CN104797262A - 治疗慢性支气管炎的方法中的包含吸附的碘化物盐的活性碳 - Google Patents

Abstract

本发明提供用在用于治疗慢性支气管炎的方法中的活性碳，所述活性碳包含选自碱金属碘化物和碱土金属碘化物的组的吸附的碘化物盐。

Description

治疗慢性支气管炎的方法中的包含吸附的碘化物盐的活性碳

本发明涉及慢性支气管炎的治疗。特别地，本发明目的在于提供包含吸附的碘化物盐的活性碳在用于治疗由慢性支气管炎引起的增加的痰液产生和咳嗽的方法中的用途。

技术背景

慢性支气管炎以在连续的两年中每年持续至少三个月的咳嗽和增加的痰液产生为特征。如果慢性支气管炎与肺气肿一起出现，其被称为慢性阻塞性肺疾病(COPD)。近来，慢性支气管炎被示出具有～5-6％的流行率(Pahwa等人，J Occup Environ Med.2012年，10月30日，[Epub先于印刷])。

慢性支气管炎主要由吸烟、二手烟和空气污染引起，然而其他因素也可能是重要的。治疗慢性支气管炎的主要目标是保持气道(airway)开放并且合适地运行，以帮助清除气道粘液以避免肺部感染并且防止另外的伤残(disability)。尽管如此，慢性支气管炎常常进展为西方世界中第4最常见的死亡原因的COPD。

先前，已经建议的是，由慢性阻塞性肺疾病COPD引起的气道阻塞可以通过施用汞结合共轭物(mercury binding conjugate)“碘化活性炭”减少(WO2009/067067)，尽管没有公开关于治疗较温和的状况的慢性支气管炎。然而，关于施用浸渍有碘的活性炭的一个缺点是其含有对人类可能是有害的高的量的碘。关于使用碘化活性炭作为药物的另一个问题是元素碘是高度反应活性的并且因此共轭物不能被配制成标准的胶囊或片剂。

因此，有对用于治疗慢性支气管炎的改进的制剂的需求。

发明概述

现在，已经证实用于治疗慢性支气管炎的改进的制剂可以通过本权利要求1的主题获得。

因此，在第一方面中，本发明提供用在用于治疗慢性支气管炎的方法中的、包含选自碱金属碘化物和碱土金属碘化物的组的吸附的碘化物盐的活性碳。

如本文所公开，术语“活性碳(activated carbon)”还包括“活性炭(activated charcoal)”。

可以被用于本发明的上述碘化物的典型的实例是NaI、KI、MgI₂和CaI₂。优选地，KI作为吸附的上述碘化物被包含。

优选地，吸附的碘化物盐的量是在0.25-10％(wt.)的范围内，并且优选地在0.5-5％(wt.)的范围内。

优选地，活性碳还包含吸附的药学上可接受的溴化物盐，例如，溴化钠、溴化钾、溴化镁、溴化锂、溴化铵和/或溴化钙。溴化物盐的量可以在1-1000％(wt.)的范围内(基于吸附的碘化物盐的重量计算)。

在第二方面中，本发明提供根据第一方面的包含吸附的碘化物盐的活性碳在用于治疗慢性支气管炎的方法中的用途。

优选的实施方案的详细描述

为尝试解决在上文的技术背景部分中提到的问题，考察了用保留活性炭的汞结合能力但对人类是较少潜在地有害的并且是较少反应活性的某物来浸渍活性炭是否将是可能的。令人惊讶地发现，与用碘浸渍相比，用碘化钾浸渍导致高得多的特异性汞结合能力。事实上，发现用1.6％KI浸渍的活性炭结合与用8％碘浸渍的活性炭一样多的汞。此外，与I₂浸渍的活性炭相比，碘化钾浸渍的活性炭可以被放置于标准的胶囊中而没有胶囊材料和活性组分之间的任何非期望的副反应的风险。

通常，用碘化物盐浸渍的活性炭以包含所述浸渍的活性炭连同药学上可接受的赋形剂的药物组合物被施用到需要其的人类或动物。赋形剂的选择不是关键的，并且大部分通常使用的可接受的赋形剂可以被包含在这样的药物组合物中。

优选地，药物组合物选自水混悬液、胶囊、用于制备口服混悬液的粉末或片剂的组。例如，当包含吸附的碘化物盐的活性碳以片剂或胶囊的形式被施用时，所述包含吸附的碘化物盐的活性碳可以与诸如乙醇、甘油、水以及类似物的口服的、无毒的药学上可接受的惰性载体组合。此外，当需要或必要时，合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也可以被包含到混合物内。合适的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米增甜剂、天然的和合成的树胶例如金合欢胶、黄蓍胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠以及类似物。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶以及类似物。

优选的是，药物组合物还包含胆汁分泌刺激剂。通常，所述胆汁分泌刺激剂是脂肪。

优选地，药物组合物应当在两餐之间的间隔中被施用，例如，在一餐之后的一小时或两小时或三小时和在一餐之前的一小时或两小时或三小时或更多小时。组合物还可以在早餐之前被施用。

