CN104822364A - 包含取代的苯酚的组合物及其局部施用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含取代的苯酚的组合物，以及使用所述组合物治疗人皮肤和皮肤老化迹象的方法。

Description

包含取代的苯酚的组合物及其局部施用

技术领域

本发明涉及包含取代的苯酚的组合物及其局部施用。

背景技术

已知对皮肤提供活性剂以用于治疗皮肤老化迹象，对皮肤提供抗炎有益效果或增亮皮肤的目的。

特定种类的抗炎剂是抑制细胞转录因子核因子κ-B(NF_KB)的抗炎剂。例如，已知某些取代的间苯二酚如4-己基间苯二酚和四氢姜黄素是NF_KB抑制剂。当施用到皮肤上时，此类化合物提供了抗老化有益效果。然而，仅相对少量的化合物已鉴定为是同时有效且美容上可接受的。

发明内容

本发明人目前已惊讶地发现某些取代的苯酚也是NF_KB抑制剂。

在一个方面，本发明提供了包含以下的组合物：

式I的取代的苯酚：

      

其中：

A为C₃–C₆烷基、C₃–C₆烯基或C₃–C₆炔基；

R₁为H、C₁–C₅烷基或芳基；

R₂为H、OH、羧酸、COOR₄或CONR₄；

R₃为H、C(＝O)R₄，COOR₄或CH₂R₄；并且

R₄为C₁–C₂烷基、C₁–C₂烯基、C₁–C₂烷基芳基或其美容上可接受的盐；以及

美容上可接受的局部用载体，所述美容上可接受的局部用载体包含选自湿润剂、乳化剂、润肤剂、保湿剂和芳香剂的成分。

本发明还提供了包含以下的组合物：

式II的取代的苯酚：

      

其中：

R₁为H、OR₅、酰胺、氨基烷基或氨基芳基；

R₂为H或OR₅；

R₃为H、OR₅、氨基烷基、氨基芳基、羧酸、酯或酰胺；

R₄为H、OH、C₁–C₃烷基羧酸、酯或酰胺；并且

R₅为H，C₁–C₅烷基、C₁–C₅芳基或C₁–C₅烷基芳基；

或其美容上可接受的盐；以及

美容上可接受的局部用载体，所述美容上可接受的局部用载体包含选自湿润剂、乳化剂、润肤剂、保湿剂和芳香剂的成分。

根据另一个方面，本发明提供了通过局部施用包含以上取代的苯酚中的一种或多种的组合物治疗人皮肤的方法。

通过本发明的具体实施方式和权利要求书，本发明的其他特征和优点将显而易见。

具体实施方式

据信根据本文的描述，本领域的技术人员可最大限度地利用本发明。下面的具体实施例应该理解为仅是示例性的，并且无论如何都不会以任何方式限制本公开的其余部分。

除非另有规定，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有本发明所属技术领域普通技术人员公知的相同含义。另外，将本文提及的所有出版物、专利申请、专利及其它参考文献以引用方式并入本文。除非另外指明，否则百分比或浓度指重量百分比或重量浓度(即％(W/W))。除非另有说明，否则所有范围包括端值，例如“4至9”包括端值4和9。

本文所描述的产物可任选为成品包装形式。在一个实施例中，所述包装为装有所述组合物的诸如塑料、金属或玻璃管或广口瓶之类的容器。该产品可另外具有用于储存该容器的诸如塑料或纸板盒之类的包装。在一个实施例中，产品包含本发明的组合物并且含有说明书，所述说明书指导用户将该组合物施用到皮肤上，以如下所述治疗皮肤老化迹象或用于皮肤增亮或均匀皮肤色调。这种说明书可印刷在容器上、标签插页或任何其它包装上。

如本文所用，“局部施用”意指例如利用手或诸如擦拭物、辊或喷雾器之类的施用装置，直接涂抹或散布在外层皮肤、头皮或毛发上。

如本文所用，“美容上可接受的”意指该术语所描述的成分适用于与组织(例如皮肤或毛发)接触而无不当的毒性、不相容性、不稳定性、刺激性、变应性反应或类似症状。

本文所用，“美容品”是指能保持、恢复、赋予、刺激或增强体美外观或看起来能增进美貌或年轻的美容物质或制品，尤其是涉及组织或皮肤的外观时。

如本文所用，“需要治疗老化迹象的皮肤”意指但不限于松垂、松弛、松懈、粗糙、有皱纹、变薄或肤色不均的皮肤。改善老化迹象意指改善皮肤的紧致度、改善皮肤肌理、改善皮肤上的皱纹出现、改善皮肤色调或治疗皮肤中的外部侵害。

