CN104860914A

CN104860914A - 五氟化硫取代苯并吡喃类化合物及其应用

Info

Publication number: CN104860914A
Application number: CN201410068199.1A
Authority: CN
Inventors: 张艳梅; 约翰·J·泰勒; 米琦·托特雷拉; 涂正超; 刘小蓉; 王贻灿; 刘健齐; 温鼎生; 陆鑫; 陆永志
Original assignee: Guangzhou Institute of Biomedicine and Health of CAS
Current assignee: Guangzhou Institute of Biomedicine and Health of CAS
Priority date: 2014-02-26
Filing date: 2014-02-26
Publication date: 2015-08-26
Anticipated expiration: 2034-02-26
Also published as: CN104860914B

Abstract

本发明公开了一种具有式Ⅰ结构特征的五氟化硫取代苯并吡喃类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子。该类化合物具有选择性抑制COX-2酶的作用，对炎症起到了很好的抑制作用。本发明的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子可用于制备抗炎止痛及预防或治疗肿瘤的药物。

Description

五氟化硫取代苯并吡喃类化合物及其应用

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，特别是涉及一种五氟化硫取代苯并吡喃类化合物及其应用。

背景技术

炎症是危害人类健康，影响人类生活质量的常见、多发疾病。最常见的为关节炎类疾病，目前在全世界约有3.55亿关节炎类患者。我国关节炎患者估计约1亿且每年在不断增加。因此，抗炎症止痛药物的研发具有非常重要的意义。

传统非甾体抗炎药包括布洛芬、双氯芬酸等，是治疗关节炎类的主要药物。但此类药物在发挥止痛抗炎作用的同时，也带来了多种严重的消化道不良反应及并发症，如上腹不适、溃疡、消化道出血、穿孔和肠梗阻等。

环氧化酶(COX)是非甾体抗炎药的主要靶点。COX有两种异构体，COX-1和COX-2。虽然这两种异构体在结构上有60%的同源性，但它们在组织细胞中的分布不同，生物功能也不同。COX-1存在于正常组织中，催化合成PGE2和PGI2，具有细胞稳定和细胞保护的作用，COX-2则是一种细胞因子诱导性的，它只存在于受损伤的组织中。COX-2催化合成的前列素是致炎性的，具有致炎致痛的作用。多数学者认为，传统非甾体抗炎药同时抑制COX-1和COX-2，对COX-1的抑制导致了多种严重的消化道不良反应及并发症。因此，寻找选择性抑制COX-2的抑制剂成为研发的主要方向。

昔布类非甾体抗炎药如塞莱昔布（Celecoxib）、罗非昔布（rofecoxib）、伐地昔布（valdecoxib）正是这一类选择性抑制COX-2的代表。它们能选择性抑制COX-2，而不作用于COX-1，在发挥抗炎作用的同时，最大程度减少肠道副作用。但它们也存在不足，如罗非昔布被确定会导致心血管危险而遭到全球撤回。塞莱考昔因对部分患者也会存在心血管风险而被要求慎重使用。

虽然昔布类药物的心血管风险给COX-2抑制类非甾体抗炎药带来了影响，但多数研究认为，对于COX-2抑制类药物，其化学结构不同，其安全性也是完全不同，有的COX-2抑制类药物甚至对心血管还有潜在的保护作用。目前，全球有大约几亿人在服用非甾体类抗炎药，而COX-2抑制剂是其中的重要组成部分。COX-2家族尽管出现了有严重不良反应的“坏小子”，但它们还是为缓解患者的病情发挥了巨大的作用，而且目前还没发现有更好的替代药物。因此，COX-2抑制剂的研发仍然是抗炎止痛药物的重要方向。

发明内容

基于此，本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种五氟化硫取代苯并吡喃类化合物，该化合物能够选择性的抑制COX-2，对炎症起到了很好的抑制作用。