在某些实施方案中，负载有吸附的碱金属碘化物或碱土金属碘化物的颗粒活性炭可以以被填充在软的或硬的明胶胶囊、植物胶囊或普鲁兰胶囊(pullulan capsule)中被施用，或以由负载有吸附的碱金属碘化物或碱土金属碘化物的颗粒活性炭和药学上可接受的合适的粘合剂形成的片剂的形式被施用。粘合剂应当属于允许片剂在胃肠液中崩解的种类。合适的粘合剂包括化学改性的纤维素，例如，羧甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。因为碳的易碎的性质，当形成片剂时，应当仅仅使用轻微压缩以便不压碎碳颗粒。

优选地，负载有吸附的碱金属碘化物或碱土金属碘化物的、药学上有效量的活性碳被每日施用并且可以包括1-3次每日施用。然而，施用也可以是间歇性的并且包括每隔一天或每隔两天施用或每周施用一次或更多次。

实验工作

实施例1：碱金属碘化物或碱土金属碘化物负载的活性碳样品的制备

材料：

活性碳(Sigma C7606)、碘化钾(Sigma P7744)、去离子水。

设备：

IKA RTC基本型磁力搅拌器、油浴、回流泠凝器、天平XP-300(Denverinstruments)、派热克斯玻璃烧瓶(Pyrex glass flask，2L)、聚合物封闭的磁棒、真空过滤烧瓶(2L)、OOH过滤纸(Whatman)、实验室干燥烘箱TS80000，Termaks。

方法：

在吸附实验中，将8.0g KI溶解于1L水中。添加活性碳(92g)。将悬浮液在室温(21-23℃)下搅拌12小时。将活性碳产品通过在减压下过滤从KI溶液中分离，并且在75℃下干燥12h。这导致由浸渍有～1.6％(wt.)KI的活性碳组成的样品。用其他的特定的量的KI包覆的活性碳制剂通过使用其他的量的活性碳和KI重复实施例1获得。测定在活性碳上吸附的KI的量通过三种方法进行，即电导测定法、重量分析和元素分析。

实施例2：在浸渍有KI的活性碳样品中的汞摄取的分析

材料：

KI浸渍的碳样品。Trizma，Sigma T1503-100G。氯化钠：Sigma，S988-500G。氯化钾：Fluka 60130-1000G。去离子水。盐酸：Sigma 84422-1L。氯化汞(II)99.5％，Alfa Aesar。硝酸：Sigma 30702，最小69％，特纯(puriss)。设备：

具有搅拌器和恒温器的水浴，RCT B，IKA，Germany。磁力搅拌棒。玻璃容量瓶，500ml。具有塞子的圆底玻璃烧瓶，1000ml，安全移液管，25ml。滤纸OOH级别，直径150mm，Whatman。

盐溶液的制备：

含有0.01M Trizma、140mM NaCl和4mM KCl的缓冲液被制备，并且用HCl调节至pH 7.4。缓冲液被加盖、被预热、被保持在37℃下。

氯化汞(II)储备溶液(大约10^-3M)的制备：

在分析天平上称重约0.027g HgCl₂。精确的重量被记下。将HgCl₂转移至100ml容量瓶并且用去离子水稀释直到其具有10^-3M的浓度。

具有氯化汞(II)(10^-5M)的测试溶液的制备：

使用自动移液管将5ml HgCl₂储备溶液添加至500ml量瓶。预热的37℃的缓冲液被添加直到500ml刻度。将测试溶液转移至1000ml圆底烧瓶。将烧瓶用塞子封闭并且放置于37℃的水浴中。

来自测试溶液的汞与负载有KI的活性碳的结合：

将50mg的负载有KI的活性碳添加至包含10^-5M氯化汞(II)的测试溶液，并且汞在该浸渍的碳中的吸附被允许在以300rpm搅拌的同时进行持续30min。当吸附完成时，用安全移液管取出20ml样品并且过滤。将样品添加至含有2％HNO₃的琥珀色瓶中并且分析。

分析：

样品通过原子荧光光谱法分析。汞(Hg)的分析结果作为mg/L被报道。结果：

在这种模型下，发现浸渍有1.6％(wt.)KI的活性碳结合98％的可利用的HgCl₂。

实施例3：碘化活性碳的制备

材料：来自Sigma C7606的活性碳；满足USP测试规格。来自Sigma-Aldrich03002的元素碘；满足USP测试。来自Kemetyl的未变性的乙醇；满足USP和EP测试规格，具有<0.5％水含量。

设备：

混合筒500ml、量筒500ml、E-烧瓶50ml、布氏漏斗Duran直径105mm、和具有叶片的电动搅拌器，来自Heidolph的RZR1。来自Munktell的OOH级别滤纸。由硼硅酸盐玻璃制成的蒸发皿。

