CN104784181A - 一种提高难溶性药物伊拉地平溶出度的药物组合物制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种提高难溶性药物伊拉地平溶出度的药物组合物，本药物组合物可以有效地提高伊拉地平的溶出度。通过固体分散技术、以及微粉化技术与药学上可以接受的稀释剂或载体，制备伊拉地平固体制剂，例如片剂，使难溶性的伊拉地平很快的从制剂中释放，产品质量稳定，溶出度高，有利于增加伊拉地平在人体内的吸收，有效提高生物利用度，并且易于制备，适合工业化生产。

Description

一种提高难溶性药物伊拉地平溶出度的药物组合物制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及使用固体分散技术、微粉化技术改善难溶性药物伊拉地平的生物利用度的药物组合物。

背景技术

伊拉地平是一种新型的二氢吡啶类钙通道阻滞剂。伊拉地平由瑞士山道士(Sandoz)公司开发，1989年2月由英国汽巴-嘉基(Ciba-Geigy)公司首次推上市场。伊拉地平通过扩张血管，减少周围血管阻力，增加冠脉血流量，改善心肌供氧功能而达到降低血压的目的。伊拉地平具有较强的血管扩张作用，而无心脏抑制作用，几乎不引起反射性心动过速。临床和动物实验证明，该药具有明显的降压作用和抗动脉粥样硬化作用，通过维持或恢复左心室内皮下的血流，防止局部缺血性损害，改善心绞痛及充血性心力衰竭病人的运动量，在治疗高血压的同时，对心脏有保护作用。伊拉地平能增加钠离子和水的排泄，有利尿作用，能扩张肾输出动脉和输出动脉，减少肾毛细血管压，对肾有保护作用。本化合物难溶于水，其溶解度在pH 2～12之间不具有pH依赖性。丙酮中易溶，在甲醇中溶解，在水中几乎不溶，溶于乙酸乙酯，易溶于苯、甲醇。由于难溶于水，伊拉地平存在溶出困难、严重影响了本品的生物利用度。

发明内容

本发明的目的在于通过制剂方法，改善伊拉地平的溶出度，提高伊拉地平的生物利用度。为实现上述目的本发明公开了如下的技术方案：

将伊拉地平中加入水溶性载体材料，选自泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乳糖、甘露醇、蔗糖中的一种或几种，按伊拉地平与载体质量比为1:1～50混合，采用球磨机或研钵，研磨制成伊拉地平分散体；与适当的稀释剂、粘合剂、崩解剂中一种或几种进行混合即可。

将在伊拉地平中加入0～1.5％辅料，混匀，置粉碎机粉碎，即得粒径10-100um，其中辅料选自乳糖、蔗糖、滑石粉或硬脂酸镁。经粉碎后伊拉地平粒径为10-100um，优选10-50um；与适宜的稀释剂、粘合剂、崩解剂中一种或几种进行混合、制粒、制成片剂或装入胶囊。

本发明通过将伊拉地平微粉化，降低伊拉地平的粒度，增大药物比表面积，与外界环境接触的面积越大，药物溶解越容易；或伊拉地平和亲水性非聚合物或水溶性辅料混合、研磨，在，又使其周围被大量的载体包括亲水性非聚合物或水溶性辅料包围，从而使降低粒度的伊拉地平颗粒一方面不容易重新聚集即保证了伊拉地平的高度分散性，为伊拉地平的加快溶出与吸收提供条件的同时，更主要地是，另一方面可提高难溶性伊拉地平的可润湿性，具体地，当其遇胃肠液后，包覆在伊拉地平外面的载体材料因具有水易溶性或亲水性，可使伊拉地平很快被润湿，而能够迅速在体内溶解与吸收，从而达到提高其生物利用度的目的；优选为带有多个羟基的辅料如糖类和醇类物质时，伊拉地平还会和其形成氢键而进一步增强伊拉地平的溶出。