如本文所用，“改善皮肤的紧致度”意指增强皮肤的紧致度或弹性、预防皮肤的紧致度或弹性损失、或者预防或处理松垂、松懈和松弛的皮肤。皮肤的紧致度或弹性可通过使用皮肤弹性测试仪(cutometer)来测量。参见Handbook of Non-Invasive Methods and the Skin,J.Serup,G.Jemec和G.Grove编辑，第66.1章(2006)。皮肤弹性或紧致度的损失可能是多种因素造成的，所述因素包括但不限于老化、环境损害或对皮肤施用化妆品的结果。

如本文所用，“改善皮肤的肌理”意指使皮肤表面平滑以除去皮肤表面上的隆起块或裂隙。

如本文所用，“改善皮肤上的皱纹出现”意指预防、迟缓、停滞或逆转皮肤上的皱纹形成的过程。如本文所用，“皱纹”包括细线、细皱纹或粗皱纹。皱纹的例子包括但不限于眼睛周围的微细纹(例如“鱼尾纹”)、前额和颊皱纹、眉心纹和嘴巴周围的笑纹。

如本文所用，“肤色不均”意指与弥漫状或斑驳状色素沉着有关的皮肤状况，所述色素沉着可分类为色素沉着过度，例如发炎后色素沉着过度。

如本文所用，“红疤”意指与发红或红斑相关的皮肤状况。

如本文所用，“处理皮肤中的外部侵害”意指减少或预防皮肤中外部侵害带来的损害。外部侵害的例子包括但不限于使用清洁剂(如，含有表面活性剂的局部用清洁剂)、化妆品、剃须以及环境损害(如，来自UV光照(如，来自日光的阳光损害或来自非天然来源(如UV灯和太阳模拟器)的损害)、臭氧、废气、污染、氯和含氯化合物以及抽烟烟雾)对皮肤的损害。外部侵害对皮肤的影响包括但不限于对脂质、碳水化合物、肽、蛋白质、核酸和维生素的氧化和/或亚硝化损伤和对这些物质的修饰。外部侵害对皮肤的影响还包括但不限于细胞活力的损失、细胞功能的损失或改变以及基因和/或蛋白质表达的变化。

如本文所用，“改善肤色”是指增亮皮肤外观(如，增亮色素斑痕或病损、减轻皮肤灰黄、和/或使皮肤的颜色均匀)。

如本文所用，“需要减轻皮肤炎症的皮肤”是指表现出发红或红斑、浮肿或对外部因素具有反应性或过敏性的皮肤。外部因素包括但不限于太阳光线(UV、可见光、IR)、微生物、大气污染物(例如臭氧)、废气污染物、氯和产生氯的化合物、抽烟烟雾、低温、热。可通过使用本发明的组合物来治疗或预防的炎性疾病和相关病症包括但不限于如下：关节炎、支气管炎、接触性皮炎、特应性皮炎、牛皮癣、皮脂溢性皮炎、湿疹、过敏性皮炎、多形性日光疹、炎性皮肤病、毛囊炎、脱发、毒藤疹、虫咬发炎、粉刺发炎、因外源性因素(包括但不限于化学品、创伤、污染物(例如抽烟烟雾)和日光照射)引起的刺激、因发炎导致的次级病症(包括但不限于干燥病、角化过度、瘙痒、发炎后色素沉着过度、结瘢等)。优选地，可使用本发明的方法处理或预防的炎性疾病和相关病症为关节炎、炎性皮肤病、接触性皮炎、过敏性皮炎、特应性皮炎、多形性日光疹、刺激(包括因外源性因素引起的红斑)、粉刺发炎、牛皮癣、皮脂溢性皮炎、湿疹、毒藤疹、虫咬发炎、毛囊炎、脱发、以及次级病症等。

如本文所用，术语“增亮皮肤”通常指使肤色、皮肤颜色和/或皮肤色度变淡、变亮、变白和/或均匀，和/或指祛黄，和/或指色素斑痕和/或病损(包括但不限于色素斑、黑素斑、老年斑、日晒斑、衰老性着色班、雀斑(freckles)、单纯性雀斑痣、色素性日光性角化病、脂溢性角化病、黑斑病、痤疮斑痕、发炎后色素沉着过度、着色斑、雀斑(ephelides)、它们中两种或更多种的组合等)的淡化和/或褪色。在某些实施例中，“增亮皮肤”还指增加的皮肤光亮度、光泽度、半透明度和/或发光和/或获得更光亮、光泽、半透明的或发光的肤色外观或较低的黄色或萎黄色肤色。在某些优选的实施例中，“增亮皮肤”是指使肤色增亮和均匀，增加皮肤光亮度和/或淡化老年斑。