为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：

具有式Ⅰ结构特征的五氟化硫取代苯并吡喃类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子：

其中：X选自：O、S；

R₁选自：羧基、酰胺基、烷磺酰基、烷氧羰基；

R₂选自：烷基、卤代烷基、芳烷基、环烷基；

R₃选自：氢、卤素、烷基、环烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、卤代烷氧基、胺基、取代胺基、磺酰胺基、取代磺酰胺基。

上述五氟化硫取代基和R₃取代基划入苯环的线表示所指的键可连接到任何能取代的环原子上，并且，本领域普通技术人员知道，上述取代基应取代于苯环的不同碳原子上。

在其中一些实施例中，选自式II或式III所示化合物：

其中：R₃选自：氢、卤素、烷基、胺基。

在其中一些实施例中，选自式II所示化合物，其中：

R₁选自：羧基；

R₂选自：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；

R₃选自：氢、卤素。

在其中一些实施例中，选自式III所示化合物，其中：

R₂选自：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；

R₃选自：氢、卤素。

在其中一些实施例中，X选自O；R₁选自羧基；R₂选自三氟甲烷。

在其中一些实施例中，选自如下化合物：

6-五氟化硫-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸；

(S)6-五氟化硫-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸；

(R)6-五氟化硫-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸；

7-五氟化硫-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸；

(S)7-五氟化硫-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸；

(R)7-五氟化硫-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸；

6-五氟化硫-8-溴-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸；

(R)6-五氟化硫-8-溴-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸；

(S)6-五氟化硫-8-溴-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸。

本发明的另一目的是提供上述五氟化硫取代苯并吡喃类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子在制备治疗炎症疼痛类疾病的药物、或者制备预防或治疗肿瘤的药物中的应用。

在其中一些实施例中，所述炎症疼痛类疾病主要包括类风湿性关节炎、痛风性关节炎、骨关节炎、脊柱炎、全身性红斑狼疮、牛皮癣、湿疹、皮下炎、产后炎症、肠病、克罗恩病、胃炎、肠易激综合症、溃疡性结肠炎、偏头痛、头痛、动脉外膜炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、霍奇金病、风湿热、Ⅰ型糖尿病神经肌肉官能症、视网膜炎、结膜炎、视网膜病、眼色素层炎、昼盲症、眼部组织的急性损伤、病毒感染和囊性纤维肺炎、中风、缺血、精神创伤、变应性鼻炎、呼吸窘迫综合症、内毒素休克综合症、肝病、产后疼痛、牙痛、肌肉痛、癌症引起的疼痛、老年痴呆症、多元性痴呆症、非老年痴呆症、酒精性痴呆症、衰老痴呆症、冠心病、动脉瘤、动脉硬化、动脉粥硬化、心机梗死、栓塞、血栓症、心绞痛、冠状动脉斑块炎症、细菌引起的炎症、病毒引起的炎症、手术引起的炎症、眼部血管增生症、视网膜血管增生症中的至少一种。

在其中一些实施例中，所述肿瘤主要包括血管瘤、子宫内膜异位症、胃肠间肿瘤、组织细胞性淋巴癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、鼻咽癌、白血病中的至少一种。

本发明的另一目的是提供一种药物组合物，其由上述的五氟化硫取代苯并吡喃类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子与药学可接受的载体组成。

本发明所述的药学上可接受的盐包括本发明的化合物和无机或有机酸反应形成的本发明化合物的常规无毒性盐。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明的五氟化硫取代苯并吡喃类化合物，是从双芳基杂环昔布类化合物分化而来，具有与双芳基杂环昔布类化合物相同的药效和选择性，即具有选择性的抑制COX-2酶的作用。在神经病理大鼠疼痛模型上表现出能够降低触觉上的异常疼痛。

同时，该五氟化硫取代苯并吡喃类化合物具有羧酸基团但并不与COX-2活性位点的疏水集合带相互作用，有利于提高该类化合物对COX-2的选择性。

并且该类苯并吡喃类化合物不仅被证明对炎症和疼痛优于现在的昔布类化合物，而且降低了由于化合物内在的结构上以及药理学和生理学上的性质而引起的高血压的可能性。因此，本发明的五氟化硫取代苯并吡喃类化合物，作为一种COX-2选择性抑制剂，用于制备抗炎止痛药，具有非常重大的意义。

