CN104844457B - 一种（3r，5s）‑6‑氯二羟基己酸叔丁酯的制备方法 - Google Patents

一种（3r，5s）‑6‑氯二羟基己酸叔丁酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种（3R，5S）‑6‑氯二羟基己酸叔丁酯的制备方法，属于医药化工技术领域。该制备方法包括：将3，4‑二氧代‑6‑氯己酸叔丁酯溶于有机溶剂中，在手性催化剂（R）‑[RuCl2(MeO‑BIPHEP)]2下进行催化氢化反应，所述的催化氢化反应条件为：温度为20～80℃，压力为0.1～0.8MPa，时间为1～7h，反应完毕后，将压力降至常压，减压浓缩，蒸馏得到（3R，5S）‑6‑氯二羟基己酸叔丁酯；其中，所述的3，4‑二氧代‑6‑氯己酸叔丁酯与手性催化剂的摩尔比为1:0.00005～0.0002。本发明的制备工艺新颖简单，操作简单，对环境友好，适合工业化生产。

Description

一种（3R，5S）-6-氯二羟基己酸叔丁酯的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，涉及一种阿托伐他汀中间体的制备方法，具体涉及(3R，5S)-6-氯二羟基己酸叔丁酯的制备方法。
背景技术
阿托伐他汀钙(atorvastatin calcium)，商品名立普妥(Lipitor)，它由Warner-Lambert(华纳-兰伯特，现并入美国辉瑞公司)研制，并于1997年获FDA批准在美国上市，是治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症有效的他汀类药物。其中阿托伐他汀钙(立普妥)自2000年以来一直占据全球畅销药第1位，作为唯一的1个年销售额连续多年超过百亿美元的药物。
阿托伐他汀的化学结构为：
它是通过3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，能阻抑胆固醇的生物合成。HMG-CoA还原酶是体内胆固醇合成酶系中的限速酶，在肝脏中，该还原酶将HMG-CoA转变成甲羟戊酸(mevalonate)，该化合物为胆固醇合成的前体，该步骤为胆固醇的限速步骤。阿托伐他汀与HMG-CoA具有相似的结构，能够与HMG-CoA还原酶结合，且其亲和力较之HMG-CoA高出数千倍，所以它对HMG-CoA还原酶有较强的竞争抑制作用。通过对HMG-CoA还原酶的抑制，阿托伐他汀可以减少胆固醇的生成，降低细胞内胆固醇含量，刺激低密度脂蛋白受体的合成和数量的增加，从而增加低密度脂蛋白的消除。
(3R，5S)-6-氯二羟基己酸叔丁酯是阿托伐他汀重要的中间体，因而，开展对(3R，5S)-6-氯二羟基己酸叔丁酯的合成改进，对阿托伐他汀制备方法的研究具有十分重要的作用。(3R，5S)-6-氯二羟基己酸叔丁酯是合成阿托伐他汀侧链的重要的中间体，其化学结构为： 目前现有技术公开的(3R，5S)-6-氯二羟基己酸叔丁酯的制备方法已有多种，其中，具有代表性的合成路线主要有以下两种：(Ⅰ)在Chemistry-AEuropean Journal，2001，7(21)：4562-4571公开的：
(Ⅱ)在Applied Microbiology and Biotechnology，2005，69(1)：9-15公开的：
路线Ⅰ总收率低，原材料成本高，且在第二步反应过程中大量使用硼氢化钠，导致后处理工艺复杂并产生大量的工业废水，三废处理的成本高；路线Ⅱ中两步反应使用两种不同的脱氢酶，两种脱氢酶的价格比较高，使用量较大，同时要求底物的浓度比较低，需要使用很大体积的设备才能实现量产。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种以3，4-二氧代-6-氯己酸叔丁酯为原料，在手性催化剂(R)-[RuCl2(MeO-BIPHEP)]2下进行催化氢化反应制备阿托伐他汀钙中间体(3R，5S)-6-氯二羟基己酸叔丁酯的方法。
本发明通过以下技术方案实现：一种(3R，5S)-6-氯二羟基己酸叔丁酯的制备方法，该制备方法包括：将3，4-二氧代-6-氯己酸叔丁酯溶于有机溶剂中，在手性催化剂(R)-[RuCl2(MeO-BIPHEP)]2下进行催化氢化反应，所述的催化氢化反应条件为：温度为20～80℃，压力为0.1～0.8MPa，时间为1～7h，反应完毕后，将压力降至常压，减压浓缩，蒸馏得到(3R，5S)-6-氯二羟基己酸叔丁酯；其中，所述的3，4-二氧代-6-氯己酸叔丁酯与手性催化剂的摩尔比为1:0.00005～0.0002。
该制备方法涉及的化学反应如下：
所述的催化剂(R)-[RuCl2(MeO-BIPHEP)]2的结构如下所示：
进一步地，所述的制备方法具体如下：