如本文所用，术语“需要亮肤处理的皮肤”一般涉及表现出一种或多种性能的皮肤，所述性能选自：按照2007年公布的COLIPA指南：用于皮肤颜色分型的比色测定和无紫外线暴露的最小红斑量(MED)预测的指南(COLIPA GUIDELINE:GUIDELINE FOR THE COLORIMETRICDETERMINATION OF SKIN COLOUR TYPING AND PREDICTION OFTHE MINIMAL ERYTHEMAL DOSE(MED)WITHOUT UV EXPOSURE)(其以引用的方式并入本文并且在下文进一步描述)所确定的，具有测量的个体类型角(ITA)值低于41的皮肤，发暗和/或萎黄的皮肤，包括UV暗化的皮肤，具有不均匀皮肤色调的皮肤，或具有一处或多处色素沉着的斑痕和/或病损(包括但不限于色素斑、黑素斑、老年斑、日晒斑、老年性雀斑痣、雀斑、单纯性雀斑痣、色素性日光性角化病、脂溢性角化病、黑斑病、痤疮斑痕、炎症后色素沉着过度、着色斑、雀斑、它们中两种或更多种的组合等)的皮肤。在COLIPA指南中，皮肤颜色随着ITA值限定为：非常浅色的皮肤>55；浅色皮肤41-55；中等28-41，和棕褐色皮肤<28。在某些优选的实施例中，“需要进行皮肤增亮的皮肤”是指皮肤的ITA值低于41，例如约40或更低，约35或更低，约30或更低，或更优选约28或更低的个体。在某些其它优选的实施例中，本发明涉及用于选自萎黄和/或暗淡皮肤的需要进行皮肤增亮处理的皮肤上的组合物和方法。在某些其它优选的实施例中，本发明涉及用于需要进行选自老年斑、雀斑、痤疮后留下的斑痕以及它们中两种或更多种的组合的皮肤增亮处理的组合物和方法。

如本文所用，除非另外指明，否则组合物中所有的成分百分比均为活性/固体成分的重量百分比(基于组合物的总重量计)。

本发明的组合物适合于就皮肤老化迹象、炎症或皮肤增亮来治疗人皮肤，例如在面部或身体上的皮肤。在特别优选的实施例中，根据本发明的组合物用于治疗细纹和皱纹的存在和/或弹性丧失。

      取代的苯酚

本发明的组合物包含取代的苯酚或其美容上可接受的盐。

在一个实施例中，取代的苯酚为式I的取代的烷基苯酚：

      

其中：A为C₃–C₆烷基、C₃–C₆烯基或C₃–C₆炔基；

R₁为H、C₁–C₅烷基或芳基；

R₂为H、OH、羧酸、COOR₄或CONR₄；

R₃为H、C(＝O)R₄，COOR4或CH₂R₄；并且

R₄为C₁–C₂烷基、C₁–C₂烯基、C₁–C₂烷基芳基。

还合适的是式I的化合物的美容上可接受的盐，例如酚盐，如可通过使化合物(I)与合适的碱如在其他碱中的哌嗪进行反应来制备的酚盐。

式I的化合物可从例如Sigma-Aldrich(St.Louis,Missouri)商购可得。在某些实施例中，式I的取代的苯酚包括以下选择中的一种或多种：A为C₃–C₅烷基，R₁为H，R₂为H，R₃为H；和/或–OH在对位中。在某些实施例中，取代的烷基苯酚包含此类选择中的两种、三种或更多种。

在某些实施例中，取代的烷基苯酚为4-丁基苯酚、4-戊基苯酚或4-己基苯酚。

在某些实施例中，取代的烷基苯酚为4-丁基苯酚或4-戊基苯酚。

在另一个实施例中，取代的苯酚为式II的多酚：

      

其中：

R₁为H、OR₅、酰胺、氨基烷基或氨基芳基；

R₂为H或OR₅；

R₃为H、OR₅、氨基烷基、氨基芳基、羧酸、酯或酰胺；

R₄为H、OH、C₁–C₃烷基羧酸、酯或酰胺；并且

R₅为H，C₁–C₅烷基、C₁–C₅芳基或C₁–C₅烷基芳基。

还合适的是式II的化合物的美容上可接受的盐，例如酚盐，如可通过使式II的化合物与合适的碱例如在其他碱中的哌嗪进行反应来制备的酚盐。

式II的化合物可通过本领域已知的多种方法中的任一种进行制备，所述方法例如美国专利号7,745,670中所述的方法，所述专利的公开内容全文以引用方式并入本文。

在一个实施例中，式II的取代的苯酚为1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯(即R₁＝OH，R₂＝R₃＝R₄＝H)或其盐(例如酚盐)。1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯的结构显示于式III中：