附图说明

图1为实施例7中不同浓度化合物对COX-2酶的活性抑制图。

具体实施方式

除在文献中已知的或在实验室程序中例证的标准方法外，可采用如下列方案中显示的反应制备本发明化合物。因此，下列说明性方案是为说明的目的而不是局限于所列化合物或任何特定的取代基。方案中显示的取代基数目并不必需符合权利要求所用的数目，且为清楚起见，显示单取代基链接到在上文式Ⅰ的定义下允许有多取代基的化合物上。

方案（A）

方案（B）

方案（C）

方案（D）

本申请所设计的化合物及其药学可接受的盐可以与目前应用的或正处于开发阶段的其它传统的抗炎药物，如类固醇类、非类固醇类、iNOS抑制剂、LTB4受体激动剂、LTA4水解酶抑制剂等药物联合用药增加其抗炎止痛的临床效果，也可以与目前应用或正处于开发阶段的抗生素、烷基化合物、抗代谢药物、激素药物、免疫药物、干扰素药物和其它一些混合药物联合用药增加其治疗或抑制肿瘤的临床效果。

服用方式与剂量范围

根据标准药学技术，本发明化合物可单独或在药用组合物中与药学上可接受的受体、辅料或稀释剂组合给予哺乳动物，优选人。可口服或皮下、肌注、腹膜内、静脉、直肠及局部、眼部、肺部、鼻腔、胃肠外给予化合物。

利用本发明化合物用于抗炎止痛或治疗癌症患者时，服用剂量范围在口服0.1～500毫克/天/公斤体重。适当的给药方式为每日单剂量给药或每日二次、三次、四次等多次给药或利用缓释技术给药。对于多种大型哺乳动物，其优选的剂量范围为0.1-1500毫克/天/公斤体重，优选为0.5-500毫克/天/公斤体重。对于平均体重为70公斤的病人，其每日剂量为1-500毫克。对于一些特高活性化合物，成年病人每日剂量可低达0.1毫克/天。

剂型：

含有本发明化合物活性成分的药用组合物可制成适用于口服给药形式，例如片剂、含片、锭剂、水或油混悬液、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、糖浆剂。可根据药用组合物制造领域中任何已知方法制备预期口服给予的组合物，并且为提供药学上精制的及适口的制剂，这种组合物可含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的药剂。片剂含有活性成分与无毒的适用于制造片剂的药学上可接受的辅料。这些辅料例如，惰性稀释剂；制粒剂和崩解剂例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或海藻酸；粘合剂例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可不包衣或通过已知技术包衣从而掩盖药物的不良味道或延长在胃肠道中崩解和吸收且因而提供持续更长的药物效用。

口服使用的制剂也可制成硬明胶囊剂，其中活性成分混合于惰性固体稀释剂中，惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或白陶土；或制成软明胶囊剂，其中活性成分混合于液态载体中，液态载体例如聚乙烯二醇或油性介质如花生油、液体石蜡或橄榄油。

水混悬液含有与适于制成水混悬液的辅料混合的活性材料。这种辅料为助悬剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮及阿拉伯明胶；分散剂或润湿剂可分为天然存在的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物。此水混悬液也可含有一种或多种防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙基酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，和一种或多种甜味剂。

可通过将本发明化合物活性成分混悬于植物油例如花生油、橄榄油、麻油或椰子油中，或矿物油例如液体石蜡中制备油性混悬液。这种油性混悬液可含有增稠剂例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可加入上文所述的甜味剂和调味剂体提供适合口服的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚存储这些组合物。

可分散粉剂或颗粒剂适于通过加入水制备水混悬液而提供与分散剂或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适当的分散剂或湿润剂剂助悬剂已通过上文涉及的例子说明。也可存在其他辅料例如甜味剂、调味剂和着色剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸存储。

