸、谷氨酸。
嘧啶衍生物及其药学上可接受的盐
式中，
A、B独立地为-N-或-CH-；
W为-NH-；
R1为C1-C8直链或支链烷基、或取代的C1-C8直链或支链烷基；
R2为C1-C8直链或支链烷基、C1-C8直链或支链烷氧基、取代的C1-C8直链或支链烷基、或取代的C1-C8直链或支链烷氧基；或R2为选自下组的基团并与W连接成环：C1-C8直链或支链亚烷基、C1-C8直链或支链亚烷氧基、取代的C1-C8直链或支链亚烷基、取代的C1-C8直链或支链亚烷氧基；
R3为H、F、Cl、Br、I、C1-C8直链或支链烷基、或取代的C1-C8直链或支链烷基；
R4为C1-C8直链或支链烷基、取代的C1-C8直链或支链烷基、或-C(=O)R5，R5为C1-C8直链或支链烷基、取代的C1-C8直链或支链烷基，
其中，各取代是指烷基上的H被选自下组的取代基取代：F、Cl、Br、I，
在另一优选例中，A为-N-，R2与W连接成环。
在另一优选例中，所述各取代是指被一个或多个取代基取代。
在另一优选例中，所述各取代是指被2-5个取代基取代。
在另一优选例中，A为-CH-。
在另一优选例中，A为-CH-；R2为CF2H或CF2CH3,或R2为选自下组的基团并与W连接成环：C1-C6直链或支链亚烷基、取代的C1-C6直链或支链亚烷基。
在另一优选例中，A为-CH-；R2为CF2H或CF2CH3或CF3。
在另一优选例中，R1为C1-C6直链或支链烷基、或取代的C1-C6直链或支链烷基。
在另一优选例中，R4为C1-C4直链或支链烷基、或-C(=O)R5，R5为C1-C4直链或支链烷基。
在另一优选例中，所述嘧啶衍生物为：
在另一优选例中，所述药学上可接受的盐选自：氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐、萘磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、苹果酸盐、草酸盐、马来酸盐、水杨酸盐。
制备方法
本发明的嘧啶衍生物的制备方法，所述方法包括式VI化合物与式VII化合物反应生成式I化合物的步骤。
路线如下：
在另一优选例中，所述式VII化合物的合成包括以下步骤：
(i)式A化合物与式B化合物反应生成式C化合物；
(ii)式C化合物脱保护后与丙烯酰氯反应生成式VII化合物。
在另一优选例中，采用以下路线1或2合成式A化合物，式中R2为-CF2H，路线1为：
路线2为：
用途
本发明的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐的(i)用作T790变异抑制剂；(ii)用于制备预防和/或治疗肿瘤的药物；或(iii)用于制备T790变异抑制剂。
在另一优选例中，所述肿瘤为非小细胞肺癌。
在另一优选例中，所述嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐可用作激酶抑制剂，或用于制备激酶抑制剂。在另一优选例中，所述激酶抑制剂是EGFR酪氨酸激酶抑制剂。
药物组合物
本发明提供包含本发明的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一优选例中，所述组合物中含有重量比为0.01%-99.95%的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
该药物组合物优选含有重量比为0.1%-99.9%的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分，较佳地，含有重量比为0.1%-99.5%的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分，更优选含有重量比为0.5%-95%的活性成分。
该药物组合物，含有治疗有效量的本发明嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，可作为一种高效、高选择性的预防和/或治疗肿瘤的药物，尤其是非小细胞肺癌，能够克服T790M引起的耐药性，对抗T790M突变。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
可将本发明嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐与可药用赋形剂、稀释剂等药学上可接受的载体的混合物以片剂、胶囊、颗粒剂、散剂或糖浆剂的形式口服给药或以注射剂的形式非口服给药。上述制剂可通过常规制药方法制备。可用的药学上可接受的载体的例子包括赋形剂(例如糖类衍生物如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉衍生物如玉米淀粉、土豆淀粉、糊精和羧甲基淀粉；纤维素衍生物如结晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠；阿拉伯胶；右旋糖酐；硅酸盐衍生物如偏硅酸镁铝；磷酸盐衍生物如磷酸钙；碳酸盐衍生物如碳酸钙；硫酸盐衍生物如硫酸钙等)、粘合剂(例如明胶、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇)、崩解剂(例如纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮)、润滑剂(例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、鲸蜡、硼酸、苯甲酸钠、亮氨酸)、稳定剂(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等)、矫味剂(例如常用的甜味剂、酸味剂和香料等)、稀释剂和注射液用溶剂(例如水、乙醇和甘油等)。