      

同样如美国专利号7,745,670中所述，1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯可通过以下进行制备：使用阿尔布佐夫反应(Arbuzov reaction)，使1-(溴甲基)-4-甲氧基苯与磷酸三乙酯反应，以产生[(4-甲氧基苯基)甲基]膦酸二乙酯。使用THF中的氢化钠作为碱，使[(4-甲氧基苯基)甲基]膦酸二乙酯与5-甲氧基苯-1,3-二甲醛偶联，随后与三氯化硼和二氯甲烷反应，以用羟基替换甲氧基基团。

1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯的盐可通过例如以下进行制备：使1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯与碱如哌嗪或另一种碱反应，以产生1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯的至少某一种酚盐。

在另一个实施例中，式II的取代的苯酚为1,3-二羟基-4,6-双(4’-羟基苯乙烯基)苯(即R₂＝OH；R₁＝R₃＝R₄＝H)或其盐(例如酚盐)，其结构示于式IV中：

      

在另一个实施例中，式II的取代的苯酚为1-羟基-3,5-双(3’4’-羟基苯乙烯基)苯(即R₁＝R₃＝OH；R₂＝R₄＝H)或其盐(例如酚盐)，其结构示于式V中：

      

      局部用组合物

一般地，取代的苯酚以美容上有效的量存在于组合物中，所述量如按所述组合物的重量计约0.001％至约10％，如约0.01％至约10％、优选约0.1％至约5％、更优选约0.2％至约2％、甚至更优选约0.5％至约1.5％。

本发明的组合物局部施用到人皮肤和/或毛发上。

组合物可为可涂抹的。它们可通过涂抹例如涂抹在皮肤或毛发上，尤其是涂抹在面部或手部的皮肤上而局部施用。

在一个实施例中，本发明的组合物无需电压而局部施用。

除了取代的苯酚外，该组合物还可包含美容上可接受的局部用载体，该局部用载体可为按所述组合物的重量计约50％至约99.99％(例如按所述组合物的重量计约80％至约99％)。在本发明的优选实施例中，美容上可接受的局部用载体包括水。

美容上可接受的局部用载体可能不适合于摄入。

美容上可接受的局部用载体可包括选自以下五个种类中的一个或多个的成分：湿润剂、乳化剂、润肤剂、保湿剂和芳香剂。在某些实施例中，美容上可接受的局部用载体包括来自以上种类中的两个或更多个的成分，例如来自来自此类种类中的至少三个或更多个的成分。

在一个实施例中，美容上可接受的局部用载体包括水、乳化剂和润肤剂。

可将组合物制备成多种产品类型，包括但不限于洗剂、霜膏、凝胶剂、棒状物、喷雾剂、油膏剂、清洁液体洗剂和固体皂剂、洗发剂和毛发调理剂、毛发固定剂、糊剂、泡沫剂、粉末剂、摩丝、剃须膏、擦拭物、贴剂、水凝胶、成膜产品、面膜和皮肤膜剂、膜剂和化妆品如粉底以及睫毛膏。这些产品类型可含有几种类型的美容上可接受的局部用载体，包括但不限于溶液、悬浮液、乳液(例如微乳液和纳米乳液)、凝胶、固体和脂质体。

可用于本发明的组合物可被配制为溶液。溶液通常包括水性溶剂或有机溶剂(例如约50％至约99.99％或约90％至约99％的美容上可接受的水性溶剂或有机溶剂)。合适的有机溶剂的例子包括保湿剂(例如保水材料或吸湿材料)，如丙二醇、戊二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、1,2,4-丁三醇、山梨醇酯、1,2,6-己三醇；以及乙醇及其混合物。溶液可任选包括湿润剂，如以提供泡沫，所述湿润剂例如阴离子型湿润剂、非离子型湿润剂或阳离子型湿润剂。

可用于本主题发明的组合物可被配制为包含润肤剂的溶液。此类组合物优选包含约2％至约50％的一种或多种润肤剂。如本文所用，“润肤剂”是指用于预防或减轻干燥，如通过防止皮肤水分经皮肤损失的材料。润肤剂的例子包括疏水化合物例如植物油、矿物油(例如凡士林)、脂肪酯(例如棕榈酸异丙酯、c12-c15烷基苯甲酸酯)，包括甘油、硅油(例如聚二甲基硅氧烷)等的那些脂肪酯。