本发明组合物也可制成水包油乳状液的形式。油相可为植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适当的乳化剂可分为天然存在的磷脂例如大豆卵磷脂及酯类或得自脂肪酸和已糖醇酐混合物的偏酸，例如去水山梨糖醇单油酸酯及所述偏酸和烯化氧的缩合产物例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。此乳剂也可含有甜味剂、调味剂、防腐剂和抗氧化剂。

可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖制备糖浆剂。这种制剂也可含有湿润剂、防腐剂、调味剂和着色剂及抗氧化剂。

药用组合物可制成无菌可注射的水溶液。在可接受的载体和溶剂中可采用水、林格氏液和等渗氯化钠溶液等。

这种无菌可注射制剂也可制成活性成分溶于油相中的无菌可注射水包油微乳剂。例如，首先将活性成分溶于豆油和卵磷脂的混合物中，然后将油液放入水和甘油的混合物中并处理而制成微乳剂。

这种可注射的溶液或微乳剂可通过局部单次快速静脉注射导入患者血液中。可选择的，以这种方式给予溶液或微乳有利于维持化合物的恒定循环浓度。为维持这种合成浓度，可利用连续静脉注射递送装置。这种装置的一个实施例为Deletec CADD-PLUS model5400静脉注射泵。

这种药用组合物可制成用于肌内或皮下给药的无菌可注射溶液或油状混悬液形成。可形成已知技术使用上文提到的分散剂或湿润剂及助悬剂制备这种混悬液。无菌可注射制剂也可制成在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如作为1，3-丁二醇中的溶液。另外，常规采用非挥发油作为溶剂或混悬介质。为此目的，可采用任何无刺激性的非挥发油包括合成的甘油-酯或甘油二酯。另外，发现在可注射制剂中使用脂肪酸例如油酸。

本发明的化合物也可以直肠给药的栓剂形式给药。可通过混合药物与适当的无刺激性辅料而制备这些组合物，其在常温下为固体但在直肠温度下为液体并因此在直肠中融化从而释放药物。这种原料包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量聚乙二醇的混合物和聚乙二醇脂肪酸酯。

本发明的化合物为局部使用，采用乳膏、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬液等（为这种目的，局部应用包括口腔洗剂和漱口剂）

本发明的化合物可经适当的鼻内载体和递送装置的局部使用以鼻内形式给药，或经皮肤使用本领域普通技术人员熟知的皮肤贴剂的形式给药。以经皮肤递送形式给药后，整个给药方案的给药剂量理所当然比间歇性给药连续。本发明化合物也可以栓剂递送，采用的基质例如可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量聚乙二醇的混合物和聚乙二醇脂肪酸酯。

如果给予受体人本发明化合物，正常由开处方医师通常根据每个患者的年龄、体重、性别和反应及患者症状严重性相应改变剂量。

药物代谢物及前药

本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为本申请所涉及的化合物及其药学可接受的药的结构的前药，也包括在本申请的权利要求中

联合用药

本发明的化合物可以与已知的治疗或改进相似病症的其他药物联合。联合用药时，原来药物的给药方式和剂量保持不变，而同时或随后服用本发明的化合物。当本发明的化合物与其它的一种或几种药物同时服用时，优选使用同时含有一种或多种已知药物和本发明化合物的药用组合物。药物联用也包括在重叠的时间段服用本发明化合物与其它一种或几种已知药物。当本发明化合物与其他一种或几种药物进行药物联用时，本发明化合物或已知药物的剂量可能比它们单独用药时剂量低。

可以与式本发明化合物进行药物联合的药物或活性成分包括但不局限为：

（1）传统的类固醇类抗炎止痛药物，如地塞米松、己烯雌酚。

（2）非类固醇类抗炎止痛药物，如双氯灭痛、氯灭酸、安乃近、氨基比弗、阿司匹林、保泰松、吡罗昔康、消炎痛、萘普生、布洛芬、塞米昔布、酮基布洛芬、酮基咯酸、四氯芬那酸、舒林酸、水杨酸镁、水杨酸钠、水杨酸胆碱镁、二氟尼柳、双水杨酸脂。