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐施用于哺乳动物，“安全有效量”指的是：活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。其中该安全有效量通常至少约1微克/天，而且在大多数情况下不超过约10毫克/千克体重。较佳地，该剂量是约1微克/天-约3毫克/千克体重。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是在熟练医师技能范围之内的。通常，药物组合物含有1-2000mg活性成分/剂，更佳地，含有10-200mg活性成分/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个药片。
此外，本发明嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐可以单药使用，也可以与其它药物联合使用。优选的联合使用包括：与外科手术联合使用，与一种或多种西药联合使用，与中草药联合使用，与放射性治疗联合使用。
本发明的药物组合物的给药途径没有特别限制，其中包括但并不限于：口服给药，注射给药，瘤内给药，植入给药，腔内给药，肛门给药，透皮给药，内外敷；优选的注射给药包括：静脉注射，肌肉注射，皮下注射，腔内注射、瘤内给药。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的有益之处在于：
(1)本发明提供了一种新型结构的嘧啶衍生物作为激酶抑制剂；
(2)本发明的嘧啶衍生物具有高药效、高选择性的特点；
(3)本发明的嘧啶衍生物能够克服T790M引起的耐药性。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1  嘧啶衍生物的制备
步骤1
将5-溴-2,4,6-三氯嘧啶（20g,76mmol）溶解于200ml THF中，该溶液在-30℃搅拌10分钟。异丙基氯化镁（2M THF溶液，39ml，78mmol）缓慢滴加到上述溶液中，然后搅拌30分钟。将DMF(76mmol)加到上述溶液中，然后将溶液的温度缓慢地回升到0℃，用饱和NH4Cl淬灭反应，EtOAc萃取，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得固体。此固体用Hexane洗涤，得到白色固体化合物2,4,6-三氯嘧啶-5-醛（14.5g,68.5%）。
步骤2
2,4,6-三氯嘧啶-5-醛（10g，47.3mmol）溶于100mlCH2Cl2中，冷却到-20℃。DAST(48mmol)缓慢地滴加到溶液中，然后搅拌1小时。将此溶液缓慢地倒入冷却的盐酸中（1.0N,100ml）。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩至干得粗品（9.8g，41.2mmol，87%）。
步骤3
将以上所得的粗品，2,4,6-三氯嘧啶-5-二氟甲基（5g,21.4mmol）溶于乙酸乙酯，在氮气的条件下加入到含铂（Pd/C，1090,500mg）的反应瓶中，将此反应瓶真空去氧三次后，在氢气球的环境中搅拌过夜。过滤反应液后，减压浓缩得粗品，经柱层析纯化（流动相90:10Hexane/EtOAc）得固体2,6-二氯-5-二氟甲基嘧啶（1.2g,6mmol,28%）。
步骤4
将2,6-二氯-5-二氟甲基嘧啶（1.5g,7.5mmol）溶解在正丁醇中，反应液冷却到0℃，将N-Boc-1,3-二氨基苯（7.5mmol）滴加到溶液中，然后将DIPEA(15mmol)缓慢地加入。搅拌过夜，将反应中的沉淀过滤，用正丁醇洗涤，干燥后得粗品（3.1g）。
步骤5
将上述所得的固体溶于CH2Cl2（25ml）中，冷却到0℃，然后将TFA（10ml）缓慢地滴加到溶液中，搅拌过夜，减压浓缩后得粗品。
步骤6
将上述粗品溶解在CH2Cl2（25ml）中，冷却到-30℃，加入DIPEA(5eq)后，将丙烯酰氯（1.0eq）缓慢地加入，在室温的条件下，将此反应液搅拌1小时。用饱和食盐水淬灭反应，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得粗品，经柱层析纯化（Hexane：EtOAc=7:3）得到产物。
步骤7
中间体A    中间体B
将中间体A(1.0eq)，中间体B(1.2eq)，氯(2-二环己膦基-2',6'-二I-丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(Ⅱ),甲基叔丁基醚(0.01eq)，Pd(OAc)2（0.05eq）和CsCO3（3eq）溶解在10ml THF中，反应液用氮气去氧30min后，在氮气的环境中150℃回流六小时，将反应液过滤，洗涤后，有机相减压浓缩后，层析分离纯化得最后产物。
实施例2  嘧啶衍生物的制备
中间体C    中间体B
本实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于，采用中间体C代替中间体A。
实施例3  嘧啶衍生物的制备
中间体C    中间体D