本发明的本发明的优越性在于：

(1)本发明方法操作简便，成本低，简单实用，便于推广。与传统的典型工艺相比，采用由本发明方法制备的伊拉地平分散体制得的制剂体外溶出快速，生物利用度高，在10分钟的时候伊拉地平最高可有80％的溶出，在20分钟的时候伊拉地平最高可有98％的溶出。

(2)无有机溶剂残留，无需对制剂进行残留监测，增加了制剂安全性。

(3)本发明方法制备得到的伊拉地平固体分散体流动性好、可压性好，稳定性好，适合制备固体制剂如颗粒剂或片剂。

具体实施方式

实施例1

(1)将伊拉地平过200目筛，将乳糖干燥过200目筛，备用；

(2)将伊拉地平2g和18g乳糖混合均匀；

(3)将混合均匀后的物料利用研钵充分研磨1小时以上，过200目筛得伊拉地平固体分散体；

(4)取伊拉地平固体分散体粉末10g，6g微晶纤维素，0.5g羧甲基淀粉钠，用5％PVPK₃₀水溶液制粒，40℃干燥整粒后，加入助流剂0.05g硬脂酸镁，混合均匀后，填装于3号胶囊中(200粒)。

实施例2

(1)将伊拉地平过200目筛，将甘露醇干燥过200目筛，备用；

(2)将伊拉地平2g和18g甘露醇混合均匀；

(3)将混合均匀后的物料利用研钵充分研磨1小时以上，过200目筛得伊拉地平固体分散体；

(4)取伊拉地平固体分散体粉末10g，6g乳糖，0.35g羧甲基淀粉钠，用10％PVPK₃₀水溶液制粒，40℃干燥整粒后，加入助流剂0.05g硬脂酸镁，混合均匀后，填装于3号胶囊中(200粒)。

实施例3

(1)将伊拉地平过200目筛，将蔗糖干燥过200目筛，备用；

(2)将伊拉地平2g和18g蔗糖混合均匀；

(3)将混合均匀后的物料利用研钵充分研磨1小时以上，过200目筛得伊拉地平固体分散体；

(4)取伊拉地平固体分散体粉末10g，6g微晶纤维素，0.5g羧甲基淀粉钠，用3％PVPK₃₀水溶液制粒，40℃干燥整粒后，加入助流剂0.05g微粉硅胶，混合均匀后，用Ф＝5mm冲头压片(200片)。

实施例4

(1)将伊拉地平置气流粉碎机粉碎后，测得伊拉地平粒径(D₅₀15um，D₉₀30um)；

(2)取微粉后伊拉地平1g，稀释剂15g乳糖，崩解剂0.5g羧甲基淀粉钠混合均匀后；

(3)用5％PVPK₃₀水溶液制粒，40℃干燥，整粒后，加入助流剂0.05g硬脂酸镁，混合均匀后，用Ф＝5mm冲头压片(200片)。

实施例5

(1)将伊拉地平置气流粉碎机粉碎后，测得伊拉地平粒径(D₅₀18um，D₉₀35um)；

(2)取微粉后伊拉地平1g，稀释剂15g蔗糖，崩解剂0.5g羧甲基淀粉钠混合均匀后；

(3)用3％PVPK₃₀水溶液制粒，40℃干燥，整粒后，加入助流剂0.05g微粉硅胶，混合均匀后，用Ф＝5mm冲头压片(200片)。

实施例6

(1)将伊拉地平置气流粉碎机粉碎后，测得伊拉地平粒径(D₅₀19um，D₉₀32um)；

(2)取微粉后伊拉地平1g，稀释剂15g甘露醇，崩解剂0.5gPVPP混合均匀后；

(3)用5％PVPK₃₀水溶液制粒，40℃干燥，整粒后，加入助流剂0.05g微粉硅胶，混合均匀后，填装于3号胶囊中(200粒)。

实施例7

(1)将伊拉地平置气流粉碎机粉碎后，测得伊拉地平粒径(D₅₀17um，D₉₀33um)；

(2)将蔗糖干燥过200目筛，备用；

(3)将微粉后伊拉地平2g和18g蔗糖混合均匀后，利用研钵充分研磨1小时以上，过200目筛得伊拉地平固体分散体；

(4)取伊拉地平固体分散体粉末10g，6g甘露醇，0.5gCMS-Na，用3％PVPK₃₀水溶液制粒，40℃干燥整粒后，加入助流剂0.05g微粉硅胶，混合均匀后，用Ф＝5mm冲头压片(200片)。