S1.将3，4-二氧代-6-氯己酸叔丁酯溶于有机溶剂中，加入到反应釜中，用氮气置换釜内空气4～8次，在最后一次氮气置换过程中将手性催化剂(R)-[RuCl2(MeO-BIPHEP)]2加入到反应釜中，用氢气置换釜内的氮气4～8次，继续加入氢气至压力在0.1～0.8MPa，开启加热，升温至20～80℃下反应1～7h；其中，所述的3，4-二氧代-6-氯己酸叔丁酯与手性催化剂的摩尔比为1:0.00005～0.0002；
S2.反应完毕后，释放反应釜内的氢气，将反应釜压力降至常压，用氮气置换釜内的氢气3～5次，打开反应釜，将反应液转至减压蒸馏装置中，减压浓缩掉有机溶剂，再在高真空下出蒸馏产品得到(3R，5S)-6-氯二羟基己酸叔丁酯。
进一步地，所述的催化氢化反应条件为：温度40～60℃，压力0.3～0.5MPa，时间2～3h。
进一步地，所述的有机溶剂为乙醇。
进一步地，所述的催化氢化反应中3，4-二氧代-6-氯己酸叔丁酯与手性催化剂的摩尔比为1:0.000067～0.0001。
本发明具有以下有益效果：(1)本发明中催化剂与生物酶相比更加稳定，且可以回收利用，此外，催化剂的使用量小，后处理工艺简单，降低了生产成本；(2)本发明的制备过程中反应压力保持在0.1～0.8MPa，温度控制在20～80℃，即反应的压力较低，温度也不高，有利于操作的安全性；(3)本发明的制备方法收率高(收率在94％以上)，纯度高(光学纯度≥93％)；(4)本发明的制备工艺新颖简单，操作简单，对环境友好，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的描述，本发明的保护范围不局限于以下所述。
实施例1：一种(3R，5S)-6-氯二羟基己酸叔丁酯的制备方法，其包括以下步骤：
S1.在1L的高压釜中加入350mL的乙醇和70g的3，4-二氧代-6-氯己酸叔丁酯，密闭反应釜，以160r/min的速率搅拌10min，用氮气置换釜内空气4次，在最后一次氮气置换过程中将7mg手性催化剂(R)-[RuCl2(MeO-BIPHEP)]2加入到反应釜中，用氢气置换釜内的氮气4次，继续加入氢气至压力为0.1MPa，开启加热，使反应体系在20℃下反应7h；
S2.反应完毕后，释放反应釜内的氢气，将反应釜压力降至常压，用氮气置换釜内的氢气3次，打开反应釜，将反应液转至减压蒸馏装置中，先减压浓缩掉有机溶剂，再在高真空下蒸馏出产品得到(3R，5S)-6-氯二羟基己酸叔丁酯66.85g，收率为95.5％，光学纯度为94.6％。
实施例2：一种(3R，5S)-6-氯二羟基己酸叔丁酯的制备方法，其包括以下步骤：
S1.在1L的高压釜中加入350mL的乙醇和70g的3，4-二氧代-6-氯己酸叔丁酯，密闭反应釜，以140r/min的速率搅拌15min，用氮气置换釜内空气8次，在最后一次氮气置换过程中将27mg手性催化剂(R)-[RuCl2(MeO-BIPHEP)]2加入到反应釜中，用氢气置换釜内的氮气8次，继续加入氢气至压力为0.8MPa，开启加热，使反应体系在80℃下反应1h；
S2.反应完毕后，释放反应釜内的氢气，将反应釜压力降至常压，用氮气置换釜内的氢气5次，打开反应釜，将反应液转至减压蒸馏装置中，先减压浓缩掉有机溶剂，再在高真空下蒸馏出产品得到(3R，5S)-6-氯二羟基己酸叔丁酯66.36g，收率为94.8％，光学纯度为93.8％。
实施例3：一种(3R，5S)-6-氯二羟基己酸叔丁酯的制备方法，其包括以下步骤：
S1.在1L的高压釜中加入350mL的乙醇和70g的3，4-二氧代-6-氯己酸叔丁酯，密闭反应釜，以150r/min的速率搅拌12min，用氮气置换釜内空气6次，在最后一次氮气置换过程中将10mg手性催化剂(R)-[RuCl2(MeO-BIPHEP)]2加入到反应釜中，用氢气置换釜内的氮气6次，继续加入氢气至压力为0.3MPa，开启加热，使反应体系在40℃下反应5h；
S2.反应完毕后，释放反应釜内的氢气，将反应釜压力降至常压，用氮气置换釜内的氢气4次，打开反应釜，将反应液转至减压蒸馏装置中，先减压浓缩掉有机溶剂，再在高真空下蒸馏出产品得到(3R，5S)-6-氯二羟基己酸叔丁酯66.5g，收率为95.0％，光学纯度为94.3％。
实施例4：一种(3R，5S)-6-氯二羟基己酸叔丁酯的制备方法，其包括以下步骤：
S1.在1L的高压釜中加入350mL的乙醇和70g的3，4-二氧代-6-氯己酸叔丁酯，密闭反应釜，以135r/min的速率搅拌14min，用氮气置换釜内空气7次，在最后一次氮气置换过程中将20mg手性催化剂(R)-[RuCl2(MeO-BIPHEP)]2加入到反应釜中，用氢气置换釜内的氮气7次，继续加入氢气至压力为0.5MPa，开启加热，使反应体系在60℃下反应3h；
S2.反应完毕后，释放反应釜内的氢气，将反应釜压力降至常压，用氮气置换釜内的氢气5次，打开反应釜，将反应液转至减压蒸馏装置中，先减压浓缩掉有机溶剂，再在高真空下蒸馏出产品得到(3R，5S)-6-氯二羟基己酸叔丁酯66.15g，收率为94.5％，光学纯度为94.3％。