本实施例的制备方法与实施例2基本相同，不同之处在于，采用中间体D代替中间体B。
实施例4  嘧啶衍生物的制备
中间体A    中间体E
本实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于，采用中间体E代替中间体B。
实施例5  嘧啶衍生物的制备
中间体A    中间体F
本实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于，采用中间体F代替中间体B。
实施例6  嘧啶衍生物的制备
中间体A    中间体G
本实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于，采用中间体G代替中间体B。
实施例7  嘧啶衍生物的制备
中间体H    中间体I
本实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于，中间体I与中间体H反应得到目标化合物，其中中间体H的制备方法与中间体A的制备方法基本相同。
实施例8  嘧啶衍生物的制备
中间体J    中间体I
本实施例的制备方法与实施例7基本相同，不同之处在于，中间体I与中间体J反应得到目标化合物，其中中间体J的制备方法与实施例1中中间体A的制备方法基本相同。
实施例9  嘧啶衍生物的制备
中间体L    中间体K
本实施例的制备方法与实施例7基本相同，不同之处在于，中间体L与中间体K反应得到目标化合物，其中中间体L的制备方法与实施例1中中间体A的制备方法基本相同。
实施例10
采用常规方法对实施例1-9制备的化合物进行检测，结果表明实施例1-9制备的嘧啶衍生物可用于抑制肝癌、肺癌、淋巴癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌等肿瘤细胞的生长，尤其是可抑制非小细胞肺癌细胞的生长。
经检测，结果表明本发明的化合物可作为一种高效、高选择性的预防和/或治疗肿瘤的药物，尤其是非小细胞肺癌，能够克服T790M引起的耐药性，对抗T790M突变。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种嘧啶衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述嘧啶衍生物的结构如下式I所示：
式中，
A、B独立地为-N-或-CH-；
W为-NH-；
R1为C1-C8直链或支链烷基、或取代的C1-C8直链或支链烷基；
R2为C1-C8直链或支链烷基、C1-C8直链或支链烷氧基、取代的C1-C8直链或支链烷基、或取代的C1-C8直链或支链烷氧基；或R2为选自下组的基团并与W连接成环：C1-C8直链或支链亚烷基、C1-C8直链或支链亚烷氧基、取代的C1-C8直链或支链亚烷基、取代的C1-C8直链或支链亚烷氧基；
R3为H、F、Cl、Br、I、C1-C8直链或支链烷基、或取代的C1-C8直链或支链烷基；
R4为C1-C8直链或支链烷基、取代的C1-C8直链或支链烷基、或-C(=O)R5，R5为C1-C8直链或支链烷基、取代的C1-C8直链或支链烷基，
其中，各取代是指烷基上的H被选自下组的取代基取代：F、Cl、Br、I。
2.如权利要求1所述的嘧啶衍生物，其特征在于，A为-CH-；R2为CF2H或CF2CH3或CF3。
3.如权利要求1所述的嘧啶衍生物，其特征在于，R1为C1-C6直链或支链烷基、或取代的C1-C6直链或支链烷基。
4.如权利要求1所述的嘧啶衍生物，其特征在于，R4为C1-C4直链或支链烷基、或-C(=O)R5，R5为C1-C4直链或支链烷基。
5.如权利要求1所述的嘧啶衍生物，其特征在于，所述嘧啶衍生物选自：
6.如权利要求1所述的嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，
所述方法包括式VI化合物与式VII化合物反应生成式I化合物的步骤。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述式VII化合物的合成包括以下步骤：
(i)式A化合物与式B化合物反应生成式C化合物；
(ii)式C化合物脱保护后与丙烯酰氯反应生成式VII化合物。
8.如权利要求1-5任一项所述的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，(i)用作T790变异抑制剂；(ii)用于制备预防和/或治疗肿瘤的药物；或(iii)用于制备T790变异抑制剂。
9.如权利要求8所述的用途，所述肿瘤为非小细胞肺癌。
10.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含：
(i)权利要求1-5任一项所述的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上可接受的载体。
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WO2016127949A1 (zh) * 2015-02-15 2016-08-18 宁波文达医药科技有限公司 作为t790变异抑制剂的嘧啶衍生物
CN110305140A (zh) * 2019-07-30 2019-10-08 上海勋和医药科技有限公司 二氢吡咯并嘧啶类选择性jak2抑制剂

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