洗剂可以由此类溶液制成。洗剂通常含有约1％至约20％(例如，约5％至约10％)的一种或多种润肤剂和约50％至约90％(例如，约60％至约80％)的水。

可由溶液配制的另一种产品是霜膏。霜膏通常包含约5％至约50％(例如，约10％至约20％)的一种或多种润肤剂和约45％至约85％(例如，约50％至约75％)的水分。

尽管优选本发明的组合物包括水，但是作为另一种选择，组合物可以是无水的或者是不含水但含有机溶剂和/或硅氧烷溶剂、油、脂质和蜡的膏剂。膏剂可含有动物或植物油或半固体烃的简单基料。膏剂可包含约2％至约10％的一种或多种润肤剂加上约0.1％至约2％的一种或多种增稠(胶凝)剂。

该组合物可被配制为乳剂。如果局部用载体是乳液，则约1％至约10％(如约2％至约5％)的该局部用载体含有一种或多种乳化剂。乳化剂可以为非离子型、阴离子型或阳离子型。合适乳化剂的例子包括在个人护理和化妆品制剂领域中通常鉴定为此类的乳化剂，例如阳离子型乳化剂如二硬脂基二甲基氯化铵、非离子型乳化剂如硬脂基聚氧乙烯醚-2、硬脂基聚氧乙烯醚-21；阴离子型乳化剂如十六烷基磷酸钾；聚合物型乳化剂如丙烯酰基二甲基牛磺酸酯/VP共聚物等。

洗剂和霜膏可被配制为乳液。通常这类洗剂包含0.5％至约5％的一种或多种乳化剂。这种霜膏可包含约1％至约20％(例如，约5％至约10％)的一种或多种润肤剂；约20％至约80％(例如，30至约70％)的水；和约1％至约10％(例如，约2％至约5％)的一种或多种乳化剂。

水包油型和油包水型单乳液护肤制剂，例如洗剂和霜膏是化妆品领域所熟知的，并且可用于本主题发明。多相乳液组合物(例如水包油包水型或油包水包油型)也可用于本主题发明。一般来讲，此类单相乳液或多相乳液包含水、润肤剂和乳化剂作为其基本成分。

本发明的组合物还可被配制为凝胶(如，含水的、醇、醇/水或油性凝胶，使用合适的胶凝剂)。用于水性凝胶和/或醇凝胶的合适胶凝剂包括但不限于天然树胶、(交联)丙烯酸和丙烯酸酯聚合物和共聚物以及纤维素衍生物(例如羟甲基纤维素和羟丙基纤维素)。用于油(例如矿物油)的适当胶凝剂包括但不限于氢化丁烯/乙烯/苯乙烯共聚物和氢化乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物。此类凝胶通常包含介于约0.1重量％和5重量％之间的此类胶凝剂。

本发明的组合物也可被配制成固体制剂(例如蜡基棒状物、条皂组合物、粉末或包含粉末的擦拭物)。

除了上述组分外，可用于本主题发明的组合物还可含有多种在常规上以其技术领域确定的水平用于在皮肤和毛发上使用的组合物中的其他油溶性材料和/或水溶性材料。

      另外的美容活性剂

在一个实施例中，该组合物包括另外的NF_KB-抑制剂，例如取代的间苯二酚、(E)-3-(4-甲基苯磺酰基)-2-丙烯腈(例如“Bay 11-7082”，从Sigma-Aldrich(St.Louis,Missouri)商购可得)、四氢姜黄素(例如四氢姜黄素CG，可得自新泽西州皮斯卡特维的萨宾莎公司(Sabinsa Corporation ofPiscataway,NJ))、泡桐素、泡桐属(Paulownia)木材(例如毛泡桐(Paulownia tomentosa)、白花泡桐(Paulownia fortunei)、泡桐(Paulowniaelongate)、台湾泡桐(Paulownia taiwaniana)和/或台湾泡桐(Paulowniakawakamii)的木材)的提取物及其组合。

在一个实施例中，该组合物还含有另外的美容活性剂。如本文所用，“美容活性剂”是对皮肤具有美容或治疗效果的化合物(例如合成化合物或者从天然来源或天然提取物中分离的化合物)，包括但不限于抗老化活性剂、抗炎剂、原弹性蛋白促进剂、抗痤疮剂、抗微生物剂、抗炎剂、抗霉菌剂、外用止痛剂、防晒剂、抗氧化剂、角质层分离剂、维生素、亮肤剂和皮肤紧致剂。