（3）LTB4受体拮抗剂，如CGS-25019C，ETH-615，T0757，LY213024，LY-210073，LY223982，LY233469，ONO-LB457，ONO-LB-448，SC-53228，SC-41930，SC-50605，SC-514146，SB-209247。

（4）5-Loy抑制剂，如A-76745，78773，ABT761，CMI-392，E-3040，ML-3000，PF-5901，EF-40，F-1322，ML-3000，R-840。

（5）iNOS抑制剂。

（6）LTA4水解酶抑制剂，如RP-64966。

（7）Mu受体拮抗剂。

（8）Kappa受体拮抗剂。

（9）Neurokinins受体拮抗剂。

(10)抗生素类抗癌药物，如Taiho4181A，Takeda TAN-868A，Fujisawa，FK-973，Bristol-Myers BL-6859，KM-5539，KT-5432。

（11）烷基化抗癌药物，如Shionogi254-S，Sanofi CY-233，Degussa D-19-384，NCI NSC-164395，NCI NSC-342215，Proter PTT-119。

（12）抗代谢药物，如Lilly DATHF，Lilly LY-188011，Lilly LY-264618，NCINSC-12776，NCINSC-164880，NCINSC-39661，NCINSC-61257。

（13）激素类抗癌药物。

（14）免疫类抗癌药物。

（15）干扰素类抗癌药物。

（16）辐射防护相关药物如AD-5,1-201,MM-159,WR-151327,FUT-187。

（17）其它一些混合抗癌药物，如Biotec AD-5,Kyorin AHC-52,AjinomotoCDAF,Chemex CHX-100,Merz D-606。

药物联用即包括本发明化合物与以上药物中的至少一个药物联用。

以下通过实施例对本发明做进一步的阐述。

实施例1

6-五氟化硫-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的制备。

按照上述反应路线进行制备，包括以下步骤：

1、化合物2的合成

将化合物1（1g,4.5mmol）溶入三氟乙酸（20mL）中，然后缓慢向溶液中加入六亚甲基四胺（0.88g,6.3mmol），保持温度80℃反应4h，停止加热冷却至室温，加入10mL水再搅拌0.5h。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相盐水水洗，干燥，减压旋蒸，经柱层析得化合物2(0.6g,产率为52%)。

该化合物2的表征数据为：

1HNMR(400MHz,d-CDCl3),d11.32(s,1H),9.95(s,1H),8.011(s,1H),7.93-7.90(d,1H),6.88-6.86(d,1H)。

2、化合物3的合成

将化合物2（0.6g,2.4mmol），KF（0.28g,4.8mmol）和4,4,4-三氟巴豆酸乙酯（0.8g,4.8mmol）混合在DMSO（10mL）中，加热至130℃反应8h。反应结束后，冷却至室温，加入水，混合液用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相干燥，减压旋蒸，经柱层析得化合物3(0.2g,产率为21%)。

该化合物3的表征数据为：

1HNMR(400MHz,d-CDCl3),d7.73(s,1H),7.72(s,1H),7.66(s,1H),7.06-7.04(d,1H),5.80-5.78(d,1H),4.37-4.34(q,2H),1.39-1.35(t,3H)。

3、化合物4的合成

将化合物3（150mg,0.38mmol）溶入甲醇（10mL）中，向溶液中加入LiOH(152mg,3.8mmol),室温搅拌过夜，反应结束后蒸除甲醇，调节pH=3,用乙酸乙酯/水萃取，萃取所得有机相干燥，减压旋蒸，得到产物(140mg,产率为100%)。

该产物6-五氟化硫-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的表征数据为：

1HNMR(400MHz,d-CDCl3),d7.85(s,1H),7.77-7.75(d,1H),7.70(s,1H),7.10-7.08(d,1H),5.80-5.78(d,1H)。