Claims (3)

1.一种（3R，5S）-6-氯二羟基己酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，该制备方法具体如下：
S1. 将3，4-二氧代-6-氯己酸叔丁酯溶于乙醇中，加入到反应釜中，用氮气置换釜内空气4～8次，在最后一次氮气置换过程中将手性催化剂（R）-[RuCl2(MeO-BIPHEP)]2加入到反应釜中，用氢气置换釜内的氮气4～8次，继续加入氢气至压力在0.1～0.8MPa，开启加热，升温至20～80℃下反应1～7h；其中，所述的3，4-二氧代-6-氯己酸叔丁酯与手性催化剂的摩尔比为1:0.00005～0.0002；
S2. 反应完毕后，释放反应釜内的氢气，将反应釜压力降至常压，用氮气置换釜内的氢气3～5次，打开反应釜，将反应液转至减压蒸馏装置中，减压浓缩掉乙醇，再在高真空下蒸馏出产品得到（3R，5S）-6-氯二羟基己酸叔丁酯。
2.根据权利要求1所述的一种（3R，5S）-6-氯二羟基己酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述的催化氢化反应条件为：温度40～60℃，压力0.3～0.5MPa，时间2～3h。
3.根据权利要求1所述的一种（3R，5S）-6-氯二羟基己酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述的催化氢化反应中3，4-二氧代-6-氯己酸叔丁酯与手性催化剂的摩尔比为1:0.000067～0.0001。
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