在一个实施例中，该组合物包括亮肤剂如酪氨酸酶抑制剂、黑素降解剂、黑素体转移抑制剂包括PAR-2拮抗剂、类视色素、抗氧化剂、氨甲环酸、氨甲环酸十六烷基酯盐酸盐、皮肤漂白剂、亚油酸、腺苷单磷酸二钠盐、洋甘菊(Chamomilla)提取物、尿囊素、遮光剂、滑石或二氧化硅、锌盐等，或其他如Solano等人Pigment Cell Res.19(550-571)和Ando等人，Int JMol Sci 11(2566-2575)中描述的试剂。

合适的酪氨酸酶抑制剂的例子包括但不限于维生素C及其衍生物、维生素E及其衍生物、曲酸、熊果苷、间苯二酚、对苯二酚、黄酮(例如甘草黄酮、甘草根提取物、桑树根提取物、菊叶薯蓣(dioscorea coposita)根提取物、虎耳草提取物等、鞣花酸、水杨酸盐和衍生物、葡糖胺和衍生物、富勒烯、扁柏酚、二元酸(dioic acid)、乙酰葡糖胺、5,5'-二丙基-联苯-2,2'-二醇(厚朴木酚素)、4-(4-羟基苯基)-2-丁醇(4-HPB)、它们中两种或更多种的组合等。

维生素C衍生物的例子包括但不限于抗坏血酸和盐、抗坏血酸-2-葡糖苷、抗坏血酸磷酸钠、抗坏血酸磷酸镁以及富含维生素C的天然提取物。

维生素E衍生物的例子包括但不限于α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚以及它们的混合物、盐酸生育酚酯、生育酚磷酸酯以及富含维生素E衍生物的天然提取物。

间苯二酚衍生物的例子包括但不限于间苯二酚、4-取代的间苯二酚如4-烷基间苯二酚诸如4-丁基间苯二酚(rucinol)、4-己基间苯二酚(SYNOVEAHR,SYNTHEON)、苯乙基间苯二酚(SYMWHITE,SYMRISE)、1-(2,4-二羟基苯基)-3-(2,4-二甲氧基-3-甲基苯基)-丙烷(nivitol,UNIGEN)等，以及富含间苯二酚的天然提取物。

水杨酸盐的例子包括但不限于4-甲氧基水杨酸钾、水杨酸、乙酰水杨酸、4-甲氧基水杨酸以及它们的盐。

在某些优选的实施例中，酪氨酸酶抑制剂包括4-取代的间苯二酚、维生素C衍生物或维生素E衍生物。在更优选的实施例中，酪氨酸酶抑制剂包括苯乙基间苯二酚、4-己基间苯二酚或抗坏血酸-2-葡糖苷。

合适的黑素降解剂的例子包括但不限于过氧化物和酶，如过氧化物酶和木素酶。在某些优选的实施例中，黑素抑制剂包括过氧化物或木素酶。

合适的黑素体转移抑制剂的例子包括PAR-2拮抗剂如大豆胰蛋白酶抑制剂或Bowman-Birk抑制剂、维生素B3和衍生物如烟酰胺、大豆精华、全大豆、大豆提取物。在某些优选的实施例中，黑素体转移抑制剂包括大豆提取物或烟酰胺。

类视色素的例子包括但不限于视黄醇(维生素A醇)、视黄醛(维生素A醛)、视黄醇乙酸酯、视黄醇丙酸酯、视黄醇亚油酸酯、视黄酸、视黄醇棕榈酸酯、异维甲酸、他佐罗汀、蓓萨罗丁、阿达帕林、它们的两种或更多种的组合等。在某些优选的实施例中，所述类视色素选自视黄醇、视黄醛、视黄醇乙酸酯、视黄醇丙酸酯、视黄醇亚油酸酯、以及它们中两种或更多种的组合。在某些更优选的实施例中，所述类视色素为视黄醇。

其他亮肤剂包括维生素B5、维生素B12、乙醇酸以及泡桐属木材(例如毛泡桐、白花泡桐、泡桐、台湾泡桐(Paulownia taiwaniana)和/或台湾泡桐(Paulownia kawakamii)的木材)的提取物。

      其他材料

本组合物中还可存在多种其他材料，如本领域已知的。这些包括湿润剂、pH调节剂、螯合剂(例如EDTA)、芳香剂、染料和防腐剂(例如BHT、苄醇)。

含有本发明的这种组合物的组合物和制剂以及产品可用本领域技术人员熟知的方法制备。

      使用方法

本发明的组合物可局部施用到人皮肤，例如需要处理一处或多处如上所述的皮肤老化迹象的皮肤上。在一个实施例中，可将组合物施用到需要处理细纹和皱纹和/或弹性损失的皮肤上。可根据合适的处理方案，如每月、每周、每隔一天、每天、每天两次等，将组合物施用到需要这种处理的皮肤上。