实施例2

（S）6-五氟化硫-8-溴-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的制备。

按照上述反应路线进行制备，包括以下步骤：

1、化合物5的合成

将化合物1(2g，9.2mmol)、无水碳酸钾(3.8g，27.6mmol)加入DMF(30ml)，冰浴下滴入了碘甲烷(1.32g,9.2mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相用饱和食盐水水洗，干燥，减压旋蒸，柱层析得化合物5(1g,产率为93%)。

该化合物5的表征数据为：

1HNMR(400MHz,d-CDCl3),d7.72-7.69(d,2H),6.94-6.92(d,2H),3.3.87(s,3H)。

2、化合物6的合成

将化合物5（2g,8.56mmol）溶入醋酸（30ml）中,室温下加入液溴（6.8g,42.8mmol）。加热至60℃反应24h。反应结束后，冷却至室温，加入水，混合液用二氯甲烷萃取，萃取所得有机相干燥，减压旋蒸，经柱层析得化合物6(1.8g,产率为67%)。

该化合物6的表征数据为：

1HNMR(400MHz,d-CDCl3),d7.97(s,1H),7.72-7.70(d,1H),6.94-6.91(d,1H),3.97(s,3H)。

3、化合物7的合成

将叔丁醇钾（0.99g,8.6mmol）加入的含辛硫醇（1.29g,8.6mmol）的20ml的DMF溶液中。室温下搅拌10分钟。然后向反应液中缓慢加入化合物6（1.76g,5.9mmol）。加热至110℃反应一个小时。反应结束后，冷却至室温，加入水，调节至PH=1。用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相干燥，减压旋蒸，经柱层析得化合物7（1g,产率为57%）。

该化合物7的表征数据为：

1HNMR(400MHz,d-CDCl3),d7.08-7.06(d,1H),7.66-7.64(d,1H),7.91(s,1H)。

MS(MM-ES+APCI),m/z:300(M+1)。

4、化合物8的合成

将化合物7(1g,3.3mmol)溶于三氟乙酸（20ml）中，然后缓慢加入六亚甲基四胺(0.65g,4.6mmol)，保持温度120℃反应8h，停止加热，冷却至室温，加入10mL水再搅拌0.5h，反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相用盐水水洗，干燥，减压旋蒸，经柱层析得化合物8(0.3g,产率为30%）。

该化合物8的表征数据为：

1HNMR(400MHz,d-CDCl3),d11.92(s,1H),9.9(s,1H),8.19(s,1H),8.00(s,1H)。

MS(MM-ES+APCI),m/z:328(M+1)。

5、化合物9的合成

将化合物8（100mg,0.3mmol）,4,4,4-三氟丁-2-烯醛（150mg,1.2mmol），(2S)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷(20mg,0.06mmol),对硝基苯甲酸(9mg，0.06mmol)混合在50mL乙酸乙酯中搅拌过夜，反应结束后，柱层析得化合物9（100mg，产率为78%)。

该化合物9的表征数据为：

1HNMR(400MHz,d-CDCl3),d9.7(s,1H),8.34(s,1H),8.29(s,1H),8.14(s,1H),6.39-6.34(m,1H)。

MS(MM-ES+APCI),m/z:434(M+1)。

6、化合物10的合成

将化合物9（100mg,0.23mmol）与过一硫酸氢钾复合盐(212mg,0.35mmol)混合在DMF（5mL）中搅拌过夜，反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相用饱和食盐水水洗，干燥，减压旋蒸，柱层析得产物(66mg,65%)。经过手性AD柱分析，其EE值高于92%。

该产物（S）6-五氟化硫-8-溴-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的表征数据为：

1HNMR(400MHz,d-CDCl3),d7.99(s,1H),7.86(s,1H),7.66(s,1H),7.28(s,1H),5.91-5.89(m,1H)。

MS(MM-ES+APCI),m/z:450(M+1)。

实施例3

(R)6-五氟化硫-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的制备。

按照上述反应路线，参照实施例2的方法制备上述化合物12。其中，化合物11的合成所用催化剂为(2R)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷。