方法：取决于批量大小，计算活性碳、元素碘和乙醇的量。对于50g碘化碳的批量大小，使用4.5g碘、45.5g活性碳和450ml乙醇。在量筒中用410ml乙醇使活性碳悬浮，并且在E-烧瓶中用40ml乙醇溶解元素碘。碘被添加，被搅拌2min并且被允许浸渍碳持续1h。此后，将碘化活性碳通过在减压下过滤从乙醇溶液中分离，并且在150℃下干燥5小时。这导致浸渍有9％(wt.)I₂的碘化活性碳。吸附的碘的量通过元素分析测定。

实施例4：在包含吸附的碘化钾或碘的活性碳中的汞摄取的另外分析

重复实施例2的实验，但改变被吸附在活性碳上的碘化钾的量。与实施例2类似，汞以溶解在去离子水中的HgCl₂存在。余留的溶解的汞的量通过原子荧光以与实施例2中相同的方式测定。此外，结果与对于类似的量的被吸附在活性碳上的碘获得的结果相比。根据实施例1对负载有不同量的碘化钾的活性碳样品进行制备。包含吸附的碘的活性碳使用实施例3的方法制备，然而改变碘的量。

在下文中提供获得的结果：

用碘代替KI重复这些实验。获得以下的结果：

基于获得的结果得出以下的结论：

所有溶解在浸渍溶液中的I₂(甚至当所述溶液含有8％(wt.))被吸附至活性炭。当活性碳被暴露于含有8％(wt.)KI的溶液时，令人惊讶地，仅1.62％(wt.)被吸附在活性炭上。然而，此小量的KI确实将活性炭的汞结合能力增加了多于10倍，这等于当活性炭用8％I₂浸渍时获得的汞结合能力。这是意外的并且是非常有利的，因为碘在高的量下对人类和动物可能是有害的，并且还因为KI比碘是更少反应活性的。碘化钾替代碘导致对于在人类和动物中的毒性副作用的风险的大量减少以及对于与使用的药理学施用形式例如胶囊或片剂中的组分的非期望的反应的减少的风险。

实施例5：KI浸渍的炭用于治疗具有慢性支气管炎的患者的用途

多年来，一位60岁的高加索人(Caucasian)男性一直经历伴随长期咳嗽和粘液产生的增加的问题。他被诊断为罹患慢性支气管炎。他被开标准治疗的处方，包括皮质类固醇、抗胆碱能药物、β2刺激剂和粘液溶解剂(mucolytics)例如乙酰半胱氨酸。然而，这没有显著减少咳嗽或粘液产生。

自慢性支气管炎引起相当大的不便以来，他检查可选择的方式以减少症状。当服用300mg/天的、在00植物胶囊中的、浸渍有1.6％KI的活性炭持续一个月时，咳嗽和痰液产生两者皆被相当大地减少。

为了澄清改进是否由活性炭引起，他服用300mg没有碘化物的活性炭持续一个月。然而，这导致咳嗽和痰液产生恶化回到原始情形。

然后，为了澄清通过KI浸渍的活性炭对慢性支气管炎的改进是否由碘化物引起，他每天服用具有10mg(该量显著高于KI浸渍的活性炭中的碘化物的量，300mg×1.62％＝4.9mg)KI的胶囊持续一个月。这完全没有减少咳嗽或痰液产生。

最后，他再次服用300mg的在00植物胶囊中的浸渍有1.6％KI的活性炭持续一个月。再次，咳嗽和痰液产生被相当大地减少。

碘化钾先前已经被用于治疗慢性阻塞性肺疾病(Bernecker，C.Intermittent therapy with potassium iodide in chronic obstructive disease of theairways.Acta Allergologica,1969，216-225)。然而，给出高得多的量(1.5-3g和更多)。也使用氨化的碘化钾混合物(每剂量150-300mg)。这些是比上文的实施例中使用的～5mg/天高得多的量。此外，当在上文的实施例中使用仅具有KI的胶囊时，没有发现改进的咳嗽或痰液产生。因此，KI和活性炭两者被同时施用以便改进慢性支气管炎似乎是必不可少的。

Claims (5)

1.活性碳，所述活性碳包含选自碱金属碘化物和碱土金属碘化物的组的吸附的碘化物盐，所述活性碳用在用于治疗慢性支气管炎的方法中。

2.根据权利要求1所述的活性碳，其特征在于，所述吸附的碘化物盐的量是在0.25-10％(wt.)的范围内，并且优选地在0.5-5％(wt.)的范围内。

3.根据权利要求1和2中任一项所述的活性碳，其特征在于所述吸附的碘化物是碘化钾。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的活性碳，其特征在于所述活性碳还包含药学上可接受的溴化物盐，例如，溴化钠、溴化钾、溴化锂、溴化铵和/或溴化钙。

5.根据权利要求1-4中任一项的包含吸附的碘化物盐的活性碳在用于治疗慢性支气管炎的方法中的用途。