据信根据本文的描述，本领域的技术人员可最大限度地利用本发明。下面的具体实施例应该理解为仅是示例性的，并且无论如何都不会以任何方式限制本公开的其余部分。以下非限制性实例进一步说明了本发明。

      实例1：NFKB抑制

对以不同浓度的根据本发明的两种化合物(4-丁基苯酚和4-戊基苯酚)以及一种比较化合物(4-丙基苯酚)与媒介物对照(DMSO)进行NF_KB抑制测试。

如下进行NF-_KB抑制测试。从ATCC(Manassas,VA.)购买大鼠心肌成肌细胞H9C2细胞。将培养物维持在补充有10％胎牛血清、100单位/mL青霉素和50ug/mL链霉素(Invitrogen life technologies(Carlsbad,CA.))的达尔伯克氏改良伊格尔培养基(DMEM，Invitrogen life technologies(Carlsbad,CA.))中。使用Lipofectamine 2000(Invitrogen life technologies(Carlsbad,CA.))，用0.45μg总DNA/孔瞬时转染在96孔板中生长的1×104细胞。在所有转染中，除NF-kB荧光素酶启动子之外，还包括了作为内部对照的具有胸苷激酶启动子和海肾荧光素酶报告基因的构建体(pRL-TK,Promega，Madison Wis.)。转染后一天，用指定样品(在作为媒介物的DMSO中)以指定浓度处理细胞，并且用100ng/mL肿瘤坏死因子-α(TNFα，Sigma-Aldrich(St Louis,MO))刺激细胞大约24小时，然后使用来自Promega(Madison,Wis.)的双荧光素酶报告基因系统，按照制造商的规程使细胞裂解以用于荧光素酶测定。简而言之，使用来自Molecular Devices(Sunnyvale,Calif.)的光度计LMAX，首先测量萤火虫荧光素酶活性(代表NF-kB启动子活性)，然后测量海肾荧光素酶(内部对照)。这两种荧光素酶活性(RLU)的比率用于评估每种启动子的活性。

NF-_KB抑制＝[1-(RLU样品/RLU对照)]*100

其中RLU样品和RLU对照分别为所述样品和对照的归一化荧光素酶活性比率。

三种化合物的结果示于表1和表2中，其中记录了NF-kB报告基因活化(发光，L)。还记录了NF-kB抑制百分比。

      表1：NF-kB抑制-比较例

      

      表2：NF-kB抑制-本发明实例

      

4-戊基苯酚显示了在人皮肤细胞中NF-kB介导的炎症应答中的减少，但比较化合物4-丙基苯酚则未显示。此外，虽然4-丁基苯酚在10ug/mL时活性并不明显，但在25ug/mL时活性显而易见。

根据本发明还测试了化合物1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯。它如美国专利号7,745,670中所述进行制备。结果示于表3中。

      表3

      

1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯显示了在人皮肤细胞中NF-kB介导的炎症应答中的强烈减少。

      实例3：胶原酶的抑制

根据本发明的三种取代的苯酚，4-丁基苯酚、4-戊基苯酚和4-己基苯酚，就胶原酶抑制进行评估，所述胶原酶抑制指示抗老化活性。

根据制造商的说明书使用测定(Molecular Probes(Eugene,OR))测量胶原酶抑制。测试材料在广泛范围的浓度下进行评估。使用具有波长组合485/530nm的微板阅读器设置，在2-3小时后测量荧光。

结果示于表4中。

      表4：胶原酶的抑制百分比

      

      

所有三种化合物均显示了胶原酶的强烈剂量依赖性抑制。

      实例4

根据本发明的组合物通过将表5中的成分共混进行制备。

      表5

      

将水加入处理容器中。开始混合，加入盐并混合直到溶解。施加热并继续混合直至达到85℃。将4-戊基苯酚溶解于甘油中，随后在继续混合的同时加入，并且将温度维持在85℃。加入二硬脂基二甲基氯化铵，连同凡士林和十二烷基十六醇、聚二甲基硅氧烷和棕榈酸异丙酯。使组合物在85℃下再混合10-15分钟。随后使该组合物去除热，混合并冷却。在40℃下，加入苄醇，用水补足，混合并冷却至30-35℃。随后将该组合物填充到包装中。

Claims (17)