该产物(R)6-五氟化硫-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的表征数据为：

实施例4

(S)6-五氟化硫-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的制备。

按照上述反应路线，参照实施例2的方法制备上述化合物14。其中，化合物13的合成所用催化剂为(2S)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷。

该产物(S)6-五氟化硫-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的表征数据为：

实施例5

（R）6-五氟化硫-8-溴-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的制备。

按照上述反应路线，参照实施例3的方法制备上述化合物17。其中，化合物16的合成所用催化剂为(2R)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷。

该产物（R）6-五氟化硫-8-溴-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的表征数据为：

MS(MM-ES+APCI),m/z:450(M+1)。

实施例6

7-五氟化硫-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的制备。

按照上述反应路线，参照实施例1的方法制备上述化合物21。

该产物7-五氟化硫-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的表征数据为：

MS(MM-ES+APCI),m/z:371(M+1)。

实施例7活性试验

一、对COX-2酶的选择性抑制作用。

用不同浓度（1×10^-10,1×10^-8,1×10^-6,1×10^-10,1×10^-4mol/L）的五氟化硫取代苯并吡喃类化合物分别与ovine COX-1和huaman recombinant COX-2混匀孵育15分钟，然后加入Heme和ADHP，再孵育2分钟，最后加入底物花生四烯酸，立刻用酶标仪检测在530nm的激光下，反应产物在595nm处的发光强度。结果发现，6位五氟化硫取代苯并吡喃类化合物(SF-1001)可显著抑制COX-2的酶反应速率，见表1和图1，表1为各化合物对COX-2的半数抑制浓度，图1为随着SF-1001浓度的变化，COX-2酶活性的变化。

表1各化合物对COX-2的抑制浓度

注：NA表示未测定。

全血实验分别用无抗凝剂管及肝素管收集健康的捐献者静脉血，用不同浓度（1×10^-10,1×10^-8,1×10^-6,1×10^-10,1×10^-4mol/L）的实施例1制备得到的化合物(6-五氟化硫-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸)与无抗凝剂管中血液混合，并使血液凝固，再取上清用ELISA法测定TXB2的产生量；用上述不同浓度的五氟化硫取代苯并吡喃类化合物与肝素管中血液混合，再加入脂多糖至终浓度100微克/毫升混均后37℃过夜，离心取上清用ESLISA法测定PGE2的产生量。

根据五氟化硫取代苯并吡喃类化合物对两种异构酶的抑制作用以及在全血试验中对血液TXB2/PGE2生成的抑制作用，计算出其半数抑制浓度，如表2所示，标号SF-1001为实施例1制备的化合物，Celecoxib（塞内昔布）为阳性对照物。

表2不同化合物对COX-2酶的半数抑制浓度

	Celecoxib	SF-1001
			HILLSLOPE	-0.7451	-1.239
EC₅₀	3.862e-009	9.851e-009

由酶活性数据可知，SF-1001对COX-2的抑制达到了纳摩尔级，其EC₅₀为9.851e-009摩尔，与阳性对照物Celecoxib接近。表明SF-1001具有良好的COX-2抑制活性。

二、大鼠药代动力学和生物利用度试验。

雄性SD大鼠4只/组，单次给药（SF-1001），口服2.5-25mh/kg,静脉1-5mg/kg，给药后在预定时间点采集动物血样，肝素抗凝，3000rpm离心10min，去除血细胞，取上清，得到血浆，-20℃保存，待测。血浆采用乙腈沉淀蛋白，16000rpm离心30min,上清用于LC-MS分析。数据采用DAS2.0进行参数拟合，根据AUC数据计算化合物的口服生物利用度。结果如下表2所示。

表2.SF-1001药代动力学结果

其中：AUC（Area Under the curve）：血液浓度-时间曲线下的面积，代表药物的生物利用度）药物在人体中被吸收利用的程度），AUC大则生物利用度高，反之则低。