实施例8

伊拉地平2g和18g蔗糖混合均匀后，加入0.5g CMS-Na，用3％PVPK₃₀水溶液制粒，40℃干燥整粒后，加入助流剂0.05g微粉硅胶，混合均匀后，用Ф＝5mm冲头压片(200片)。

实施例9

溶出度考察

将实施例1-8制得的样品与市售片伊拉地平片进行溶出度测定。

测定条件：样品各6片/粒，照溶出度测定法(中国药典2010版附录XC第二法)，以0.1％月桂基二甲基氧化胺水溶液900ml，转速为50rpm，依法操作，分别于5、10、15和30分钟取样测定，结果如表1所示。

表1 实施例1-8样品与市售片溶出度测定结果比较

通过上述实施例可知，本发明将伊拉地平进行特定处理，制得的组合物溶出度优于市售伊拉地平片，有利于增加药效成分在人体内的吸收，提高生物利用度，增加疗效，并且制备方法简单易操作，节约能源，适合工业化放大生产。

Claims (8)

1.一种提高难溶性药物伊拉地平溶出度的药物组合物制备方法，其特征在于，采用固体分散体技术、微粉化技术制备伊拉地平组合物，提高伊拉地平溶出度；

所述的固体分散体技术中，将伊拉地平中加入水溶性载体材料，采用研磨法制成伊拉地平固体分散体，其中，所述伊拉地平与载体质量比为1:1～50，所述的水溶性载体材料选自泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乳糖、甘露醇、蔗糖中的一种或几种；

所述的微粉化技术中，在伊拉地平中加入0～1.5％辅料，混匀，置粉碎机粉碎，即得粒径10-100um，其中辅料选自乳糖、蔗糖、滑石粉或硬脂酸镁。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的固体分散技术制备伊拉地平固体分散体包括步骤，称取处方量的伊拉地平与载体材料混匀，置研磨设备中，充分研磨后，过筛即得。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的微粉化技术法制备伊拉地平固体分散体，经粉碎后伊拉地平粒径为1-100um，优选10-50um。

4.权利要求1所述的药物组合物，其中的稀释剂选自：乳糖、甘露醇，微晶纤维素，羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；粘合剂选自：水，乙醇，淀粉浆，糖浆，PVP溶液，羟丙基甲基纤维素溶液中的一种或几种；崩解剂选自：PVPP，CMS-Na，L-HPC，微晶纤维素，海藻酸，海藻酸钠的一种或几种；润滑剂选自：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种。

5.权利要求1任一项所述的药物组合物，其中的药物组合物为片剂、胶囊或颗粒剂的口服固体制剂。

6.权利要求1任一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于按如下的步骤进行：

(a)将伊拉地平采用微粉化技术处理，控制粒径在10μm-50μm；

(b)将微粉化后的伊拉地平与稀释剂、粘合剂、崩解剂中一种或几种进行混合，制颗粒；

(c)将颗粒与润滑剂或崩解剂中的一种或两种进行混合，制成颗粒剂、压片制成片剂或者装胶囊。

7.权利要求1任一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于按如下的步骤进行：

(a)将伊拉地平经研磨处理后的固体分散体，与稀释剂、粘合剂、崩解剂中一种或几种进行混合，制颗粒；

(b)将颗粒与润滑剂或崩解剂一种或两种进行混合，制成颗粒剂、压片制成片剂或者装胶囊。

8.权利要求1任一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于按如下的步骤进行：

(a)将伊拉地平经研磨处理后，与水溶性载体研磨处理后得到的固体分散体，与稀释剂、粘合剂、崩解剂中一种或几种进行混合，制颗粒；

(b)将颗粒与润滑剂或崩解剂一种或两种进行混合，制成颗粒剂、压片制成片剂或者装胶囊。