1.一种组合物，包含：

式I的取代的苯酚：

其中：

A为C₃–C₆烷基、C₃–C₆烯基或C₃–C₆炔基；

R₁为H、C₁–C₅烷基或芳基；

R₂为H、OH、羧酸、COOR₄或CONR₄；

R₃为H、C(＝O)R₄、COOR₄或CH₂R₄；并且

R₄为C₁–C₂烷基、C₁–C₂烯基、C₁–C₂烷基芳基；

或其美容上可接受的盐；以及

美容上可接受的局部用载体，所述美容上可接受的局部用载体包含选自湿润剂、乳化剂、润肤剂、保湿剂和芳香剂的成分。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中A为C₃–C₅烷基，R₁为H，R₂为H，R₃为H；并且–OH在对位中。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述取代的苯酚选自4-丁基苯酚、4-戊基苯酚和4-己基苯酚。

4.根据权利要求1所述的组合物，包含约0.001％至约10％的所述取代的苯酚。

5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述美容上可接受的局部用载体包含选自以下种类中的至少两种的成分：湿润剂、乳化剂、润肤剂、保湿剂和芳香剂。

6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述美容上可接受的局部用载体包含润肤剂和乳化剂。

7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述美容上可接受的局部用载体包含选自以下种类中的至少三种的成分：湿润剂、乳化剂、润肤剂、保湿剂和芳香剂。

8.一种组合物，包含：

式II的取代的苯酚：

其中：

R₁为H、OR₅、酰胺、氨基烷基或氨基芳基；

R₂为H或OR₅；

R₃为H、OR₅、氨基烷基、氨基芳基、羧酸、酯或酰胺；

R₄为H、OH、C₁–C₃烷基羧酸、酯或酰胺；并且

R₅为H、C₁–C₅烷基、C₁–C₅芳基或C₁–C₅烷基芳基；

或其美容上可接受的盐；以及

美容上可接受的局部用载体，所述美容上可接受的局部用载体包含选自湿润剂、乳化剂、润肤剂、保湿剂和芳香剂的成分。

9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述取代的苯酚选自1-羟基-3,5-双(4’-羟基苯乙烯基)苯、1,3-二羟基-4,6-双-(4’-羟基苯乙烯基)苯和1-羟基-3,5-双(3’4’-羟基苯乙烯基)苯。

10.根据权利要求8所述的组合物，包含约0.001％至约10％的所述取代的苯酚。

11.根据权利要求8所述的组合物，其中所述美容上可接受的局部用载体包含选自以下种类中的至少两种的成分：湿润剂、乳化剂、润肤剂、保湿剂和芳香剂。

12.根据权利要求8所述的组合物，其中所述美容上可接受的局部用载体包含润肤剂和乳化剂。

13.根据权利要求8所述的组合物，其中所述美容上可接受的局部用载体包含选自以下种类中的至少三种的成分：湿润剂、乳化剂、润肤剂、保湿剂和芳香剂。

14.一种治疗人皮肤的方法，包括向所述人皮肤局部施用包含以下的组合物：

式I的取代的苯酚：

其中：

A为C₃–C₆烷基、C₃–C₆烯基或C₃–C₆炔基；

R₁为H、C₁–C₅烷基或芳基；

R₂为H、OH、羧酸、COOR₄或CONR₄；

R₃为H、C(＝O)R₄，COOR₄或CH₂R₄；并且

R₄为C₁–C₂烷基、C₁–C₂烯基、C₁–C₂烷基芳基；

或其美容上可接受的盐；以及

美容上可接受的局部用载体，所述美容上可接受的局部用载体包含选自湿润剂、乳化剂、润肤剂、保湿剂和芳香剂的成分。

15.根据权利要求14所述的方法，其中将所述组合物施用到需要治疗所述老化迹象的皮肤上。

16.一种治疗人皮肤的方法，包括向所述人皮肤局部施用包含以下的组合物：

式II的取代的苯酚：

其中：

R₁为H、OR₅、酰胺、氨基烷基或氨基芳基；

R₂为H或OR₅；

R₃为H、OR₅、氨基烷基、氨基芳基、羧酸、酯或酰胺；

R₄为H、OH、C₁–C₃烷基羧酸、酯或酰胺；并且

R₅为H、C₁–C₅烷基、C₁–C₅芳基或C₁–C₅烷基芳基；

或其美容上可接受的盐；以及

美容上可接受的局部用载体，所述美容上可接受的局部用载体包含选自湿润剂、乳化剂、润肤剂、保湿剂和芳香剂的成分。

17.根据权利要求16所述的方法，其中将所述组合物施用到需要治疗所述老化迹象的皮肤上。