T_1/2(halflife time):半衰期。是指体内药物浓度下降一半所需要的时间，反映药物通过生物转化或者排泄从体内消除的快慢。

Tmax（Peak Time）药峰时间，是指在给药后人体血浆药物浓度曲线上达到最高浓度（药峰浓度）所需要的时间。药峰时间短，表示药物吸收快、起效迅速，但同时消除也快；而药峰时间长，则表明药物吸收和起效较慢，药物作用持续时间也往往延长。药峰时间是应用药物和研究制剂的一个重要指标。

Cmax（峰浓度），指给药后达到的最高血药浓度。

BA（bioavalability）：生物利用度。是指药物吸收进入大循环的速度和程度。生物利用度分为绝对生物利用度和相对生物利用度。绝对生物利用度是指该药物静脉注射时100%被利用，该药物的其它剂型与其剂量相等时被机体吸收利用的百分率。

从上表2中可以看出，化合物SF-1001的口服吸收很好，生物利用度为113.8%。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims

1.具有式Ⅰ结构特征的五氟化硫取代苯并吡喃类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子：

其中：X选自：O、S；

R₁选自：羧基、酰胺基、烷磺酰基、烷氧羰基；

R₂选自：烷基、卤代烷基、芳烷基、环烷基；

2.根据权利要求1所述的五氟化硫取代苯并吡喃类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其特征在于，选自式II或式III所示化合物：

其中：R₃选自：氢、卤素、烷基、胺基。

3.根据权利要求2所述的五氟化硫取代苯并吡喃类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其特征在于，选自式II所示化合物，其中：R₁选自：羧基；

R₂选自：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；

R₃选自：氢、卤素。

4.根据权利要求2所述的五氟化硫取代苯并吡喃类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其特征在于，选自式III所示化合物，其中：R₂选自：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；

R₃选自：氢、卤素。

5.根据权利要求1所述的五氟化硫取代苯并吡喃类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其特征在于，X选自O；R₁选自羧基；R₂选自三氟甲烷。

6.根据权利要求1所述的五氟化硫取代苯并吡喃类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其特征在于，选自如下化合物：

6-五氟化硫-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸；

(S)6-五氟化硫-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸；

(R)6-五氟化硫-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸；

7-五氟化硫-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸；

(S)7-五氟化硫-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸；

(R)7-五氟化硫-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸；

6-五氟化硫-8-溴-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸；

(R)6-五氟化硫-8-溴-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸；

(S)6-五氟化硫-8-溴-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸。

7.权利要求1-6任一项所述的五氟化硫取代苯并吡喃类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子在制备治疗炎症疼痛类疾病的药物、或者制备预防或治疗肿瘤的药物中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，所述炎症疼痛类疾病主要包括类风湿性关节炎、痛风性关节炎、骨关节炎、脊柱炎、全身性红斑狼疮、牛皮癣、湿疹、皮下炎、产后炎症、肠病、克罗恩病、胃炎、肠易激综合症、溃疡性结肠炎、偏头痛、头痛、动脉外膜炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、霍奇金病、风湿热、Ⅰ型糖尿病神经肌肉官能症、视网膜炎、结膜炎、视网膜病、眼色素层炎、昼盲症、眼部组织的急性损伤、病毒感染和囊性纤维肺炎、中风、缺血、精神创伤、变应性鼻炎、呼吸窘迫综合症、内毒素休克综合症、肝病、产后疼痛、牙痛、肌肉痛、癌症引起的疼痛、老年痴呆症、多元性痴呆症、非老年痴呆症、酒精性痴呆症、衰老痴呆症、冠心病、动脉瘤、动脉硬化、动脉粥硬化、心机梗死、栓塞、血栓症、心绞痛、冠状动脉斑块炎症、细菌引起的炎症、病毒引起的炎症、手术引起的炎症、眼部血管增生症、视网膜血管增生症中的至少一种。

9.根据权利要求7所述的应用，所述肿瘤主要包括血管瘤、子宫内膜异位症、胃肠间肿瘤、组织细胞性淋巴癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、鼻咽癌、白血病中的至少一种。

10.一种药物组合物，其由权利要求1-6所述的五氟化硫取代苯并吡喃类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子与药学可接受的载体组成。